Olmesartan

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Olmesartan

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2 H -tetrazol-5-yl) phenyl]phenyl]metyl]imidazol-4-cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế hoạt động thụ thể angiotensin II (ARB)

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ thống tim mạch

C09 — Các chất tác động trên hệ renin-angiotensin

C09C — Thuốc ức chế hoạt động của thụ thể angiotensin II (ARB)

C09CA — Tác nhân chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), đơn độc

C09CA08 — Olmesartan medoxomil

Mã UNII

8W1IQP3U10

Mã CAS

144689-24-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 24 H 26 N 6 O 3

Phân tử lượng

446,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Olmesartan là một dẫn xuất imidazole tổng hợp

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 130 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Các tính chất đặc trưng

Nhiệt độ nóng chảy: 177,6 ºC

Nhiệt độ sôi: 800 ºC ở 760 mm Hg

Độ hòa tan: Trong nước , 1,24 mg/L ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 1,7X10-21 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 0.73

Hằng số Định luật Henry: 9,25X10-21 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Sinh khả dụng: 26%

Thời gian bán hủy: 13 giờ

Cảm quan

Olmesartan thường được dùng dưới dạng Olmesartan medoxomil và bào chế ở dạng bột kết tinh hoặc bột màu trắng đến vàng nhạt. Tan rất ít đến gần như không tan trong nước và rất ít tan trong methanol.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim đơn thành phần Olmesartan medoxomil: 10mg, 20mg, 40mg

Dạng phối hợp Olmesartan với Hydroclorothiazid hàm lượng 20mg/12.5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Olmesartan

Olmesartan nên được bảo quản ở nơi khô ráo và tránh ẩm ướt. Nhiệt độ bảo quản thích hợp là từ 15-30oC. Để Olmesartan tránh xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Olmesartan , được bán dưới tên thương mại Benicar cùng với những tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp , suy tim và bệnh thận do tiểu đường.

Nó cũng được lựa chọn là liệu pháp đầu tay cho cho bệnh cao huyết áp.

Ngoài dạng đơn thành phần, các sản phẩm trên thị trường còn cói dạng kết hợp olmesartan/hydrochlorothiazide và olmesartan/amlodipine .

Olmesartan đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1991 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 2002.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 139 tại Hoa Kỳ, với hơn 4 triệu đơn thuốc

Dược lý và cơ chế hoạt động

Olmesartan thuộc họ thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), cũng bao gồm telmisartan , candesartan , losartan , valsartan và irbesartan.

ARB liên kết có chọn lọc với thụ thể angiotensin 1 (AT1) và ngăn chặn protein angiotensin II liên kết và phát huy tác dụng tăng huyết áp của nó. Đó chính là tác nhân tăng huyết áp chính của hệ thống renin-angiotensin, Angiotensin II gây co mạch, điều này làm kích thích sự tổng hợp và giải phóng các aldosterone đồng thời kích thích tim và tái hấp thu natri ở vùng thận.

Olmesartan hoạt động có chọn lọc trên ngăn chặn tác dụng co mạch của angiotensin II bằng sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể AT1 trong cơ trơn mạch máu. Do đó, hoạt động của Olmesartan sẽ độc lập với các con đường tổng hợp của angiotensin II. Tác dụng sinh lý của olmesartan dẫn đến giảm huyết áp, giảm nồng độ aldosterone, giảm hoạt động của tim và tăng bài tiết natri.

Olmesartan cũng có tác dụng trên hệ thống renin-angiotensin aldosterone (RAAS) đóng vai trò quan trọng trong cầm máu và điều hòa chức năng thận, mạch máu và tim. Ức chế RAAS dược lý thông qua ức chế thụ thể AT1 ức chế phản hồi điều hòa tiêu cực trong RAAS, đây là yếu tố góp phần vào quá trình sinh bệnh và tiến triển của bệnh tim mạch, suy tim và bệnh thận.

Đặc biệt, suy tim có liên quan đến sự kích hoạt mãn tính của RAAS, dẫn đến ứ dịch không phù hợp, co mạch và cuối cùng là suy giảm thêm chức năng tâm thất trái. ARB đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ tim bằng cách cải thiện chức năng tim, giảm hậu tải, tăng cung lượng tim và ngăn ngừa phì đại và tái tạo tâm thất.

Ứng dụng trong y học của Olmesartan

Các tác dụng sinh lý của olmesartan dẫn đến giảm huyết áp, giảm nồng độ aldosterone, giảm hoạt động của tim và tăng bài tiết natri.

Olmesartan medoxomil uống 10–40 mg một lần mỗi ngày được khuyến cáo để điều trị bệnh nhân trưởng thành bị tăng huyết áp. Ở những người không kiểm soát được HA đầy đủ bằng đơn trị liệu, có thể bắt đầu điều trị phối hợp olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide (HCTZ) liều cố định.

Bằng chứng lâm sàng mở rộng từ một số thử nghiệm lớn được thiết kế tốt và bối cảnh thực hành lâm sàng đã khẳng định hiệu quả hạ huyết áp và khả năng dung nạp tốt của olmesartan medoxomil đường uống, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với HCTZ, ở bệnh nhân tăng huyết áp, kể cả bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc (ISH ).

Đáng chú ý, việc kiểm soát HA được duy trì trong suốt khoảng thời gian dùng thuốc 24 giờ, kể cả trong 4 giờ cuối cùng của giai đoạn này.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, đơn trị liệu olmesartan medoxomil mang lại hiệu quả hạ huyết áp tốt hơn so với đơn trị liệu losartan, candesartan cilexetil hoặc irbesartan, và ít nhất cũng có hiệu quả như điều trị bằng valsartan, với tác dụng khởi phát nhanh hơn so với các ARB khác về mức giảm HA tâm trương (HATTr) so với ban đầu.

Và trong hầu hết các trường hợp, huyết áp tâm thu (SBP). Điều trị kết hợp olmesartan medoxomil cộng HCTZ vượt trội hơn so với benazepril cộng amlodipine, hiệu quả như điều trị losartan cộng HCTZ, không thua kém điều trị atenolol cộng HCTZ, nhưng kém hiệu quả hơn so với telmisartan cộng HCTZ, trong các thử nghiệm riêng lẻ.

Điều trị phối hợp Olmesartan với hydrochlorothiazide

Nghiên cứu thiết kế giai thừa ngẫu nhiên, mù đôi. Sau giai đoạn thử nghiệm giả dược, những bệnh nhân đủ điều kiện có huyết áp tâm trương trung bình khi ngồi (SeDBP) ban đầu từ 100 đến 115 mmHg được chọn ngẫu nhiên vào một trong 12 nhóm:

Đơn trị liệu bằng giả dược, olmesartan medoxomil (10, 20, hoặc 40 mg/ngày, đơn trị liệu hydrochlorothiazide (HCTZ) (12,5 hoặc 25 mg/ngày),

Hoặc một trong sáu nhóm trị liệu phối hợp olmesartan medoxomil/HCTZ. để xác định xem ít nhất một kết hợp có tạo ra mức giảm SeDBP nhiều hơn ở tuần thứ 8 so với các liều thành phần tương ứng riêng lẻ hay không, nhưng không so sánh mức giảm HA với các liều kết hợp khác nhau

Kết quả là Olmesartan medoxomil cộng với HCTZ làm giảm cả SeDBP và huyết áp tâm thu khi ngồi (SeSBP) nhiều hơn ở tuần thứ 8 so với đơn trị liệu bằng cả hai thành phần.

Tất cả các phối hợp olmesartan medoxomil/HCTZ đều làm giảm đáng kể SeDBP và SeSBP so với giả dược theo cách phụ thuộc vào liều. Mức giảm SeSBP/SeDBP đáy trung bình so với ban đầu là 3,3/8,2 mm Hg, 20,1/16,4 mm Hg và 26,8/21,9 mm Hg với giả dược, olmesartan medoxomil/HCTZ 20/12,5 mg và olmesartan medoxomil/HCTZ 40/25 mg, tương ứng.

Điều trị phối hợp Olmesartan với amlodipine

Sự kết hợp của olmesartan và amlodipine trong một viên duy nhất làm giảm HA hiệu quả và làm giảm các tác dụng phụ của thành phần amlodipine ở bệnh nhân tăng huyết áp.

Một nghiên cứu giai thừa, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, nhóm song song, kéo dài 8 tuần trên 1.940 đối tượng bị tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng (HATTr tại chỗ nằm trong khoảng từ 99 đến 120 mmHg) so sánh đáp ứng HA với giả dược, đơn trị liệu với amlodipine 5 mg hoặc 10 mg, với olmesartan medoxomil 10, 20 hoặc 40 mg, và liệu pháp phối hợp với amlodipine – olmesartan medoxomil ở các liều 5/10, 5/20, 5/40, 10/10, 10/20, và 10/40 mg. Tất cả các kết hợp tạo ra mức giảm HA trung bình lớn hơn so với chỉ dùng một mình thuốc.

Phối hợp liều cao nhất, amlodipine 10 mg cộng với olmesartan 40 mg, làm giảm SBP 30,1 mmHg, mức giảm nhiều hơn 53% so với chỉ dùng amlodipine 10 mg. HA tâm trương giảm 19 mmHg, so với 12,7 mmHg khi dùng riêng amlodipine. Bổ sung olmesartan vào amlodipin làm giảm tác dụng phụ liên quan đến amlodipine. Tất cả các phối hợp amlodipine 10 mg với olmesartan đều ít gây phù ngoại vi hơn so với đơn trị liệu bằng amlodipine 10 mg.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng đường uống, tiền chất olmesartan medoxomil được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa và chuyển hóa thành olmesartan. Quá trình este hóa với medoxomil được tạo ra với mục đích làm tăng sinh khả dụng của olmesartan từ 4,5% lên 28,6%.

Uống 10-160 mg olmesartan đã được chứng minh là đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương là 0,22-2,1 mg/L sau 1-3 giờ với AUC là 1,6-19,9 mgh/L. Đặc tính dược động học của olmesartan đã được quan sát là gần như tuyến tính và phụ thuộc vào liều trong phạm vi điều trị. Nồng độ olmesartan ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng liều 1 lần/ngày trong vòng 3 đến 5 ngày.

Phân bố

Olmesartan có khả năng liên kết cao với protein huyết tương. 99% liều dùng được tìm thấy ở trạng thái liên kết mà không xâm nhập vào tế bào hồng cầu. Thể tích phân bố là 17 lít.

Chuyển hóa

Olmesartan medoxomil được hoạt hóa sinh học nhanh chóng và hoàn toàn bằng cách thủy phân este thành olmesartan trong quá trình hấp thu từ đường tiêu hóa. Chuyển hóa bước đầu nhanh chóng này được khẳng định là do không có lượng olmesartan medoxomil có thể đo được trong huyết tương hoặc bài tiết. Quá trình chuyển hóa bước đầu này không được điều khiển bởi các enzyme cytochrom và do đó, nó không được cho là sẽ tương tác với các thuốc khác thông qua cơ chế này.

Nhóm có hoạt tính dược lý dường như không trải qua quá trình chuyển hóa tiếp theo.

Đào thải

Đường thải trừ chính của olmesartan là ở dạng không đổi qua phân. Từ liều sinh khả dụng toàn thân, khoảng 10-16% được thải trừ qua nước tiểu.

Thời gian bán hủy trung bình của olmesartan trong huyết tương được báo cáo là từ 10-15 giờ sau khi uống nhiều lần.

Tính hiệu quả và an toàn

Olmesartan làm giảm HA nhanh chóng và hiệu quả ở bệnh nhân tăng huyết áp. Một phân tích 7 nghiên cứu nhóm song song, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược đã so sánh tính an toàn và hiệu quả của đơn trị liệu olmesartan với giả dược ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát . Olmesartan làm giảm HA phụ thuộc liều ở cả HA tâm trương và HA tâm thu trong vòng 1 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, và đáp ứng gần như tối đa trong vòng 2 tuần.

Ở liều khởi đầu được khuyến cáo, olmesartan làm giảm HA hiệu quả hơn các ARB khác .

Một thử nghiệm trên 588 bệnh nhân, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh liệu pháp điều trị một lần mỗi ngày với liều khởi đầu khuyến cáo của losartan, valsartan và irbesartan cho thấy HATTr ở mức đáy của olmesartan (11,5 mmHg) giảm nhiều hơn đáng kể. so với losartan, valsartan và irbesartan (8,2, 7,9 và 9,9 mmHg) tương ứng.

Mức giảm huyết áp tâm thu ở vòng bít với bốn ARB có xu hướng bằng số giống nhau.

Mức giảm HATTr trung bình 24 giờ với olmesartan (8,5 mmHg) lớn hơn đáng kể so với mức giảm của losartan và valsartan (6,2 và 5,6 mmHg, tương ứng ) và cho thấy xu hướng có ý nghĩa so với mức giảm HATTr với irbesartan ( 7,4 mmHg).

Mức giảm huyết áp tâm thu trung bình 24 giờ với olmesartan (12,5 mmHg) lớn hơn đáng kể so với losartan và valsartan (9,0 và 8,1 mmHg, tương ứng) và tương đương với mức giảm với irbesartan (11,3 mmHg). Tất cả các loại thuốc đều được dung nạp tốt.

Ưu điểm của Olmesartan so với các thuốc ức chế thụ thể khác

Sự khác biệt trong việc giảm huyết áp với olmesartan so với các thuốc ức chế thụ thể an toàn khác được giảm bớt ở liều cao hơn.

Độc tính của Olmesartan

LD50 được báo cáo của olmesartan ở chó được báo cáo là lớn hơn 1500 mg/kg. Quá liều được biểu hiện bằng hạ huyết áp, nhịp tim nhanh và nhịp tim chậm khi có kích thích phó giao cảm. Trong trường hợp quá liều, nên điều trị hỗ trợ.

Olmesartan đã được chứng minh là an toàn trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản và gây ung thư. Tuy nhiên, các nghiên cứu gây đột biến trong ống nghiệm cho thấy khả năng gây ra quang sai nhiễm sắc thể trong tế bào và nó cho kết quả dương tính với đột biến thymidine kinase trong xét nghiệm ung thư hạch ở chuột.

Tác dụng phụ

Tỷ lệ tác dụng phụ của Olmesartan được báo cáo là tương tự như giả dược; tác dụng phụ duy nhất xảy ra ở > 1% bệnh nhân được điều trị bằng Olmesartan và thường xuyên hơn so với giả dược là chóng mặt (3% so với 1%).

Hiếm khi, olmesartan có thể gây ra các vấn đề nghiêm trọng về đường tiêu hóa . Các triệu chứng bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, sụt cân và bất thường về chất điện giải , thường gặp ở những người mắc bệnh celiac

Thông tin kê đơn đầy đủ cho Olmesartan đã lưu ý rằng với tất cả các loại thuốc tác động trực tiếp lên hệ thống renin-angiotensin kể cả olmesartan bị chống chỉ định trong thai kỳ và có thể gây thương tích và thậm chí tử vong cho thai nhi đang phát triển.

Cảnh báo mới về tác dụng phụ trên đường ruột

Vào ngày 03/7/2013, FDA đã đưa ra cảnh báo về việc sử dụng thuốc olmesartan medoxomil, có thể gây ra các vấn đề đường ruột tương tự như bệnh sprue (sprue-like enteropathy). Các triệu chứng của bệnh đường ruột giống bệnh sprue bao gồm tiêu chảy mãn tính và có thể dẫn đến sự sụt cân đáng kể. Các triệu chứng này có thể xuất hiện sau vài tháng hoặc vài năm sau khi bắt đầu sử dụng olmesartan và có thể dẫn đến tình trạng cần nhập viện.

Tương tác của Olmesartan với thuốc khác

Việc sử dụng thuốc lợi tiểu như furosemide và hydrochlorothiazide có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp quá mức. Trong khi đó, sử dụng thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali như spironolactone và triamterene hoặc các thuốc bổ sung kali có thể làm tăng nồng độ kali trong máu.

Việc sử dụng các thuốc ức chế men chuyển như lisinopril hoặc aliskiren cũng có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ nhất định, bao gồm vấn đề về thận, nồng độ kali trong máu cao và hạ huyết áp quá mức.

Sử dụng các loại thuốc chống viêm không steroid như celecoxib, ibuprofen và naproxen cùng với olmesartan có thể làm giảm hiệu quả của thuốc này và tăng nguy cơ mắc các vấn đề nghiêm trọng về thận.

Cuối cùng, việc sử dụng lithium có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ do sử dụng olmesartan.

Một vài nghiên cứu của Olmesartan trong Y học

Hiệu quả thực tế của olmesartan so với azilsartan ở bệnh nhân tăng huyết áp: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm (nghiên cứu MUSCAT-4)

Bối cảnh

Olmesartan và azilsartan, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB), được cho là sẽ làm giảm huyết áp nhiều hơn so với các ARB khác. Chúng tôi đã tiến hành các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên để so sánh hiệu quả thực tế của olmesartan với azilsartan.

Practical efficacy of olmesartan versus azilsartan in patients with hypertension: a multicenter randomized-controlled trial (MUSCAT-4 study)

Phương pháp

84 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể an toàn thông thường trong hơn 3 tháng được chỉ định ngẫu nhiên để nhận 20mg olmesartan (olmesartan medoxomil, nhóm OL) hoặc 20 mg azilsartan (azilsartan, không phải azilsartan medoxomil, nhóm AZ) một lần mỗi ngày trong 16 tuần. Hiệu quả thực tế đối với huyết áp được so sánh giữa nhóm OL và AZ.

Kết quả

Huyết áp tại phòng khám của cả 2 nhóm đều giảm rõ rệt (nhóm CV: 152/86-141/79 mmHg, P<0,05, nhóm AZ: 149/83-135/75 mmHg; P<0,05). Huyết áp tâm trương tại nhà ở nhóm AZ giảm đáng kể (79±9-74±7 mmHg; P<0,05), nhưng không giảm ở nhóm CV (79±11-75±10 mmHg; P=0,068). Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Liều lượng của olmesartan và azilsartan tăng nhẹ và đáng kể trong 16 tuần (nhóm OL: 20,3-23,1 mg; P<0,05, nhóm AZ: 20,5-23,2 mg; P<0,05), không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Hơn nữa, không có sự khác biệt đáng kể về chức năng thận, cấu hình lipid, peptide bài niệu natri, tyrosine kinase-1 dạng fms hòa tan và protein liên kết với axit béo loại L trong nước tiểu giữa hai nhóm.

Kết luận

Cả olmesartan và azilsartan đều làm giảm huyết áp như nhau. Cả olmesartan và azilsartan đều cho thấy tác dụng bảo vệ thận và được dung nạp tốt mà không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào.