Paroxetin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Paroxetin

Tên danh pháp theo IUPAC

(3S,4R)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AB – Các thuốc ức chế tái thu nhập Serotonin có chọn lọc

N06AB05 – Paroxetin

Mã UNII

41VRH5220H

Mã CAS

61869-08-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H20FNO3

Phân tử lượng

329.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Paroxetin là một benzodioxole bao gồm piperidine mang các nhóm thế 1,3-benzodioxol-5-yloxy) methyl và 4-fluorophenyl ở vị trí tương ứng 3 và 4.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 39.7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 120 – 138°C

Điểm sôi: 451.7 ± 45.0°C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1182.58 cm-1

Độ tan trong nước: 5.4 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.9

Chu kì bán hủy: 21 – 24 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: Khoảng 95%

Cảm quan

Paroxetin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan nhiều trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg.

Hỗn dịch uống: 20 mg/10 ml.

Viên nén giải phóng kéo dài: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Paroxetin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Paroxetin được chấp thuận để sử dụng trong y tế ở Hoa Kỳ vào năm 1992 và ban đầu được bán bởi GlaxoSmithKline. Theo đó, Paroxetin nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và có sẵn như một loại thuốc thông thường.

Vào năm 2018, Paroxetin nằm trong top 10 của các thuốc chống trầm cảm được kê đơn nhiều nhất ở Hoa Kỳ. Các dữ liệu thống kê năm 2019 cũng cho thấy đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 78, với hơn 9 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Paroxetin là dẫn xuất của phenylpiperidin, một thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) tại synap trước của các tế bào thần kinh serotonergic. Đồng thời làm tăng nồng độ serotonin đến synap sau, từ đó cải thiện các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân bị rối loạn trầm cảm.

Giống như các thuốc chống trầm cảm cùng nhóm SSRI khác (fluoxetine, sertraline, citalopram, fluvoxamine), Paroxetin có tác dụng làm tăng nồng độ serotonin nhanh chóng tại khe synap của tế bào thần kinh serotonergic. Tuy nhiên hiệu quả cải thiện các triệu chứng trầm cảm trên lâm sàng lại rất chậm, thường phải mất từ 3 – 5 tuần. Do đó, các bệnh nhân bị trầm cảm nặng không thể thuyên giảm ngay khi sử dụng thuốc này.

Ngoài ra, ở liều điều trị, Paroxetin chỉ có tác dụng ức chế chọn lọc trên kênh thu hồi serotonin mà ít có tác động trên các thụ thể khác như cholinergic, α 1-adrenergic hoặc histamin. Hơn nữa, Paroxetin cũng không có tác động tiêu cực đến chức năng tâm lý – vận động, cũng như không có tác dụng nhiều đến tần số tim, huyết áp, đái tháo đường. Vì vậy, nguy cơ tác dụng phụ do kháng cholinergic (bao gồm khô miệng, mờ mắt, bí tiểu, táo bón), chẹn α 1-adrenergic (hạ huyết áp tư thế đứng) hoặc kháng histamin (buồn ngủ) ít xảy ra khi điều trị bằng Paroxetin.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm

Nhiều nghiên cứu phân tích tổng hợp đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của Paroxetin trong bệnh trầm cảm. Tuy nhiên, các tác giả đã kết luận khác nhau rằng Paroxetin tốt hơn hoặc tương đương so với giả dược, cũng như tương đương hoặc kém hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác.

Mặc dù vậy, không có bằng chứng rõ ràng nào cho thấy Paroxetin tốt hơn hoặc kém hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác trong việc tăng đáp ứng điều trị tại bất kỳ thời điểm nào.

Rối loạn hoảng sợ

Paroxetin là một loại thuốc chống trầm cảm đầu tiên được chấp thuận ở Hoa Kỳ để điều trị chứng rối loạn hoảng sợ. Theo đó, các nghiên cứu đã kết luận rằng Paroxetin có hiệu quả tốt hơn giả dược trong chứng rối loạn này.

Rối loạn lo âu

Paroxetin đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị rối loạn lo âu xã hội ở người lớn và trẻ em. Hơn nữa, nó cũng có tác dụng tích cực cho những người mắc kèm rối loạn sử dụng rượu.

Ngoài ra, Paroxetin cũng được FDA chấp thuận cho chứng rối loạn lo âu tổng quát.

Rối loạn ám ảnh cưỡng chế

Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy Paroxetin có hiệu quả tương đương với clomipramine và venlafaxine, do đó nó được sử dụng trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế. Hơn nữa, Paroxetin cũng có tác dụng tích cực đối với bệnh nhi bị chứng rối loạn này.

Rối loạn căng thẳng sau chấn thương

Paroxetin được chấp thuận để điều trị rối loạn stress sau chấn thương (PTSD) ở Hoa Kỳ, Nhật Bản và Châu Âu. Tuy nhiên ở Hoa Kỳ, Paroxetin chỉ được chấp thuận để sử dụng trong thời gian ngắn.

Bốc hỏa mãn kinh

Vào năm 2013, Paroxetin ở mức liều thấp đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ để điều trị các triệu chứng vận mạch từ trung bình đến nặng liên quan đến mãn kinh như bốc hỏa và đổ mồ hôi ban đêm. Theo đó, ở mức liều này, các tác dụng phụ tương tự như giả dược và không cần phải giảm liều khi ngừng thuốc.

Đau cơ xơ hóa

Kết quả từ các thử nghiệm cũng cho thấy Paroxetin “có vẻ được dung nạp tốt và cải thiện triệu chứng tổng thể ở bệnh nhân đau cơ xơ hóa”. Tuy nhiên, Paroxetin kém hiệu quả hơn trong việc giảm đau.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Paroxetin được hấp thu chậm nhưng hoàn toàn ở đường tiêu hóa mà không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau 5 giờ.

Phân bố

Paroxetin có khả năng phân bố rộng khắp trong các mô cơ thể. Hơn nữa, thuốc còn có thể qua được hàng rào máu – não và sữa mẹ. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của Paroxetin xấp xỉ 95%.

Thể tích phân bố của Paroxetin rất dao động và chưa được xác định ở người. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật cho thấy thể tích phân bố là từ 3 – 28 lít/kg.

Chuyển hóa

Paroxetin bị chuyển hóa lần đầu mạnh ở gan thông qua enzym CYP2D6. Chất chuyển hóa được tạo thành dưới dạng oxy-hóa và methyl-hóa, sau đó liên hợp với acid glucuronic.

Thải trừ

Khoảng 36% và 62% liều thuốc được thải trừ tương ứng qua phân và nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Đồng thời dưới 1% và 2% được thải trừ tương ứng ở dạng nguyên vẹn.

Thời gian bán thải của Paroxetin khoảng 21 – 24 giờ, hoặc có thể lên đến 36 giờ ở bệnh nhân cao tuổi vì sự chuyển hóa của thuốc bị ảnh hưởng bởi chức năng gan.

Ở bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận Clcr < 30 ml/phút, nồng độ trung bình trong huyết tương của Paroxetin tăng khoảng 4 lần so với người khỏe mạnh. Còn ở người bệnh có Clcr từ 30 – 60 ml/phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương của Paroxetin và giá trị AUC cao hơn gấp khoảng 2 lần.

Do đó, cần phải giảm liều khởi đầu của Paroxetin ở bệnh nhân suy thận và suy gan và thận trọng khi muốn tăng liều.

Độc tính ở người

Liều thấp nhất của Paroxetin dẫn đến tử vong được báo cáo là khoảng 400 mg. Đồng thời, quá liều Paroxetin được báo cáo lớn nhất mà bệnh nhân đã sống sót và hồi phục là 2000 mg.

Các biểu hiện thường gặp khi quá liều Paroxetin bao gồm: Mệt mỏi, sốt, mất ngủ, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, buồn nôn, nôn, buồn ngủ, run, chóng mặt, kích động, lú lẫn, các triệu chứng lo lắng, nhức đầu, chứng tăng tiết mồ hôi, giãn đồng tử, co giật, dị cảm, hội chứng serotonin, co cơ và thay đổi trạng thái tinh thần.

Tuy nhiên trong một số trường hợp được ghi nhận, bệnh nhân có thể đã uống rượu ngoài việc dùng quá liều Paroxetin.

Tính an toàn

Tự tử

Vào năm 2004, FDA đã tiến hành phân tích thống kê các thử nghiệm lâm sàng về việc sử dụng Paroxetin ở trẻ em và thanh thiếu niên. Kết quả phát hiện cho thấy sự gia tăng mức độ tự sát và ý định tự sát so với giả dược ở cả rối loạn trầm cảm và lo âu.

Hơn nữa, một bài báo được xuất bản trên tạp chí The BMJ vào năm 2005 đã phân tích lại các báo cáo trường hợp ban đầu. Theo đó, tác giả đã lập luận rằng, đánh giá Paroxetin và imipramine đối chứng với giả dược ở thanh thiếu niên bị trầm cảm, tỷ lệ hành vi tự tử đã được báo cáo ít hơn và hiệu quả của Paroxetin được phóng đại.

Rối loạn chức năng tình dục

Rối loạn liên quan đến chức năng tình dục bao gồm rối loạn cương dương, mất ham muốn tình dục, thiếu khí huyết và dịch nhờn âm đạo, là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhất khi điều trị bằng Paroxetin cũng như các SSRI khác.

Trong khi các thử nghiệm ban đầu cho thấy tỷ lệ rối loạn này tương đối thấp, nhưng các nghiên cứu gần đây hơn, khi các điều tra viên chủ động hỏi về vấn đề tình dục cho thấy tỷ lệ này cao hơn 70%.

Ngoài ra, các triệu chứng của rối loạn chức năng tình dục đã được ghi nhận là vẫn tồn tại kể cả sau khi đã ngừng sử dụng SSRI, mặc dù điều này không thường xảy ra.

Thai kỳ

Các thuốc chống trầm cảm nói chung (bao gồm Paroxetin) có liên quan đến giảm thời gian mang thai (ba ngày), tăng nguy cơ sinh non (55%), trẻ sinh ra nhẹ cân hơn và điểm Apgar thấp hơn (<0,4 điểm).

Hơn nữa, Trường Cao đẳng Sản phụ khoa Hoa Kỳ đã khuyến cáo phụ nữ mang thai và phụ nữ dự định có thai, nên tránh sử dụng Paroxetin nếu có thể, vì thuốc có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh.

Theo đó, trẻ sinh ra từ những phụ nữ sử dụng Paroxetin trong ba tháng đầu tiên có nguy cơ bị dị tật tim mạch, chủ yếu là dị tật vách liên thất và tâm nhĩ (VSDs và ASDs). Ngoài ra trẻ còn có nguy cơ bị dị tật khác như sứt môi và vòm miệng, bàn chân khoèo hoặc bất kỳ dị tật bẩm sinh nào.

Hội chứng ngưng thuốc

Các bằng chứng đã chỉ ra rằng Paroxetin có tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của hội chứng cai thuốc cao nhất so với bất kỳ loại thuốc nào cùng loại. Theo đó, các triệu chứng cai thuốc Paroxetin thường bao gồm buồn nôn, chóng mặt, mất ngủ, gặp ác mộng, cảm giác có điện trong cơ thể, cũng như hồi phục chứng trầm cảm và lo lắng.

Công thức dạng lỏng của Paroxetin cho phép giảm liều từ từ và có thể ngăn ngừa hội chứng ngưng thuốc. Mặt khác, bệnh nhân có thể được khuyến cáo tạm thời chuyển sang dùng fluoxetine, bởi vì thuốc này có thời gian bán hủy dài hơn và do đó làm giảm mức độ nghiêm trọng của hội chứng ngưng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Chống chỉ định sử dụng đồng thời Paroxetin với các chất ức chế MAO như moclobemide và selegiline vì có thể gây lú lẫn, kích động, ADR ở đường tiêu hóa, sốt cao, co giật nặng hoặc cơn tăng huyết áp. Nếu cần thiết thì phải sử dụng cách nhau ít nhất 2 tuần.

Paroxetin có khả năng ức chế mạnh các enzym gan cytochrom P450 2D6. Do đó, cần hiệu chỉnh liều của các thuốc được chuyển hóa bởi enzym này, đặc biệt là các thuốc có chỉ số điều trị hẹp như flecainid, encainid, vinblastin, carbamazepin và thuốc chống trầm cảm 3 vòng… Hơn nữa, điều này cũng áp dụng nếu bệnh nhân đã sử dụng Paroxetin trong vòng 5 tuần trước đó.

Sử dụng Paroxetin đồng thời với các thuốc kích thích giải phóng serotonin có thể gây ra hội chứng cường serotonin. Các triệu chứng bao gồm kích động, ảo giác, hôn mê, tăng thân nhiệt, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Chống chỉ định phối hợp Paroxetin với kháng sinh linezolid, vì thuốc có tác dụng phụ ức chế không chọn lọc MAO, dẫn đến hội chứng cường serotonin.

Khuyến cáo giảm khoảng 50% liều của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, maprotiline hoặc trazodone vì nồng độ trong huyết tương của các thuốc này có thể tăng lên gấp đôi khi sử dụng đồng thời với Paroxetin.

Dùng Paroxetin có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ của lithi trong máu, và các trường hợp ngộ độc lithi đã được ghi nhận. Do đó, cần theo dõi nồng độ lithi trong máu trong quá trình sử dụng đồng thời với Paroxetin.

Các thuốc có tỷ lệ liên kết nhiều với protein huyết tương như thuốc chống đông máu, digitalis hoặc digitoxin có thể bị đẩy ra khỏi vị trí liên kết khi sử dụng đồng thời với Paroxetin, dẫn đến làm tăng nồng độ của các thuốc tự do trong huyết tương cũng như tăng tác dụng phụ.

Chống chỉ định phối hợp Paroxetin với thioridazin vì nguy cơ tăng độc tính của thioridazin trên tim như kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh hoặc ngừng tim.

Tương tự, Paroxetin cũng được chống chỉ định sử dụng phối hợp với pimozide, vì thuốc có khả năng làm tăng 2,5 lần nồng độ pimozide, dẫn đến tăng độc tính trên tim.

Lưu ý khi sử dụng Paroxetin

Sử dụng đồng thời Paroxetin với các chất ức chế monoamin oxydase (MAO) vì có thể gây ra hội chứng cường serotonin. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng các thuốc ức chế MAO sau khi Paroxetin đã được thải trừ hoàn toàn trong vòng ít nhất 2 tuần.

Cần thận trọng và giảm liều Paroxetin cho bệnh nhân có bệnh về tim mạch, gan hoặc suy giảm chức năng gan.

Cần thận trọng khi sử dụng Paroxetin cho bệnh nhân tăng nhãn áp góc đóng vì thuốc có thể gây giãn đồng tử.

Paroxetin có thể gây buồn ngủ, suy giảm khả năng suy xét, phán đoán, cũng như suy nghĩ và khả năng vận động. Do đó, bệnh nhân sử dụng Paroxetin nên thận trọng khi lái xe, vận hành máy móc hoặc những công việc đòi hỏi cần tỉnh táo.

Paroxetin có thể gây chóng mặt hoặc nhức đầu, vì vậy không nên đứng dậy đột ngột khi đang ở tư thế nằm hoặc ngồi.

Cần thận trọng khi sử dụng Paroxetin cho trẻ em hoặc thiếu niên dưới 18 tuổi vì thuốc có liên quan đến suy nghĩ hoặc hành vi tự sát.

Paroxetin có thể gây hạ natri máu, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu. Theo đó, các triệu chứng hạ natri máu bao gồm đau đầu, mất tập trung, suy giảm trí nhớ, lú lẫn và đứng không vững. Nếu có các dấu hiệu này, bệnh nhân nên ngừng sử dụng thuốc và hỏi ý kiến của bác sĩ.

Cần thận trọng khi sử dụng Paroxetin cho bệnh nhân có tiền sử co giật vì thuốc có khả năng làm giảm ngưỡng co giật. Đồng thời, bệnh nhân phải ngừng thuốc nếu xuất hiện co giật.

Thận trọng khi sử dụng Paroxetin cho phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Một vài nghiên cứu của Paroxetin trong Y học

Ảnh hưởng của thuốc chống trầm cảm SSRI đối với xuất tinh: một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược với fluoxetine, fluvoxamine, Paroxetin và sertraline

Trầm cảm là một nguyên nhân phổ biến của rối loạn chức năng tình dục, nhưng thuốc chống trầm cảm cũng thường đi kèm với các tác dụng phụ về tình dục. Bài báo này bao gồm hai nghiên cứu liên quan.

Nghiên cứu mù đôi đầu tiên có đối chứng với giả dược được thực hiện ở những người đàn ông bị xuất tinh nhanh suốt đời và nhằm đánh giá sự khác biệt giả định giữa các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc chính (SSRI) (fluoxetine, fluvoxamine, Paroxetin và sertraline) liên quan đến khả năng xuất tinh của họ- hiệu ứng trì hoãn.

60 người đàn ông có thời gian trễ xuất tinh trong âm đạo (IELT) từ 1 phút trở xuống được chỉ định ngẫu nhiên để nhận fluoxetine 20 mg / ngày, fluvoxamine 100 mg / ngày, Paroxetin 20 mg / ngày, sertraline 50 mg / ngày, hoặc giả dược trong 6 tuần .

Trong thời gian điều trị cơ bản 1 tháng và 6 tuần, những người đàn ông đo IELT tại nhà bằng đồng hồ bấm giờ. Cuộc thử nghiệm đã được hoàn thành bởi 51 người đàn ông. Trong thời gian điều trị 6 tuần, IELT trung bình hình học ở nhóm giả dược không đổi ở khoảng 20 giây.

Phân tích phương sai cho thấy sự khác biệt giữa các nhóm trong sự tiến triển của độ trễ IELT (p = 0,0004); ở các nhóm Paroxetin, fluoxetine và sertraline, sự gia tăng dần dần lên khoảng 110 giây, trong khi ở nhóm fluvoxamine, IELT chỉ tăng lên khoảng 40 giây.

Nhóm Paroxetin, fluoxetine và sertraline khác biệt có ý nghĩa (p <0,001, p <0,001, p = 0,017, tương ứng) so với giả dược nhưng nhóm fluvoxamine thì không (p = 0,38).

So với ban đầu, Paroxetin gây chậm xuất tinh mạnh nhất, tiếp theo là fluoxetine và sertraline. Không có hiện tượng chậm xuất tinh có liên quan về mặt lâm sàng với fluvoxamine. Ở nam giới bị xuất tinh nhanh suốt đời, Paroxetine làm chậm xuất tinh mạnh nhất, trong khi fluvoxamine làm chậm xuất tinh ít nhất.

Nghiên cứu mù đôi thứ hai, có đối chứng với giả dược được thực hiện ở nam giới xuất tinh nhanh suốt đời (IELT <hoặc = 1 phút) và ở nam giới xuất tinh ít nhanh suốt đời (IELT> 1 phút) để điều tra xem dữ liệu về SSRI gây ra xuất tinh chậm ở nam giới xuất tinh nhanh có thể được ngoại suy cho nam giới xuất tinh ít nhanh.

Sau khi đo IELT tại nhà (sử dụng đồng hồ bấm giờ) trong một đánh giá cơ bản kéo dài 1 tháng, 32 nam giới có IELT từ 1 phút trở xuống (nhóm 1) hoặc hơn 1 phút (nhóm 2) được chỉ định ngẫu nhiên để nhận Paroxetin 20 mg / ngày hoặc giả dược trong 6 tuần theo cách mù đôi. Bệnh nhân tiếp tục đo IELT ở nhà trong suốt 6 tuần của cuộc nghiên cứu.

Lúc ban đầu, 24 bệnh nhân liên tục có IELTs từ một phút trở xuống (nhóm 1), và tám bệnh nhân có IELTs trên 1 phút (nhóm 2). Trung bình hình học của IELT là 14 giây ở nhóm 1 và 83 giây ở nhóm 2. Mười hai bệnh nhân ở nhóm 1 và năm ở nhóm 2 được chọn ngẫu nhiên với Paroxetin 20 mg / ngày.

Phần trăm tăng trung bình hình học của IELT so với ban đầu ở bệnh nhân được điều trị bằng Paroxetine là 420% (khoảng tin cậy 95% [CI], 216-758%) ở nhóm 1 và 480% (95% CI, 177-1,118%) ở nhóm 2 (p = 0,81).

Sau 6 tuần điều trị bằng Paroxetin, trung bình hình học của IELT là 92 giây ở nhóm 1 và 602 giây ở nhóm 2 (p <0,001). Do đó, tỷ lệ phần trăm tăng do Paroxetin gây ra trong IELT dường như không phụ thuộc vào IELT ban đầu.

Điều này cho thấy rằng các tác dụng phụ làm chậm xuất tinh của một số SSRI được nghiên cứu ở những người đàn ông bị xuất tinh nhanh suốt đời có thể được tổng quát cho những người đàn ông mắc chứng xuất tinh ít nhanh hơn.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Paroxetin, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Paroxetin, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Waldinger, M. D., Hengeveld, M. W., Zwinderman, A. H., & Olivier, B. (1998). Effect of SSRI antidepressants on ejaculation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study with fluoxetine, fluvoxamine, Paroxetin, and sertraline. Journal of clinical psychopharmacology, 18(4), 274–281. https://doi.org/10.1097/00004714-199808000-00004
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội