Ouabain
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Xuân Hạo
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
3-[(1R,3S,5S,8R,9S,10R,11R,13R,14S,17R)-1,5,11,14-tetrahydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-3-[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2H-furan-5-one
Nhóm thuốc
Thuốc điều trị rung tâm nhĩ, suy tim.
Mã ATC
C — Thuốc trên hệ tim mạch
C01 — Thuốc điều trị cho tim mạch
C01A — Glycoside tim
C01AC — Strophanthus glycosides
C01AC01 — Ouabain
Mã UNII
5ACL011P69
Mã CAS
630-60-4
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C29H44O12
Phân tử lượng
584.7 g/mol
Cấu trúc phân tử
Ouabain là một loại hormone steroid là một loại cardenoloide alpha-L-rhamnosyl đa hydroxyl hóa.
Ouabain được phân lập tự nhiên từ Strophanthus gratus. Nó có vai trò là chất ức chế (Na(+)/K(+)-vận chuyển ATPase), chất ức chế EC 3.6.3.10 (H(+)/K(+)-trao đổi ATPase), Chất ức chế (4-nitrophenylphosphatase), chất chuyển hóa thực vật, thuốc trợ tim, chất ức chế vận chuyển ion.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 8
Số liên kết hydro nhận: 12
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 207 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 41
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 200°C
Độ hòa tan trong nước: 10300 mg/L
LogP: -2
Hằng số Định luật Henry: 1,77X10-22 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)
Cảm quan
Ouabain xuất hiện dưới dạng tinh thể màu trắng, không mùi hoặc bột kết tinh dưới dạng octahydrate. Được sử dụng để sản xuất số hóa nhanh chóng trong suy tim sung huyết cấp tính. Cũng được khuyến cáo trong điều trị nhịp nhanh kịch phát nhĩ hoặc nút và cuồng nhĩ.
Dạng bào chế
Ống tiêm hàm lượng 0.25mg/ml
Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ouabain
Cần bảo quản Ouabain ở nơi khô ráo tránh ẩm, tránh ánh sáng, nhiệt độ thích hợp là dưới 30°C.
Nguồn gốc
Ouabain (từ tiếng Somali waabaayo , “mũi tên độc” qua tiếng Pháp ouabaïo ) còn được gọi là g-strophanthin.
Năm 1882, ouabain lần đầu tiên được nhà hóa học người Pháp Léon-Albert Arnaud phân lập từ cây này dưới dạng một chất vô định hình, mà ông xác định là một glycoside .
Ouabain được coi là một phương pháp điều trị khả thi đối với một số bệnh tim mạch.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Ouabain, một glycosid tim có tác dụng tương tự như một Digitoxin, được sử dụng chủ yếu để điều trị suy tim sung huyết và các loạn nhịp trên thất do cơ chế vào lại, và để kiểm soát tốc độ tâm thất trong điều trị rung tâm nhĩ mãn tính.
Ouabain là một glycoside tim hoạt động bằng cách ức chế bơm ion natri-kali Na + /K + –ATPase (nhưng nó không chọn lọc). Khi ouabain liên kết với enzym này, enzym này sẽ ngừng hoạt động và sẽ dẫn đến sự gia tăng natri nội bào.
Sự tăng natri nội bào này sẽ làm giảm các hoạt động của chất trao đổi natri-canxi (NCX), bơm một ion canxi ra khỏi tế bào và ba ion natri vào tế bào theo gradient nồng độ của chúng. Do đó, sự giảm gradient nồng độ của natri vào tế bào xảy ra khi Na/K-ATPase bị ức chế sẽ làm giảm khả năng hoạt động của NCX. Điều này lần lượt làm tăng canxi nội bào. Điều này dẫn đến khả năng co bóp của tim cao hơn và tăng trương lực phế vị của tim . Sự thay đổi gradient ion do ouabain gây ra cũng có thể ảnh hưởng đến điện thế màng của tế bào và dẫn đến rối loạn nhịp tim.
Ouabain chỉ được tìm thấy ở những người đã sử dụng hoặc dùng thuốc này. Nó là một glycoside tim mạch bao gồm rhamnose và ouabagenin , thu được từ hạt của Strophanthus gratus và các loại cây khác thuộc họ Apocynaceae; dùng như digitalis.
Nó thường được sử dụng trong các nghiên cứu sinh học tế bào như một chất ức chế ATPase trao đổi NA(+)-K(+).
Ouabain ức chế bơm màng Na-K-ATPase, dẫn đến tăng nồng độ natri và canxi nội bào. Tăng nồng độ canxi nội bào có thể thúc đẩy kích hoạt các protein hợp đồng (ví dụ, actin, myosin).
Ouabain cũng tác động lên hoạt động điện của tim, làm tăng độ dốc của quá trình khử cực pha 4, rút ngắn thời gian điện thế hoạt động và giảm điện thế tâm trương tối đa.
Ứng dụng trong y học của Ouabain
Ouabain được sử dụng như một glycosid tim tương tự Digitoxin, được sử dụng trong điều trị các chứng suy tim sung huyết và rối loạn nhịp thất do cơ chế tái phát, và được dùng để kiểm soát các nhịp thất trong chữa rung nhĩ mạn tính.
Ouabain không còn được phép sử dụng ở Hoa Kỳ. Tuy nhiên, ở Pháp và Đức, ouabain tiêm tĩnh mạch có lịch sử lâu đời trong điều trị suy tim, và một số người tiếp tục ủng hộ việc sử dụng thuốc này qua đường tiêm tĩnh mạch và đường uống trong điều trị đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim mặc dù khả năng hấp thụ kém và thay đổi của nó. Các đặc tính tích cực của ouabain liên quan đến điều trị dự phòng và điều trị hai chỉ định này đã được ghi nhận bởi một số nghiên cứu.
Dược động học
Ouabain không được hấp thụ qua đường tiêu hóa nên cần phải dùng đường tiêm, tác dụng khởi phát nhanh sau tiêm tĩnh mạch từ 7 – 20 phút và hiệu quả kéo dài trong vài giờ.
Ouabain không có khả năng vào Protein huyết tương, hầu hết ở trong huyết tương ở dạng tự do.
Ouabain cũng không được chuyển hóa qua gan và được thải trừ nhanh qua thận dưới dạng còn hoạt tính.
Sự ức chế của Ouabain đối với bơm màng Na-K-ATPase gây ra sự tăng nồng độ natri và canxi bên trong tế bào. Việc tăng nồng độ canxi bên trong tế bào có thể thúc đẩy hoạt động của các protein hợp đồng như actin và myosin. Ngoài ra, Ouabain còn có tác động lên hoạt động điện của tim bằng cách tăng tốc độ của sự khử cực giai đoạn 4, qua đó rút ngắn thời gian tiềm năng hành động và giảm tiềm năng tâm trương tối đa.
Độc tính của Ouabain
Ouabain là một hợp chất có độc tính cao với LD 50 là 5 mg/kg khi dùng đường uống cho loài gặm nhấm. Tuy nhiên, ouabain có sinh khả dụng thấp và được hấp thu kém từ đường tiêu hóa do phần lớn liều uống bị phá hủy. Tiêm tĩnh mạch dẫn đến nồng độ khả dụng cao hơn và đã được chứng minh là làm giảm LD 50 xuống 2,2 mg/kg, cũng ở loài gặm nhấm. Sau khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng bắt đầu xảy ra trong vòng 2–10 phút ở người với tác dụng tối đa kéo dài trong 1,5 giờ.
Ouabain được đào thải qua thận, phần lớn không thay đổi.
Tương tác của Ouabain với thuốc khác
Đã có hơn 400 thuốc/nhóm thuốc được các chuyên gia tán thành là có tương tác với Ouabain. Dưới đây là một số cặp tương tác điển hình.
| Axit acetylsalicylic | Nồng độ trong huyết thanh của Ouabain có thể giảm khi nó được kết hợp với Acetylsalicylic acid. |
| Acyclovir | Sự bài tiết của Acyclovir có thể được giảm khi kết hợp với Ouabain. |
| atenolol | Atenolol có thể làm tăng hoạt động nhịp tim chậm của Ouabain. |
| Balsalazide | Nồng độ trong huyết thanh của Ouabain có thể giảm khi nó được kết hợp với Balsalazide. |
| Baricitinib | Nồng độ trong huyết thanh của Baricitinib có thể tăng lên khi nó được kết hợp với Ouabain. |
| bisoprolol | Bisoprolol có thể làm tăng hoạt động nhịp tim chậm của Ouabain. |
| Busulfan | Ouabain có thể làm giảm các hoạt động gây độc cho tim của Busulfan. |
| Canxi cacbonat | Canxi cacbonat có thể làm tăng hoạt động gây loạn nhịp tim và gây độc cho tim của Ouabain. |
| canxi clorua | Canxi clorua có thể làm tăng hoạt động gây loạn nhịp tim và gây độc cho tim của Ouabain. |
| Cisatracurium | Cisatracurium Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của Rối loạn nhịp tim có thể tăng lên khi Cisatracurium được kết hợp với Ouabain. |
Lưu ý khi dùng Ouabain
Lưu ý và thận trọng chung
Cần điều chỉnh liều với bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hay suy hô hấp.
Lưu ý cho phụ nữ có thai và đang cho con bú
Độ an toàn của Ouabain vẫn chưa được nghiên cứu kĩ lưỡng, do đó, không khuyến cáo sử dụng cho nhóm đối tượng này.
Lưu ý cho người lái xe và vận hành máy móc
Mặc dù chưa có báo cáo về trường hợp có tác dụng nguy hiểm cho nhóm đối tượng này, tuy nhiên cần thận trọng khi dùng.
Một vài nghiên cứu về Ouabain trong Y học
Các kết quả chính của ouabain và adducin trong Thử nghiệm can thiệp cụ thể vào natri trong thử nghiệm tăng huyết áp (OASIS-HT): một nghiên cứu tìm kiếm liều rostafuroxin giai đoạn 2 ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược
Bối cảnh: Thử nghiệm Ouabain và Adducin để Can thiệp Đặc hiệu lên Natri trong Tăng huyết áp (OASIS-HT) là một nghiên cứu tìm liều giai đoạn 2 của rostafuroxin, một dẫn xuất Digitoxygenin, đối kháng chọn lọc tác dụng của ouabain nội sinh (EO) trên Na+,K+ -ATPase và adducin bị đột biến. Rostafuroxin hạ huyết áp (HA) ở một số mô hình động vật và ở người.
Phương pháp: OASIS-HT bao gồm 5 nghiên cứu chéo mù đôi chạy đồng thời. Sau 4 tuần không điều trị, 435 bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu không biến chứng (140-169 mm Hg) được chọn ngẫu nhiên dùng rostafuroxin (0,05, 0,15, 0,5, 1,5 hoặc 5,0 mg/ngày) hoặc giả dược phù hợp, mỗi đợt điều trị kéo dài 5 tuần. Điểm cuối chính là giảm huyết áp tâm thu phòng khám. Trong số các tiêu chí phụ là HA tâm trương tại văn phòng, HA lưu động 24 giờ, nồng độ EO trong huyết tương và hoạt tính renin, bài tiết natri và aldosterone trong nước tiểu 24 giờ, và sự an toàn. ANOVA đã xem xét trình tự điều trị (hiệu ứng cố định), các đối tượng được lồng trong trình tự (ngẫu nhiên), khoảng thời gian (cố định) và điều trị (cố định).
Kết quả: Trong số 410 bệnh nhân được phân tích (40,5% là phụ nữ; tuổi trung bình là 48,4 tuổi), sự khác biệt về tiêu chí đánh giá chính (rostafuroxin trừ giả dược) nằm trong khoảng từ -0,18 mmHg (P = 0,90) trên 0,15 mg/ngày rostafuroxin đến 2,72 mmHg (P = 0,04) trên 0,05 mg/ngày. Trong 5 nhánh liều kết hợp, hiệu quả điều trị trung bình là 1,30 mm Hg (P = 0,03) đối với HA tâm thu; 0,70 mm Hg (P = 0,08) đối với huyết áp phòng khám tâm trương; 0,36 mm Hg (P = 0,49) đối với HA tâm thu 24 giờ; và 0,05 mm Hg (P = 0,88) đối với huyết áp tâm trương 24 giờ. Trong 2 nhóm điều trị được kết hợp, huyết áp phòng khám tâm thu (-1,36 mm Hg) và tâm trương (-0,97 mm Hg) giảm từ tuần thứ 5 đến tuần thứ 10 (P đối với hiệu ứng chu kỳ ≤ 0,028), nhưng hiệu ứng chuyển tiếp không đáng kể (P ≥ 0,11). Tất cả các tiêu chí đánh giá khác không khác biệt đối với rostafuroxin và giả dược.
Kết luận: Trong 5 nghiên cứu mù đôi bắt chéo đồng thời, rostafuroxin không làm giảm HA ở bất kỳ liều nào.
Tài liệu tham khảo
- Drugbank, Ouabain , truy cập ngày 28/03/2023.
- Pubchem, Ouabain , truy cập ngày 28/03/2023.
- Staessen, J. A., Thijs, L., Stolarz-Skrzypek, K., Bacchieri, A., Barton, J., Espositi, E. D., … & Bianchi, G. (2011). Main results of the ouabain and adducin for Specific Intervention on Sodium in Hypertension Trial (OASIS-HT): a randomized placebo-controlled phase-2 dose-finding study of rostafuroxin. Trials, 12, 1-14.