Danh pháp

Tên chung quốc tế

Paclitaxel

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1 S,2 S,3 R,4 S,7 R,9 S,10 S,12 R,15 S )-4,12-diacetyloxy-15-[(2 R,3 S )-3-benzamido -2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy-1,9-dihydroxy-10,14,17,17-tetrametyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.0 3,10.0 4,7 ]heptadec-13 -en-2-yl] benzoat

Paclitaxel thuộc nhóm nào?

Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01C – Alkaloid thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác

L01CD – Taxan

L01CD01 – Paclitaxel

Mã UNII

P88XT4IS4D

Mã CAS

33069-62-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C47H51NO14

Phân tử lượng

853.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 14

Số liên kết có thể xoay: 14

Diện tích bề mặt cực tôpô: 221

Số lượng nguyên tử nặng: 62

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 11

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Paclitaxel tồn tại dưới dạng kim tiêm (từ dung dịch metanol ) hoặc dạng bột mịn màu trắng. Một loại thuốc chống ung thư. Điểm nóng chảy 415 đến 421°F. Không tan trong nước

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm

Nguồn gốc

Việc phát hiện ra Paclitaxel bắt đầu vào năm 1962 nhờ một chương trình sàng lọc do NCI tài trợ. Một số năm sau, nó được phân lập từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương, Taxus brevifolia, do đó có tên là “taxol”.

Khám phá này được thực hiện bởi Monroe E. Wall và Mansukh C. Wani tại Viện Tam giác Nghiên cứu, Công viên Tam giác Nghiên cứu, Bắc Carolina, vào năm 1971. Các nhà khoa học này đã phân lập sản phẩm tự nhiên từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương, xác định nó cấu trúc và đặt tên là “taxol”, đồng thời sắp xếp cuộc thử nghiệm sinh học đầu tiên. Hợp chất này sau đó được phát triển thương mại bởi BMS, người có tên chung là “Paclitaxel”.

Hóa học

Danh pháp của paclitaxel được cấu trúc trên khung 17 nguyên tử tứ vòng . Có tổng cộng 11 trung tâm lập thể. Đồng phân lập thể hoạt động là (-)-paclitaxel

Dược lý và cơ chế Paclitaxel

Paclitaxel là gì? Paclitaxel là một chất chống vi ống. Nó thúc đẩy sự lắp ráp các vi ống bằng cách tăng cường hoạt động của các chất điều chỉnh tubulin và ổn định các vi ống hiện tại đồng thời ức chế sự phân tách của chúng. Do tính ổn định của các vi ống, pha G2 muộn dừng lại và quá trình sao chép tế bào bị ức chế. Paclitaxel cũng có thể làm biến dạng các trục phân bào khiến nhiễm sắc thể bị gãy.

Paclitaxel có cấu trúc hóa học khác thường – nó là một diterpene phức tạp có vòng taxan với vòng oxetane bốn cạnh và chuỗi bên este ở vị trí C-13 – và một cơ chế hoạt động độc đáo. In vitro, paclitaxel tăng cường quá trình trùng hợp tubulin thành các vi ống ổn định và cũng tương tác trực tiếp với các vi ống, ổn định chúng chống lại sự khử polyme do lạnh và canxi, vốn dễ dàng khử các vi ống bình thường. Việc thuốc có vị trí gắn kết đặc hiệu trên polyme vi ống khiến nó trở nên độc nhất trong số các tác nhân hóa trị liệu, và khả năng paclitaxel trùng hợp tubulin khi không có các đồng yếu tố như guanosine triphosphate và các protein liên quan đến vi ống là không bình thường. Khi paclitaxel và protein vi ống được chiếu bằng tia cực tím, thuốc sẽ liên kết cộng hóa trị với tiểu đơn vị beta của tubulin. Paclitaxel liên kết với các tế bào một cách cụ thể và bão hòa với một tập hợp các vị trí liên kết có ái lực cao. Bộ khung tế bào vi ống được tổ chức lại với sự hiện diện của paclitaxel và các mảng song song rộng rãi hoặc các bó vi ống ổn định được hình thành trong các tế bào phát triển trong nuôi cấy mô. Paclitaxel chặn các tế bào ở pha G2/M của chu kỳ tế bào và những tế bào như vậy không thể hình thành bộ máy phân bào bình thường Khi paclitaxel và protein vi ống được chiếu bằng tia cực tím, thuốc sẽ liên kết cộng hóa trị với tiểu đơn vị beta của tubulin. Paclitaxel liên kết với các tế bào một cách cụ thể và bão hòa với một tập hợp các vị trí liên kết có ái lực cao. Bộ khung tế bào vi ống được tổ chức lại với sự hiện diện của paclitaxel và các mảng song song rộng rãi hoặc các bó vi ống ổn định được hình thành trong các tế bào phát triển trong nuôi cấy mô. Paclitaxel chặn các tế bào ở pha G2/M của chu kỳ tế bào và những tế bào như vậy không thể hình thành bộ máy phân bào bình thường

Dược động học

Hấp thu

Khi truyền Paclitaxel thuốc trong 24 giờ liều 135 mg/m^2 cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, Cmax= 195 ng/mL, AUC = 6300 ng•h/mL

Chuyển hóa

Paclitaxel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. Sự chuyển hóa của Paclitaxel thành chất chuyển hóa chính của nó, 6alpha-hydroxyPaclitaxel, được trung gian bởi cytochrome P-450 isoenzym CYP2C8,1 185 187 202 354 trong khi chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa phụ của nó, 3′-p-hydroxyPaclitaxel và 6alpha,3′-p- dihydroxyPaclitaxel, được xúc tác bởi CYP3A4.

Phân bố

Khối lượng phân phối 227 đến 688 L/m^2 [thể tích phân bố biểu kiến ở trạng thái ổn định, truyền 24 giờ. Paclitaxel liên kết với các hạt nano của albumin protein huyết thanh được phân phối thông qua vận chuyển nội mô qua trung gian thụ thể albumin, và nồng độ Paclitaxel trong tế bào khối u tăng lên so với nồng độ đạt được khi sử dụng liều tương đương Paclitaxel thông thường. Giống như Paclitaxel thông thường, Paclitaxel gắn với albumin có thể tích phân bố lớn. Sau khi truyền tĩnh mạch Paclitaxel 80-375 mg/m2 gắn với albumin trong 30 phút hoặc 3 giờ, thể tích phân bố trung bình là 632 L/m2. Thể tích phân bố của Paclitaxel 260 mg/m2 gắn với albumin khi truyền tĩnh mạch trong 30 phút lớn hơn 53% so với thể tích phân bố của Paclitaxel thông thường 175 mg/m2 khi truyền tĩnh mạch trong 3 giờ

Thải trừ

Sau khi truyền tĩnh mạch Paclitaxel trong khoảng thời gian từ 6-24 giờ ở người lớn mắc bệnh ác tính, nồng độ Paclitaxel trong huyết tương dường như giảm theo kiểu hai pha trong một số nghiên cứu, với thời gian bán hủy phân bố trung bình là 0,34 giờ và thời gian bán hủy trung bình là 5,8 giờ. Tuy nhiên, các nghiên cứu bổ sung, đặc biệt là những nghiên cứu sử dụng Paclitaxel trong thời gian truyền ngắn hơn, cho thấy thuốc có đặc tính dược động học phi tuyến tính. Ở những bệnh nhân dùng Paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, thời gian bán hủy phân bố trung bình là 0,27 giờ và thời gian bán hủy thải trừ trung bình là 2,33 giờ.

Ứng dụng trong y học

Được sử dụng trong điều trị bệnh bao gồm vú, buồng trứng, bàng quang, phổi, tuyến tiền liệt, khối u ác tính, thực quản, Kaposi sarcoma và các khối u rắn khác.Paclitaxel được chỉ định cụ thể để điều trị ung thư vú di căn và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn hoặc tiến triển cục bộ.

Paclitaxel đơn trị được chỉ định để điều trị ung thư vú di căn ở những người không được chỉ định liệu pháp tiêu chuẩn có chứa anthracycline, những bệnh nhân trưởng thành đã thất bại trong điều trị bước đầu đối với bệnh di căn.

Phác đồ paclitaxel + carboplatin để điều trị bước đầu cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở những bệnh nhân trưởng thành không phải cho phẫu thuật và/hoặc xạ trị có khả năng chữa khỏi bệnh.

Tác dụng phụ

Paclitaxel tác dụng phụ như sau:

• Paclitaxel có cảnh báo về phản ứng quá mẫn và ức chế tủy xương. Bệnh nhân nên được dùng trước corticosteroid, diphenhydramine và thuốc đối kháng H2 trước khi truyền để tránh sốc phản vệ và phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Khuyến cáo dành cho dexamethasone ở mức 20 mg IV hoặc uống (10 mg nếu bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển) 12 và 6 giờ trước liều Paclitaxel. Diphenhydramine nên được dùng 30 đến 60 phút trước liều 50 mg IV. Cimetidine 300 mg, famotidine 20 mg hoặc ranitidine 50 mg đều là những lựa chọn thích hợp để tiêm tĩnh mạch từ 30 đến 60 phút trước khi dùng liều. Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng sẽ bao gồm khó thở cần dùng thuốc giãn phế quản, hạ huyết áp cần điều trị, phù mạch và/hoặc nổi mề đay toàn thân. Trong trường hợp phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, ngừng truyền và ngừng Paclitaxel. Phản ứng quá mẫn nhẹ không cần phải gián đoạn hoặc ngừng điều trị. Phản ứng quá mẫn nhẹ có thể bao gồm đỏ bừng mặt, khó thở, hạ huyết áp, phản ứng ở da hoặc nhịp tim nhanh.
• Các tác dụng phụ phổ biến nhất của Paclitaxel là giảm bạch cầu, đau khớp, thiếu máu, buồn nôn và nôn, rụng tóc, giảm bạch cầu, viêm niêm mạc, phản ứng quá mẫn, đau cơ và suy nhược.
• Tác dụng phổ biến khác: Bệnh lý thần kinh ngoại biên và nguy cơ cao hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh từ trước
• Các tác dụng phụ ít phổ biến khác bao gồm giảm tiểu cầu, xuất huyết, hạ huyết áp, đỏ bừng, phù nề, viêm miệng, phát ban da, tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh và AST, tăng creatinine huyết thanh, phản ứng tại chỗ tiêm, cùng với nhiều tác dụng phụ khác.
• Phản ứng tại chỗ tiêm thường nhẹ (ban đỏ, đau, đổi màu da hoặc sưng tấy) và có xu hướng xảy ra thường xuyên hơn khi thời gian truyền kéo dài, ví dụ như 24 giờ. Điều đáng chú ý là sự chậm trễ của phản ứng tại chỗ tiêm có thể kéo dài từ 7 đến 10 ngày. Bệnh nhân cũng có thể bị hạ huyết áp, nhịp tim chậm và/hoặc tăng huyết áp liên quan đến truyền dịch. Do lo ngại đó, khuyến cáo là các dấu hiệu sinh tồn của bệnh nhân phải được theo dõi thường xuyên, đặc biệt là trong giờ truyền đầu tiên

Chống chỉ định

Không nên dùng Paclitaxel cho những bệnh nhân đã có phản ứng quá mẫn nặng với Paclitaxel, bệnh nhân có khối u rắn có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu dưới 1500 tế bào/mm^3 hoặc bệnh nhân mắc bệnh Kaposi sarcoma liên quan đến AIDS nếu số lượng bạch cầu trung tính ban đầu nhỏ hơn 1000 tế bào/mm^3. Sự ức chế tủy xương phụ thuộc vào liều lượng và là độc tính giới hạn liều lượng. Nếu điều này xảy ra, nên giảm 20% liều trong tương lai đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và xem xét liệu pháp hỗ trợ (điều trị yếu tố tăng trưởng).

Độc tính ở người

Chuột (ipr) LD 50 =32530 µg/kg. Các triệu chứng quá liều bao gồm ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh ngoại biên và viêm niêm mạc. Quá liều ở bệnh nhi có thể liên quan đến ngộ độc cấp tính của ethanol.

Hyaluronidase là thuốc giải độc cho Paclitaxel và thường được sử dụng để điều trị thoát mạch. Nếu kim/ống thông vẫn còn nguyên, tiêm 1 đến 6 mL vào đường truyền tĩnh mạch hiện có. Nếu kim/ống thông không còn được đưa vào, hyaluronidase có thể được tiêm dưới da theo chiều kim đồng hồ xung quanh vùng thoát mạch. Quy trình này có thể được lặp lại nhiều lần trong 3 đến 4 giờ tới.

Hướng dẫn sử dụng

Paclitaxel có sẵn dưới dạng công thức tiêm tĩnh mạch được truyền trong vòng 3 đến 24 giờ, tùy thuộc vào chỉ định hoặc phác đồ. Một số giao thức ngoài nhãn hiệu sử dụng thời gian truyền trong 1 giờ, cũng như sử dụng trong phúc mạc ngoài nhãn hiệu. Việc truyền Paclitaxel phải qua bộ lọc nội tuyến 0,22 micron và bộ quản lý được lót bằng polyetylen (không phải PVC). Nếu thuốc là một phần của phác đồ hóa trị liệu kết hợp, thứ tự có thể thay đổi tùy theo phác đồ và điều quan trọng là phải tham khảo phác đồ cho trình tự được khuyến nghị. Bệnh nhân cũng có thể được dùng dexamethasone, diphenhydramine, cimetidine hoặc ranitidine trước khi truyền. Vì Paclitaxel là một chất gây kích ứng mạnh nên phải cẩn thận để tránh thoát mạch. Cần thận trọng với vị trí kim và ống thông trong quá trình dùng thuốc

Tương tác với thuốc khác

• Tránh echinacea. Dùng đồng thời có thể làm giảm hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch và echinacea có thể gây ra CYP3A4 làm tăng chuyển hóa Paclitaxel.
• Sử dụng Paclitaxel cùng với Abraxane, docetaxel có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thần kinh, đây là tác dụng phụ tiềm ẩn của cả hai loại thuốc.
• Sử dụng doxorubicin cùng với Paclitaxel có thể gây viêm manh tràng, một phần của đại tràng.
• Dexamethasone có thể làm giảm nồng độ Paclitaxel trong máu ở một số bệnh nhân.
• Aprepitant có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Paclitaxel.
• Sử dụng trastuzumab cùng với Paclitaxel có thể làm tăng tác dụng của trastuzumab.
• Sử dụng pegfilgrastim trước, trong hoặc quá sớm sau khi hoàn thành liệu trình Paclitaxel có thể làm thay đổi tác dụng của một trong hai loại thuốc.

Lưu ý khi sử dụng

Vị trí tiêm truyền phải được theo dõi tình trạng thoát mạch. Nếu điều đó xảy ra, hãy ngừng truyền ngay lập tức và ngắt kết nối nhưng vẫn để nguyên kim/ống thông. Dung dịch thoát mạch phải được hút nhẹ nhàng, nhưng điều quan trọng là không được xả dòng. Rút kim/ống thông, bắt đầu dùng thuốc giải độc, rút kim/ống thông đó ra và nâng cao chi. Dữ liệu xung đột về việc nên sử dụng nén ấm hay lạnh. Bệnh nhân cũng cần được theo dõi phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Mặc dù mọi bệnh nhân đều nên được dùng thuốc trước để ngăn ngừa tình trạng này xảy ra, nhưng một số bệnh nhân vẫn có thể gặp phải tình trạng này và cần phải ngừng điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Paclitaxel, pubchem. Truy cập ngày 02/09/2023.
2. Ayoola O. Awosika ; Maela C. Farrar ; Tibb F. Jacobs, Paclitaxel,pubmed.com. Truy cập ngày 02/09/2023.