Osimertinib

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide

Osimertinib thuộc nhóm nào?

Osimertinib là thuốc gì? Thuốc chống ung thư

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EB – Thuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (egfr) tyrosine kinase

L01EB04 – Osimertinib

Mã UNII

3C06JJ0Z2O

Mã CAS

1421373-65-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C28H33N7O2

Phân tử lượng

499.6 g/mol

Đặc điểm cấu tạo

Osimertinib là thành viên của nhóm aminopyrimidine là 4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-amine, các amino hydrogens được thay thế bằng 2-methoxy-4-[2-(dimethylamino) nhóm etyl](metyl)amino-5-acrylamidophenyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt cực tôpô: 87,6

Số lượng nguyên tử nặng: 37

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc osimertinib 80mg,..

Nguồn gốc

Osimertinib được khám phá lần đầu vào năm 2009 và được cho lần đầu sử dụng trong thuốc vào năm 2012.
Vào tháng 4 năm 2014, Osimertinib được chỉ định và đã được phê duyệt vào tháng 11 năm 2015 bởi FDA.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Osimertinib là một chất ức chế tyrosine kinase (TKI) thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì, liên kết không thể đảo ngược với các protein thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì chiếm ưu thế trong các khối u ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Osimertinib, làm tăng hoạt động liên kết ATP với EGFR loại bỏ EGFR trong quá trình điều trị, do đó làm giảm liên kết không đặc hiệu và hạn chế độc tính. Osimertinib là chất ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì có tính chọn lọc cao với các đột biến EGFR T790M, đột biến kích hoạt EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi. Các cơ chế kháng osimertinib phụ thuộc vào EGFR khác bao gồm sự phát triển của các đột biến hoặc khuếch đại bậc ba của EGFR. Osimertinib là một chất ức chế thụ thể tyrosine kinase, có liên quan đến tỷ lệ tăng aminotransferase huyết thanh vừa phải.

Dược động học

Hấp thu

Osimertinib đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 6 giờ.

Chuyển hóa

Osimertinib được chuyển hóa chủ yếu qua quá trình oxy hóa (chủ yếu là qua CYP3A) và khử alkyl thành ít nhất hai chất chuyển hóa là AZ7550 và AZ5104, đây đều là các là AZ7550 và AZ5104. Các thử nghiệm sinh hóa đã chỉ ra rằng AZ5104 mạnh hơn Osimertinib, AZ7550 có hiệu lực và hiệu quả tương tự Osimertinib đối với EGFR đột biến

Phân bố

Osimertinib có thể tích phân bố là 918 L.

Thải trừ

Osimertinib có độ thanh thải qua đường miệng là 14,3 L/giờ. Osimertinib được thải trừ 68% qua bài tiết qua phân, 14% qua nước tiểu chỉ có 2% được bài tiết dưới dạng không đổi.

Ứng dụng trong y học

Thuốc điều trị ung thư Osimertinib được chỉ định như 1 liệu pháp bổ trợ sau khi cắt bỏ khối u ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có khối u có thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì exon 21 đột biến L858R, exon 19

Osimertinib là phương pháp điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc NSCLC di căn có khối u bị mất exon 21 đột biến L858R, exon 19
Điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc NSCLC dương tính với đột biến EGFR T790M tiến triển cục bộ hoặc di căn.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ rất phổ biến: phát ban, tiêu chảy, da khô hoặc ngứa, viêm miệng

Độc tính ở người

Osimertinib có thể gây nồng độ aminotransferase trong huyết thanh xảy ra ở 4% đến 5% bệnh nhân và chỉ trong 1% hoặc ít hơn bệnh nhân bị tăng gấp 5 lần giới hạn bình thường

Tương tác với thuốc khác

Phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, rifampicin, rifabutin có thể làm giảm hiệu quả của Osimertinib
Osimertinib gây ảnh hưởng hay tăng tác dụng phụ của warfarin, phenytoin, fentanyl, alfentanil, rosuvastatin, thuốc tránh thai đường uống, modafinil, bosentan, efavirenz, etravirine

Lưu ý khi sử dụng

Trong quá trình dùng Osimertinib bệnh nhân cần sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.
Sau khi kết thúc điều trị vớ Osimertinib bệnh nhân cần tiếp tục sử dụng biện pháp tránh thai, với nữ thì trong vòng 2 tháng với nam trong phòng 4 tháng sau khi kết thúc điều trị với Osimertinib
Không dùng Osimertinib cho phụ nữ có thai và cho con bú
Hiện nay chưa có nghiên cứu về việc dùng Osimertinib cho trẻ nhỏ và thanh thiếu niên vì vậy không dùng Osimertinib cho trẻ < 18 tuổi.
Bệnh nhân cần thông báo ngay cho bác sĩ nếu gặp tình trạng ho sốt, khó thở kèm theo, chảy nước mắt, đau mắt, nhạy cảm với ánh sáng, thay đổi thị lực, đỏ mắt trong quá trình dùng Osimertinib
Thận trọng khi dùng Osimertinib cho bệnh nhân có vấn đề về tim, viêm phổi kẽ, có tiền sử các bệnh về mắt

Một vài nghiên cứu của Osimertinib trong Y học

Nghiên cứu 1

Osimertinib trong bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển đột biến EGFR chưa được điều trị

Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu so sánh osimertinib với EGFR-TKI điều trị ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển dương tính với đột biến EGFR chưa được điều trị trước đó. Nghiên cứu được tiến hành mù đôi, giai đoạn 3 trên ngẫu nhiên 556 bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển chưa được điều trị trước đó, dương tính với đột biến EGFR được chia thành 2 nhóm 1 nhóm cho dùng 80mg/ngày osimertinib và 1 nhóm cho dùng 250 mg gefitinib hoặc erlotinib với liều 150 mg mỗi ngày một lần. Tiêu chí chính do người điều tra đánh giá là khả năng sống sót không tiến triển. Kết quả cho thấy thời gian sống ở nhóm osimertinib dài hơn đáng kể so với nhóm cho dùng 250 mg gefitinib hoặc erlotinib với liều 150 mg mỗi ngày một lần. Tỷ lệ đáp ứng khách quan tương tự nhau ở hai nhóm: 80% với osimertinib và 76% với nhóm còn lại. Tỷ lệ sống sót sau 18 tháng là 83% với osimertinib và 71% với nhóm còn lại. Từ đó cho thấy Osimertinib có hiệu quả vượt trội trong điều trị đầu tay đối với NSCLC tiến triển dương tính với đột biến EGFR, với đặc tính an toàn tương tự và tỷ lệ tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn.

Nghiên cứu 2

Osimertinib trong bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã được cắt bỏ EGFR

Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer

Nghiên cứu tiến hành với mục tiêu tìm hiểu về hiệu quả và độ an toàn của osimertinib như liệu pháp bổ trợ. Nghiên cứu được tiến hành thử nghiệm mù đôi, giai đoạn 3 trên 682 bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển dương tính với đột biến chưa được điều trị trước đây được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm theo tỷ lệ 1:1 để nhận osimertinib (80 mg một lần mỗi ngày) hoặc giả dược trong 3 năm : 339 vào nhóm osimertinib và 343 vào nhóm giả dược. Tiêu chí chính là tỷ lệ sống sót tiêu ở những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn II đến IIIA. Sau 24 tháng, 90% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn II đến IIIA ở nhóm osimertinib và 44% bệnh nhân ở nhóm giả dược còn sống và không mắc bệnh. Sau 24 tháng, 98% bệnh nhân ở nhóm osimertinib, và 85% bệnh nhân ở nhóm giả dược còn sống và không mắc bệnh hệ thần kinh trung ương. Trong tổng thể dân số, 89% bệnh nhân trong nhóm osimertinib và 52% những người trong nhóm giả dược còn sống và không mắc bệnh sau 24 tháng. Từ đó cho thấy những bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với đột biến EGFR giai đoạn IB đến IIIA , thời gian sống sót ở những người dùng osimertinib dài hơn đáng kể so với những người dùng giả dược.

Nghiên cứu 3

ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ OSIMERTINIB CẢI THIỆN SỐNG CÒN TOÀN BỘ TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ ĐỘT BIẾN EGFR

Năm 2020, những phân tích ban đầu từ thử nghiệm ADAURA cho thấy osimertinib liên quan kéo dài thời gian sống không bệnh đáng kể so với giả dược trên người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đã phẫu thuật có đột biến EGFR. Tháng 6/2023, các kết quả cuối cùng của thử nghiệm ADAURA được đăng trên New England Journal of Medicine cho thấy lợi ích của osimertinib tiếp tục thể hiện trên sống còn toàn bộ (OS).

Trong nghiên cứu này, 682 người bệnh NSCLC giai đoạn IB-IIIA (phân loại AJCC 7) đã được phẫu thuật có đột biến EGFR được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm bổ trợ với thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase osimertinib 80 mg/ngày so với giả dược trong vòng 3 năm.

Trên người bệnh giai đoạn II-IIIA, OS 5 năm là 85% ở nhóm osimertinib và 73% ở nhóm giả dược (HR tử vong 0.49, 95% CI 0.33–0.73). Đối với người bệnh điều trị bổ trợ với hóa trị, OS 5 năm 87% ở nhóm osimertinib và 77% ở nhóm giả dược (HR 0.49, 95% CI 0.30–0.79). Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới, điều trị với osimertinib chủ yếu liên quan đến biến cố có hại nhẹ trong suốt thời gian dài điều trị.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Osimertinib, pubchem. Truy cập ngày 07/10/2023.
Jean-Charles Soria 1, Yuichiro Ohe 1, Johan Vansteenkiste 1, Thanyanan Reungwetwattana (2017) Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer ,pubmed.com. Truy cập ngày 07/10/2023.
Yi-Long Wu 1, Masahiro Tsuboi 1, Jie He 1, Thomas John (2020) Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer ,pubmed.com. Truy cập ngày 07/10/2023.