Palonosetron

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Palonosetron

Tên danh pháp theo IUPAC

(3aS)-2-[(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3H-benzo[de]isoquinolin-1-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống nôn và thuốc đối kháng serotonergic.

Mã ATC

A — Hệ tiêu hóa và chuyển hóa

A04 — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04A — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04AA — Chất đối kháng serotonin (5HT3)

A04AA05 — Palonosetron

Mã UNII

5D06587D6R

Mã CAS

135729-56-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H24N2O

Phân tử lượng

296,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Phân tử có hai nguyên tử carbon bất đối xứng. Palonosetron được sử dụng ở dạng đồng phân lập thể (S,S )

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 23,6 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

LogP: 2.7

Khả năng liên kết protein: 62%

Thời gian bán hủy: 40-50 giờ

Cảm quan

Dịch truyền và viên nang chứa palonosetron dạng muối hydrochloride, cũng là chất rắn.

Palonosetron HCl là một loại bột kết tinh màu trắng đến trắng nhạt dễ hòa tan trong nước, hòa tan trong propylene glycol và hòa tan nhẹ trong ethanol và rượu isopropyl.

Dạng bào chế

Thuốc tiêm hàm lượng 0.25mg/5ml, 0.25mg/2ml, 0.075mg/1.5 ml

Viên nang hàm lượng 0.5 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Palonosetron

Palonosetron có độ ổn định hóa lý tương đối cao. Nó có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng, không yêu cầu điều kiện đặc biệt để bảo quản. Thông thường, palonosetron được cung cấp dưới dạng viên nén hoặc dung dịch tiêm.

Nguồn gốc

Palonosetron được phát hiện và phát triển bởi công ty hóa chất và dược phẩm Roche. Roche là một tập đoàn dược phẩm đa quốc gia có trụ sở tại Basel, Thụy Sĩ. Công ty đã tiến hành nghiên cứu và phát triển palonosetron nhằm tạo ra một thuốc chống nôn và nôn mửa mới với hiệu quả cao và thời gian tác dụng kéo dài.

Palonosetron được đưa vào sử dụng y tế lần đầu tiên vào năm 2003 dưới tên thương mại là Aloxi. Ban đầu, nó được sử dụng để điều trị và phòng ngừa nôn mửa sau phẫu thuật. Sau đó, nó cũng được sử dụng trong điều trị nôn mửa do hóa trị.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Palonosetron là một chất đối kháng thụ thể serotonin 5-HT3 chọn lọc. Hoạt động chống nôn của nó đạt được thông qua sự ức chế các thụ thể 5-HT3 có mặt cả ở trung tâm (trong vùng kích hoạt chemoreceptor trong tủy) và ngoại vi (trong đường tiêu hóa).

Sự ức chế thụ thể 5-HT3 này, lần lượt, ức chế phản xạ nôn qua trung gian, có khả năng ở cấp độ của trung tâm nôn mửa trong thân não, cũng như thông qua ức chế trực tiếp hoạt động serotonin trong khu vực postrema và kích hoạt vùng kích hoạt chemoreceptor.

Những cơ chế thay thế này dường như chịu trách nhiệm chính trong việc trì hoãn và ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị, vì mối quan hệ thời gian giữa serotonin và nôn sau ngày đầu tiên sau khi dùng thuốc chưa được thiết lập, và các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 nói chung dường như có hiệu quả hạn chế một mình trong việc ngăn ngừa hoặc cải thiện tác dụng trì hoãn.

Các chuyên gia đã đưa ra giả thuyết rằng hiệu lực của palonosetron và thời gian bán hủy loại bỏ huyết thanh dài của nó có thể góp phần vào hiệu quả quan sát được của nó trong việc ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu cấp tính và chậm trễ.

Ứng dụng trong y học của Palonosetron

Palonosetron là một loại thuốc chống nôn được chỉ định để phòng ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu từ trung bình đến nặng và để phòng ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Palonosetron là một chất đối kháng thụ thể serotonin 5-HT3 có tính chọn lọc cao và đặc hiệu, có chung điểm tương đồng về dược lý với các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 khác nhưng khác nhau về cấu trúc.

Palonosetron thể hiện ái lực cao đối với các thụ thể 5-HT3 trong khi có ít hoặc không có ái lực với các thụ thể khác. Các thụ thể 5-HT3 nằm trên các đầu dây thần kinh của vùng kích hoạt chemoreceptor ngoại vi và trung tâm trong khu vực postrema.

Các chuyên gia cho rằng, các tác nhân hóa trị giải phóng serotonin từ các tế bào enterochromaffin của ruột non bằng cách gây ra những thay đổi thoái hóa trong đường tiêu hóa. Sau đó, serotonin kích thích vùng kích hoạt chemoreceptor và các cơ quan nội tạng, bao gồm trung tâm nôn mửa trong tủy và các thụ thể 5-HT3 ở vùng postrema, kích hoạt phản xạ nôn và dẫn đến buồn nôn và nôn.

Một trong những ứng dụng chính của palonosetron là trong điều trị nôn mửa sau phẫu thuật. Sau khi thực hiện một ca phẫu thuật, nôn mửa là một phản ứng phổ biến và gây khó chịu cho bệnh nhân. Palonosetron được sử dụng để phòng ngừa và giảm thiểu nôn mửa này, cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm sự lo lắng của bệnh nhân. Đặc biệt, palonosetron có khả năng duy trì hiệu quả trong thời gian dài, giúp kiểm soát nôn mửa suốt từ 24 đến 72 giờ sau phẫu thuật.

Ngoài ra, palonosetron cũng được sử dụng trong điều trị nôn mửa do hóa trị, đặc biệt là trong việc chống nôn mửa do hóa trị những chất gây mửa mạnh. Nếu không được kiểm soát tốt, nôn mửa có thể gây ra tác động tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và làm giảm khả năng hoàn thành liệu trình hóa trị. Palonosetron có hiệu quả cao trong việc giảm nôn mửa và tăng cường sự chấp nhận và tuân thủ của bệnh nhân đối với liệu trình hóa trị.

Không chỉ trong lĩnh vực điều trị nôn mửa, palonosetron cũng được nghiên cứu và sử dụng trong một số ứng dụng khác trong y học. Ví dụ, có nghiên cứu cho thấy palonosetron có tiềm năng trong việc giảm nôn mửa ở trẻ em sau khi phẫu thuật và trong điều trị nôn mửa liên quan đến căn bệnh ung thư hoặc căn bệnh ngoại vi. Tuy nhiên, việc sử dụng palonosetron trong những ứng dụng này vẫn đang được nghiên cứu và cần thêm nhiều nghiên cứu để xác nhận hiệu quả và an toàn của nó.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm tĩnh mạch palonosetron HCl ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư, ban đầu giảm nồng độ trong huyết tương sau đó là sự đào thải chậm ra khỏi cơ thể. Nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC0-∞) thường tỷ lệ với liều trong khoảng liều từ 0,3 đến 90 mcg/kg trong đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân ung thư.

Phân bố

Palonosetron có thể tích phân bố khoảng 8,3 ± 2,5 L/kg. Khoảng 62% palonosetron có khả năng liên kết được với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Palonosetron được loại bỏ bằng nhiều con đường với khoảng 50% được chuyển hóa thành tạo thành hai chất chuyển hóa chính: N-oxide-palonosetron và 6-S-hydroxy-palonosetron.

Mỗi chất chuyển hóa này có ít hơn 1% hoạt tính đối kháng thụ thể 5-HT3 của palonosetron.

Các nghiên cứu chuyển hóa trong ống nghiệm đã gợi ý rằng CYP2D6 và ít hơn ở mức độ nào đó, CYP3A4 và CYP1A2 tham gia vào quá trình chuyển hóa palonosetron.

Tuy nhiên, các thông số dược động học lâm sàng không khác biệt đáng kể giữa chất ban đầu và chất chuyển hóa rộng rãi của chất nền CYP2D6.

Đào thải

Palonosetron được loại bỏ một phần khỏi cơ thể thông qua bài tiết qua thận.

Độc tính của Palonosetron

Một liều palonosetron tiêm tĩnh mạch duy nhất ở mức 30 mg/kg (lần lượt là 947 và 474 lần liều dùng cho người đối với chuột cống và chuột nhắt, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) đã gây chết chuột cống và chuột nhắt. Các dấu hiệu ngộ độc chính là co giật, thở hổn hển, xanh xao, tím tái và suy sụp.

Tương tác của Palonosetron với thuốc khác

Thuốc Serotonergic

Hội chứng serotonin (bao gồm thay đổi trạng thái tâm thần, mất ổn định thần kinh tự chủ, và triệu chứng thần kinh cơ) đã được mô tả sau khi sử dụng đồng thời 5-HT3 thuốc đối kháng thụ thể và các loại thuốc serotonergic khác, bao gồm tái hấp thu serotonin có chọn lọc chất ức chế (SSRI), chất ức chế tái hấp thu noradrenaline và serotonin (SNRI).

Lưu ý khi dùng Palonosetron

Lưu ý và thận trọng chung

Sự phát triển của hội chứng serotonin đã được báo cáo với các chất kháng thụ thể 5-HT3.

Hầu hết các báo cáo đều liên quan đến việc sử dụng đồng thời serotonergic.

Một số trường hợp được báo cáo là gây tử vong.

Các triệu chứng liên quan đến hội chứng serotonin có thể bao gồm sự kết hợp sau đây của dấu hiệu và triệu chứng: thay đổi trạng thái tinh thần (ví dụ: kích động, ảo giác, mê sảng, và hôn mê), mất ổn định thần kinh thực vật (ví dụ: nhịp tim nhanh, huyết áp không ổn định, chóng mặt, toát mồ hôi, đỏ bừng, tăng thân nhiệt), các triệu chứng thần kinh cơ (ví dụ: run, cứng, giật cơ, tăng phản xạ, mất phối hợp), co giật, có hoặc không có rối loạn tiêu hóa các triệu chứng (ví dụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy).

Bệnh nhân cần được theo dõi sự xuất hiện của hội chứng serotonin, đặc biệt là khi sử dụng đồng thời Palonosetron.

Lưu ý cho người đang mang thai

Không có sẵn dữ liệu về việc sử dụng palonosetron ở phụ nữ mang thai để thông báo nguy cơ liên quan đến thuốc.

Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật, không quan sát thấy ảnh hưởng nào đối với sự phát triển của phôi thai khi sử dụng palonosetron đường uống cho chuột và thỏ trong thời kỳ hình thành các cơ quan với liều tương ứng lên tới 1.894 và 3.789 lần so với liều khuyến cáo tiêm tĩnh mạch cho người ở chuột và thỏ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Không có dữ liệu về sự hiện diện của palonosetron trong sữa mẹ, tác dụng của palonosetron đối với trẻ bú mẹ hoặc tác dụng của palonosetron đối với việc sản xuất sữa.

Các lợi ích về sức khỏe và phát triển của việc cho con bú nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với Thuốc tiêm Palonosetron và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú sữa mẹ từ palonosetron hoặc do tình trạng cơ bản của người mẹ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Không có thông tin về lưu ý khi dùng Palonosetron cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Palonosetron trong Y học

Một đánh giá tường thuật về tropisetron và palonosetron để kiểm soát chứng buồn nôn và nôn do hóa trị liệu

*A narrative review of tropisetron and palonosetron for the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting*

Xem xét bằng chứng lâm sàng về tropisetron hoặc palonosetron, một chất đối kháng thụ thể serotonin (5-hydroxytryptamine) loại 3 (5-HT3) thế hệ cũ và mới (RA), tương ứng, để ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu (CINV) ở bệnh nhân ung thư và đánh giá bất kỳ sự khác biệt nào về xu hướng hiệu quả. Một tìm kiếm tài liệu về cơ sở dữ liệu EMBASE và PubMed đã được thực hiện để xác định các ấn phẩm về tropisetron tiêm tĩnh mạch (IV) (dạng chung hoặc Navoban®) để điều trị CINV ở bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác nhau. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng quan trọng đánh giá công thức IV của Aloxi® (palonosetron HCl) cũng được xem xét. Hiệu quả và độ an toàn của từng loại thuốc chống nôn đã được tóm tắt. Mười sáu bài báo về nhiệt đới đáp ứng các tiêu chí đưa vào và được trích xuất để phân tích đầy đủ; các ấn phẩm từ sáu thử nghiệm lâm sàng palonosetron quan trọng đã được xem xét. Không thể so sánh dữ liệu trực tiếp giữa hai loại thuốc, do các định nghĩa khác nhau về tiêu chí đánh giá hiệu quả giữa các nghiên cứu. Đối với tropisetron, tỷ lệ không gây nôn thấp hơn ở những bệnh nhân được hóa trị liệu gây nôn cao (HEC) so với hóa trị liệu gây nôn vừa phải (MEC). Đối với palonosetron, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (không gây nôn, không dùng thuốc cấp cứu) tương đương nhau trong môi trường MEC và HEC, chứng tỏ hiệu quả của tác nhân này ở bệnh nhân dùng HEC. Cả hai thuốc chống nôn đều có tác dụng bảo vệ chống buồn nôn, mặc dù tỷ lệ không buồn nôn thấp hơn so với tỷ lệ không nôn. Hai thử nghiệm đánh giá hiệu quả của palonosetron và tropisetron trong cùng một nghiên cứu đã báo cáo rằng palonosetron hiệu quả hơn tropisetron trong việc kiểm soát nôn muộn ở các cơ sở HEC và MEC, với tỷ lệ không bị nôn cao hơn đáng kể (P≤0,01). Palonosetron không thua kém hoặc hiệu quả hơn trong việc kiểm soát CINV so với các 5-HT3RA cũ khác, chẳng hạn như dolasetron, ondansetron và granisetron. Ngược lại, tropisetron không hiệu quả hơn ondansetron hoặc granisetron. Cả tropisetron và palonosetron nhìn chung đều được dung nạp tốt, với các biến cố bất lợi phù hợp với các loại thuốc thuộc nhóm này (ví dụ: nhức đầu, táo bón và tiêu chảy). Những dữ liệu này cho thấy rằng palonosetron là một tác nhân dự phòng có tính chọn lọc cao có thể có đặc tính trị liệu được cải thiện so với tropisetron.