Danh pháp

Tên chung quốc tế

Olopatadine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(11Z)-11-[3-(dimethylamino)propylidene]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H1

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn Khoa

S01G – Thuốc thông mũi và chống dị ứng

S01GX – Thuốc chống dị ứng khác

S01GX09 – Olopatadin

R – Hệ hô hấp

R01 – Thuốc thông mũi

R01A – Thuốc thông mũi và các chế phẩm nhỏ mũi khác dùng ngoài da

R01AC – Chất chống dị ứng, loại trừ corticoid

R01AC08 – Olopatadin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

D27V6190PM

Mã CAS

113806-05-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H23NO3

Phân tử lượng

337.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Olopatadine là một hợp chất dị vòng, có cấu trúc 2- [11- [3- (dimethylamino) propylidene]-6H-benzo [c][1] benzoxepin-2-yl] axit axeti

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 49.8Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 248 °C

Điểm sôi: 523.0±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 3.13e-02 g/L

Hằng số phân ly pKa: 9.76

Chu kì bán hủy: 3,4 ± 1,2 giờ (nhỏ mắt) và 8 – 12 giờ (uống)

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 55%

Dạng bào chế

Dung dịch thuốc Olopatadine hydrochloride: 0.1 %, 0.2 % (Olevid)

Thuốc nhỏ mắt Olopatadine: 5ml (Olotedin Eye Drops)

Khí dung: 665 ug

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về mặt lý hóa, olopatadine tồn tại dưới dạng muối hydrocloride (olopatadine hydrochloride) và có công thức hóa học là C21H23NO3.HCl.

Độ ổn định hóa lý của olopatadine phụ thuộc vào nhiều yếu tố như pH, ánh sáng, nhiệt độ và môi trường lưu giữ. Olopatadine được cho là ổn định ở điều kiện thông thường và trong khoảng pH 4 đến 8. Tuy nhiên, nếu được lưu giữ trong môi trường có độ pH cao hơn hoặc thấp hơn, olopatadine có thể phân huỷ hoặc mất đi hiệu quả.

Ánh sáng cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của olopatadine. Do đó, thuốc nên được bảo quản trong vỏ hộp và nơi không tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng mạnh.

Nhiệt độ cũng là một yếu tố quan trọng. Olopatadine nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, khoảng từ 20 đến 25 độ C. Tránh bảo quản ở nhiệt độ cao hơn hoặc thấp hơn quá mức có thể gây ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Nguồn gốc

Olopatadine được cấp bằng sáng chế vào năm 1986 bởi Kyowa Hakko Kogyo và được chấp thuận sử dụng trong y tế năm 1997.

Olopatadine ban đầu được nghiên cứu và phát triển như một chất chống histamine H1 có hoạt tính chống dị ứng. Sau khi hoàn thành các nghiên cứu lâm sàng và xác nhận hiệu quả và an toàn, olopatadine đã được chấp thuận và ra mắt với tên thương hiệu Patanol và Pataday để điều trị các triệu chứng dị ứng mắt.

Olopatadine đã được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu và trở thành một trong những loại thuốc phổ biến để điều trị dị ứng mắt. Nó đã nhận được sự chấp thuận từ các cơ quan quản lý y tế quốc gia và tổ chức y tế hàng đầu trên thế giới, như Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA).

Tại Hoa Kỳ, vào năm 1996, Pataday Twice Daily Relief (thuốc được FDA chấp thuận) ban đầu được đưa ra thị trường dưới tên Patanol, chỉ định để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm kết mạc dị ứng như đỏ mắt và ngứa do dị ứng. Vào năm 2004, Pataday (hiện là Pataday Once Daily Relief) cũng nhận được sự chấp thuận từ FDA, là thuốc theo toa được chỉ định để điều trị ngứa mắt liên quan đến viêm kết mạc dị ứng. Cả hai loại thuốc này là chất ổn định tế bào mast, hoạt động bằng cách ngăn chặn sự giải phóng histamin và do đó ngăn ngừa hoặc kiểm soát các rối loạn dị ứng.

Vào tháng 2 năm 2020, FDA đã cấp phép cho Alcon để chuyển Pataday Twice Daily Relief và Pataday Once Daily Relief thành thuốc không kê đơn, cho phép các sản phẩm này được mua mà không cần toa từ bác sĩ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Các phản ứng viêm xảy ra khi đối mặt với các kích thích khác nhau được trung gian bởi các chất trung gian nội sinh và các yếu tố gây viêm khác. Cơ chế chính gây ra các phản ứng viêm như ngứa mắt, sung huyết, phồng rộp kết mạc, sưng mí mắt và chảy nước mắt do viêm kết mạc dị ứng theo mùa là kích hoạt thụ thể histamin và thoái hóa tế bào mast.

Olopatadine là một phân tử chống dị ứng và chất ổn định tế bào mast có khả năng ức chế phản ứng quá mẫn tức thì in vivo loại 1. Điều này được thực hiện bằng cách ngăn chặn tác dụng của histamin, làm giảm các triệu chứng dị ứng và viêm tại các vị trí dùng thuốc khác nhau như mắt và mũi. Olopatadine đã được chứng minh có tác dụng kháng histamine trong các mô bị cô lập, mô hình động vật và con người.

Ngoài ra, olopatadine cũng ức chế việc giải phóng histamin từ các tế bào ung thư bạch cầu ưa kiềm của chuột và các tế bào mast kết mạc của con người in vitro, và có tác dụng kháng histamin sau 5 phút đến 24 giờ sau khi dùng. Tuy olopatadine không gây buồn ngủ, nhưng đã có báo cáo về tình trạng buồn ngủ và rối loạn thị giác tạm thời sau khi sử dụng.

Olopatadine không có tác dụng đáng kể đối với các thụ thể alpha-adrenergic, dopamin, muscarinic týp 1 và 2, và serotonin. Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có bằng chứng về ảnh hưởng của olopatadine đối với việc kéo dài khoảng QT sau khi dùng đường mũi.

Ứng dụng trong y học

Olopatadine là một chất đối kháng chọn lọc histamin H1 và chất ổn định tế bào mast, hoạt động bằng cách giảm các phản ứng viêm và dị ứng. Đây là một chất có cấu trúc tương tự doxepin và có hoạt tính chống dị ứng tối thiểu. Cơ chế hoạt động của olopatadine là ngăn chặn tác dụng của histamin, một chất trung gian gây viêm chính, từ đó làm giảm các phản ứng viêm và dị ứng.

Olopatadine đã được FDA và Liên minh Châu Âu phê duyệt là một giải pháp nhãn khoa để điều trị viêm kết mạc dị ứng theo mùa và lâu năm vào năm 1996 và 2002 tương ứng. So với các loại thuốc nhãn khoa chống dị ứng khác, olopatadine được đánh giá có đặc tính dễ chịu và dung nạp tốt vì không gây xáo trộn màng tế bào.

Olopatadine được sử dụng để điều trị triệu chứng ngứa mắt liên quan đến viêm kết mạc dị ứng trong dạng chế phẩm nhỏ mắt và để điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa trong dạng chế phẩm nhỏ mũi. Nó hiện đang được bán trên thị trường dưới một số tên thương hiệu như Pazeo, Patanase và Opatanol.

Dược động học

Hấp thu

Khi sử dụng olopatadine nhỏ mắt ở những đối tượng khỏe mạnh, nồng độ tối đa (Cmax) đạt khoảng 1,6 ± 0,9 ng/mL sau khoảng 2 giờ. Diện tích dưới đường cong (AUC) là 9,7 ± 4,4 ngxh/mL. Tỷ lệ hấp thu tuyệt đối trung bình của olopatadine khi dùng qua đường mũi là khoảng 57%.

Sau khi sử dụng qua đường mũi ở những đối tượng khỏe mạnh, Cmax là 6,0 ± 8,99 ng/mL ở trạng thái ổn định, đạt được trong khoảng từ 30 phút đến 1 giờ sau khi dùng hai lần mỗi ngày. AUC trung bình là 66,0 ± 26,8 ng·h/mL.

Ở bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng theo mùa, Cmax là 23,3 ± 6,2 ng/mL ở trạng thái ổn định, đạt được trong khoảng 15 phút đến 2 giờ sau khi dùng thuốc, và AUC trung bình là 78,0 ± 13,9 ng·h/mL.

Phân bố

Khoảng 55% tổng lượng olopatadine được gắn kết với protein trong huyết thanh người, trong đó albumin huyết thanh là protein chính. Trong một nghiên cứu nhãn mở trên các đối tượng người Trung Quốc khỏe mạnh được uống olopatadine, thể tích phân bố biểu kiến trung bình là 133,83 L.

Chuyển hóa

Olopatadine trải qua quá trình chuyển hóa ở gan một cách không mạnh mẽ. Dựa trên các nghiên cứu dược động học khi uống thuốc, ít nhất có 6 chất chuyển hóa tuần hoàn trong huyết tương người.

Sau khi bôi olopatadine tại chỗ ở mắt, olopatadine N-oxide được hình thành thông qua quá trình chuyển hóa do monooxygenase chứa flavin (FMO) 1 và 3 xúc tác, và được phát hiện trong huyết thanh sau 4 giờ sau khi dùng thuốc, với tỷ lệ thấp hơn 10% tổng lượng huyết thanh ở một nửa số bệnh nhân. Mono-desmethyl olopatadine, hay N-desmethyl olopatadine, được hình thành bởi CYP3A4 và có thể phát hiện ở mức tối thiểu.

Thải trừ

Olopatadine chủ yếu được thải qua nước tiểu. Sau khi uống, khoảng 70% và 17% tổng liều được tìm thấy tương ứng trong nước tiểu và phân.

Sau khi nhỏ mắt, thời gian bán thải của olopatadine là 3,4 ± 1,2 giờ. Trong nghiên cứu dược động học khi uống thuốc, thời gian bán thải được báo cáo là từ 8 đến 12 giờ.

Trong một nghiên cứu nhãn mở trên các đối tượng người Trung Quốc khỏe mạnh được uống olopatadine, hệ số thanh thải biểu kiến trung bình qua đường uống (CL/F) là 23,45 L/h.

Phương pháp sản xuất

Olopatadine có thể được tổng hợp theo phương trình sau:

Độc tính ở người

Hiện chưa có báo cáo về trường hợp quá liều khi sử dụng olopatadine qua đường uống, nhỏ mắt hoặc nhỏ mũi. Tuy nhiên, khi sử dụng quá liều thuốc chống histamine, có thể xuất hiện các triệu chứng bao gồm buồn ngủ ở người lớn và ban đầu là kích động và lo lắng, sau đó là buồn ngủ ở trẻ em.

Tính an toàn

Olopatadine có nguy cơ gây tác dụng phụ toàn thân. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng olopatadine trong thời kỳ mang thai.

Do sự hấp thu qua mắt bị hạn chế, cho rằng olopatadine sẽ không gây tác dụng phụ cho trẻ bú mẹ. Để giảm lượng thuốc đi vào sữa mẹ sau khi nhỏ mắt, hãy áp lực ống dẫn nước mắt ở góc mắt trong ít nhất 1 phút, sau đó lau bỏ dung dịch dư thừa bằng khăn giấy thấm.

Tương tác với thuốc khác

Đang cập nhật

Lưu ý khi sử dụng Olopatadine

Mặc dù olopatadine được sử dụng tại chỗ, vẫn có một lượng nhỏ được hấp thu và đi vào tuần hoàn chung. Ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức nếu có dấu hiệu phản ứng phản vệ hoặc quá mẫn xảy ra.

Olopatadine chứa benzalkonium chloride có thể gây kích ứng và viêm giác mạc nếu tiếp xúc với mắt, đặc biệt là ở bệnh nhân khô mắt hoặc có tổn thương giác mạc. Cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng olopatadine thường xuyên hoặc kéo dài. Ngoài ra, trước khi nhỏ thuốc, nên tháo kính áp tròng mềm và đợi ít nhất 10 phút sau khi sử dụng thuốc trước khi đeo lại, vì benzalkonium chloride có thể hấp thụ vào kính áp tròng mềm.

Nếu bệnh nhân được chỉ định sử dụng cùng lúc hai loại thuốc nhỏ mắt khác nhau, cần để cách nhau ít nhất 5 phút.

Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cam, loét mũi và thủng vách ngăn mũi khi sử dụng thuốc xịt mũi. Trước khi bắt đầu điều trị bằng olopatadine, cần kiểm tra mũi và thường xuyên đi khám để đảm bảo không mắc các bệnh về mũi (ngoài viêm mũi dị ứng).

Sử dụng olopatadine dạng xịt mũi có thể làm bệnh nhân buồn ngủ. Đồng thời sử dụng thuốc xịt mũi với rượu hoặc các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác có thể gây suy nhược thần kinh trung ương nghiêm trọng.

Một vài nghiên cứu của Olopatadine trong Y học

Olopatadine tại chỗ trong điều trị viêm kết mạc dị ứng

Mục đích: Để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của olopatadine tại chỗ so với giả dược và các thuốc chống dị ứng tại chỗ khác trong điều trị viêm kết mạc dị ứng.

Phương pháp: Tìm kiếm một cách có hệ thống các tài liệu về các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm những bệnh nhân bị viêm kết mạc dị ứng, so sánh olopatadine với giả dược hoặc các thuốc chống dị ứng thay thế, và kiểm tra tình trạng ngứa, sung huyết kết mạc, điểm số triệu chứng hoặc dấu hiệu tổng hợp và/hoặc sự xuất hiện của các tác dụng phụ.

Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của olopatadine tại chỗ khi so sánh với giả dược hoặc thuốc chống dị ứng thay thế bằng cách sử dụng phân tích tổng hợp.

Kết quả: Khi so sánh với giả dược, olopatadine tại chỗ có liên quan đến sự khác biệt trung bình gộp (MD) về ngứa mắt là -1,33 (p < 0,00001) và sung huyết mắt là -0,92 (p < 0,00001). Khi so sánh với các thuốc khác, olopatadine kém hơn alcaftadine về ngứa mắt (gộp-MD = 0,39; p < 0,00001) nhưng có thể so sánh với epinastine và ketotifen.

Kết luận: Olopatadine tại chỗ là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả đối với viêm kết mạc dị ứng, trong khi alcaftadine tỏ ra ưu việt hơn olopatadine trong việc giảm ngứa mắt.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Olopatadine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Kam, K. W., Chen, L. J., Wat, N., & Young, A. L. (2017). Topical Olopatadine in the Treatment of Allergic Conjunctivitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Ocular immunology and inflammation, 25(5), 663–677. https://doi.org/10.3109/09273948.2016.1158282
3. Pubchem, Olopatadine, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội