Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nortriptyline

Tên danh pháp theo IUPAC

N-methyl-3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenylidene)propan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AA – Các thuốc ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc

N06AA10 – Nortriptyline

Mã UNII

BL03SY4LXB

Mã CAS

72-69-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H21N

Phân tử lượng

263.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Nortriptyline là một hợp chất hữu cơ ba vòng là 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] [7] annulene được thay thế bởi nhóm 3 – (methylamino) propylidene ở vị trí 5. 

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 12 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng 

Điểm nóng chảy: 58°C

Điểm sôi: 396.62°C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 754.4 cm-1

Độ tan trong nước: 0.00087 g/L

Hằng số phân ly pKa: 9.7

Chu kì bán hủy: 16 – 38 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 93%

Cảm quan

Nortriptyline có dạng bột kết tinh màu trắng đến trắng nhạt, có mùi đặc trưng, tan được trong etanol, nước, cloroform, ít tan trong methanol và thực tế không tan trong ete, axeton, benzen và trong hầu hết các dung môi hữu cơ khác.

Dạng bào chế

Viên nang: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg.

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg.

Dung dịch uống: 2 mg/1mL.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Nortriptyline nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, nhiệt độ từ 15 – 30°C, tránh ánh sáng và hơi ẩm. 

Nguồn gốc

Nortriptyline được phát triển bởi Geigy và xuất hiện lần đầu trên các tài liệu vào năm 1962. Cùng năm đó, nortriptyline được cấp bằng sáng chế và được giới thiệu để điều trị chứng trầm cảm vào năm 1963.

Nortriptyline đã được FDA phê duyệt để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1964. Kết quả thống kê năm 2019 cho thấy, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 153 với hơn 4 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mặc dù cơ chế hoạt động cụ thể chưa được hiểu rõ, nhưng nortriptyline có tác dụng chống trầm cảm bằng cách ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine tại màng tế bào thần kinh, từ đó cải thiện triệu chứng trầm cảm.

Ngoài ra, tương tự như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng khác, nortriptyline cũng thể hiện ái lực đối với các thụ thể khác bao gồm thụ thể mACh, thụ thể histamine và thụ thể 5-HT.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm

Nortriptyline được sử dụng chính trong điều trị trầm cảm. Thông thường, người bệnh khởi đầu với một liều thấp và sau đó tăng dần lên. Ở nồng độ từ 50 – 150 ng/mL, nortriptyline thể hiện tác dụng chống trầm cảm.

Đau thần kinh

Mặc dù không được FDA chấp thuận để điều trị đối với chứng đau thần kinh, nhưng kết quả từ nhiều thử nghiệm đã chứng minh hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA) nói chung trong điều trị tình trạng này ở cả người trầm cảm và không trầm cảm. 

Vào năm 2010, một hướng dẫn dựa trên bằng chứng được bảo trợ bởi Hiệp hội Quốc tế về Nghiên cứu Đau đớn đã khuyến nghị nortriptyline như một loại thuốc đầu tay cho chứng đau thần kinh. Tuy nhiên, trong một tổng quan hệ thống của Cochrane năm 2015, các tác giả đã không ủng hộ điều này.

Các ứng dụng khác

Ở Vương quốc Anh, nortriptyline được sử dụng để điều trị chứng đái dầm ban đêm ở trẻ em, với các đợt điều trị kéo dài không quá 3 tháng. 

Hơn nữa, nortriptyline cũng được sử dụng ngoài nhãn để điều trị rối loạn hoảng sợ, dự phòng chứng đau nửa đầu và chứng đau mãn tính, hội chứng ruột kích thích, chứng đau dây thần kinh, đặc biệt là rối loạn khớp thái dương hàm.

Dược động học

Hấp thu

Nortriptyline được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa với nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi tùy thuộc vào từng bệnh nhân. Theo đó, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được trong vòng 7 – 8,5 giờ sau khi uống và sinh khả dụng dao động từ 45 – 85%.

Phân bố

Nortriptyline có khả năng phân bố rộng khắp cơ thể với tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 93%, thường tập trung nhiều tại tim, phổi, não và gan. Hơn nữa, thuốc cũng có khả năng vượt qua hàng rào nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Nortriptyline được chuyển hóa qua quá trình khử methyl và hydroxyl hóa ở gan, sau đó là sự liên hợp với axit glucuronic. Theo đó, CYP2D6 đóng một vai trò lớn trong quá trình chuyển hóa nortriptyline và ngoài ra còn có CYP1A2, CYP2C19 và CYP3A4. 

Chất chuyển hóa có hoạt tính chính là 10-hydroxynortriptyline, tồn tại ở cả dạng cis và dạng trans, với dạng trans thì hiệu lực cao hơn và được tìm thấy nhiều nhất trong huyết tương. Ngoài ra, các chất chuyển hóa khác hầu hết là liên hợp, và hoạt tính ít mạnh hơn.

Thải trừ

Nortriptyline và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua nước tiểu, nơi chỉ có khoảng 2% tổng số thuốc được thu hồi dưới dạng nguyên vẹn. Theo đó, khoảng một phần ba liều uống duy nhất được bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Ngoài ra, nortriptyline cũng được thải trừ qua phân với một lượng nhỏ.

Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của nortriptyline ở người khỏe mạnh là khoảng 26 giờ, nhưng được cho là dao động từ 16 – 38 giờ. Tương tự, độ thanh thải trung bình trong huyết tương ở người khỏe mạnh là 54 L/h và độ thanh thải toàn thân trung bình là 30,6 ± 6,9 L / h.

Độc tính ở người

Các triệu chứng của quá liều với nortriptyline bao gồm rối loạn nhịp tim, hạ huyết áp nghiêm trọng, sốc, suy tim sung huyết, phù phổi, co giật, hôn mê và suy nhược thần kinh trung ương.  Ngoài ra, những thay đổi trên điện tâm đồ, đặc biệt ở đoạn QRS, cũng được cho là dấu hiệu độc tính của thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Tính an toàn

Nortriptyline không nên sử dụng cho phụ nữ có thai hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh sản trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ.

Các nghiên cứu hiện tại đã cho thấy, sử dụng nortriptyline vào những tuần cuối của thai kỳ có thể gây ra các triệu chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh, bao gồm khó chịu, thở không đều, bú yếu, tăng trương lực, run, bí tiểu và táo bón.

Hơn nữa, chỉ sử dụng nortriptyline ở phụ nữ cho con bú sau khi đã cân nhắc giữa các yếu tố lợi ích và nguy cơ. Đồng thời, cần theo dõi kĩ trẻ bú mẹ trong quá trình sử dụng nortriptyline.

Nortriptyline có thể làm suy giảm khả năng tinh thần và hoạt động thể chất cần thiết để thực hiện các công việc đòi hỏi sự tập trung như vận hành máy móc hoặc lái xe.

Tương tác với thuốc khác

Nortriptyline được chống chỉ định phối hợp với các thuốc ức chế MAO nói chung do có nguy cơ gây ra hội chứng cường serotonin. Vì vậy, việc điều trị bằng nortriptyline chỉ có thể được bắt đầu sau khi đã ngừng sử dụng MAOI trong vòng ít nhất 14 ngày.

Nortriptyline không nên phối hợp với các thuốc cường giao cảm như adrenaline, isoprenaline, noradrenaline, ephedrine, phenylephrine và phenylpropanolamine. Ngoài ra, các hoạt chất này cũng có thể có trong thuốc gây tê cục bộ, thuốc gây mê toàn thân hoặc thuốc chống nghẹt mũi.

Nortriptyline có khả năng làm giảm tác dụng hạ huyết áp của bethanidine, guanethidine, debrisoquine, methyldopa và kể cả clonidine. Ngoài ra, sử dụng đồng thời với reserpine cũng có thể tạo ra tác dụng ‘kích thích’ ở một số bệnh nhân trầm cảm.

Nên tránh sử dụng đồng thời thuốc chống trầm cảm 3 vòng nói chung với các thuốc kháng cholinergic do tăng nguy cơ gây liệt ruột, tăng thân nhiệt…

Thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT như thuốc chống loạn nhịp tim (quinidine), thuốc kháng histamine (astemizole, terfenadine), một số thuốc chống loạn thần (đặc biệt là pimozide và sertindole), cisapride, halofantrine và sotalol, có thể làm tăng khả năng loạn nhịp thất khi sử dụng đồng thời với thuốc chống trầm cảm 3 vòng.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời nortriptyline với methadone do có khả năng gây tác dụng phụ trên khoảng QT và tăng độc tính trên tim mạch.

Thận trọng khi dùng đồng thời nortriptyline với thuốc lợi tiểu gây hạ kali huyết chẳng hạn như furosemide.

Nên tránh sử dụng đồng thời nortriptyline với thioridazine do làm tăng nguy cơ tác dụng phụ trên tim.

Sử dụng đồng thời tramadol với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) nói chung, chẳng hạn như nortriptyline có thể làm tăng nguy cơ co giật, hội chứng serotonin và ngộ độc opioid.

Thuốc chống nấm (fluconazole, terbinafine), cimetidine, methylphenidate và thuốc chẹn kênh canxi (diltiazem, verapamil) có thể làm tăng độc tính của thuốc chống trầm cảm ba vòng như ngất và xoắn đỉnh.

Nortriptyline có thể làm tăng cường tác dụng an thần của rượu, barbiturate và các thuốc ức chế TKTW khác.

Các thuốc tránh thai đường uống, rifampicin, barbiturate, phenytoin, carbamazepine và St. John’s Wort có thể làm giảm tác dụng của nortriptyline. 

Lưu ý khi sử dụng Nortriptyline

Bệnh nhân trầm cảm có liên quan đến việc tăng nguy cơ có ý định hoặc hành vi tự tử, tự làm hại bản thân, đặc biệt ở trẻ em, thiếu niên và thanh niên (18–24 tuổi). Do đó, nortriptyline không được khuyến cáo cho các đối tượng bệnh nhân này. 

Các triệu chứng cai thuốc có thể xảy ra khi ngừng điều trị nortriptyline đột ngột, bao gồm mất ngủ, khó chịu và tăng tiết mồ hôi.

Nortriptyline có thể dẫn đến đợt cấp của rối loạn tâm thần hoặc có thể khởi phát các triệu chứng tâm thần phân liệt tiềm ẩn ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Hơn nữa, ở bệnh nhân tăng động hoặc kích động, có thể xảy ra hiện tượng lo lắng và sự kích động tăng lên.

Nortriptyline có thể làm xuất hiện các triệu chứng của giai đoạn hưng cảm ở những bệnh nhân hưng trầm cảm, trong trường hợp đó nên ngừng sử dụng nortriptyline.

Cần thận trọng đối với bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển.

Bệnh nhân bị bệnh tim mạch chỉ nên sử dụng nortriptyline dưới sự giám sát chặt chẽ vì thuốc có nguy cơ làm nhanh nhịp xoang và kéo dài thời gian dẫn truyền. Các trường hợp thuốc gây nhồi máu cơ tim, rối loạn nhịp tim và đột quỵ đã được ghi nhận. 

Cần hết sức thận trọng khi dùng nortriptyline cho bệnh nhân cường giáp hoặc những người đang dùng thuốc tuyến giáp, vì nguy cơ rối loạn nhịp tim có thể xảy ra.

Sử dụng đồng thời nortriptyline với opioid (như buprenorphine) có thể gây hội chứng serotonin và đe dọa tính mạng. Các triệu chứng bao gồm rối loạn thần kinh tự chủ, thay đổi trạng thái tâm thần, bất thường thần kinh cơ hoặc các triệu chứng tiêu hóa.

Thận trọng khi sử dụng nortriptyline ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm đáng kể, bệnh nhân bị suy tim mất bù, hoặc những bệnh nhân đang sử dụng các thuốc làm kéo dài khoảng QT. 

Cần thận trọng hoặc nên tránh sử dụng nortriptyline ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh.

Người cao tuổi đặc biệt dễ gặp các phản ứng có hại khi sử dụng nortriptyline, đặc biệt là kích động, lú lẫn và hạ huyết áp tư thế.

Nên tránh sử dụng nortriptyline ở những bệnh nhân bị bệnh glaucom góc hẹp hoặc khi có các triệu chứng của phì đại tuyến tiền liệt.

Các thuốc gây mê có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim và hạ huyết áp khi sử dụng đồng thời với thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Do đó, nên ngưng  nortriptyline trong vài ngày trước khi phẫu thuật.

Một vài nghiên cứu của Nortriptyline trong Y học

Một thử nghiệm ngẫu nhiên về Nortriptyline để cai thuốc lá

Cơ sở: Tỷ lệ cai thuốc lá với liệu pháp hiện tại là chưa tối ưu. Một nhóm thuốc có thể cải thiện việc cai nghiện là thuốc ba vòng.

Mục tiêu: Thêm Nortriptyline hydrochloride vào chương trình cai thuốc lá theo hành vi để nâng cao tỷ lệ cai thuốc và giảm các triệu chứng cai nghiện.

Đối tượng và phương pháp: Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược tại Trung tâm Y tế Bộ Cựu chiến binh và Trung tâm Y tế Quân đội. Các đối tượng từ 18 đến 70 tuổi, hút 10 điếu thuốc lá trở lên mỗi ngày và không bị trầm cảm nặng. 

Nortriptyline hydrochloride hoặc giả dược phù hợp được bắt đầu với 25 mg trước khi đi ngủ 10 ngày trước khi cai thuốc và điều chỉnh đến 75 mg / ngày hoặc đến liều tối đa dung nạp được. 

Can thiệp hành vi bao gồm 2 phiên nhóm và 12 lần tái khám cá nhân. Các triệu chứng cai nghiện được đo bằng nhật ký hàng ngày và việc ngừng hút thuốc được định nghĩa là kiêng tự báo cáo, lượng carbon monoxide hết hạn từ 9 ppm trở xuống và mức cotinine trong nước tiểu trong 6 tháng dưới 50 ng / mL.

Kết quả: Tổng cộng có 214 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (108 bệnh nhân dùng Nortriptyline và 106 bệnh nhân dùng giả dược). Đã giảm đáng kể một số triệu chứng cai nghiện bao gồm lo lắng / căng thẳng, tức giận / cáu kỉnh, khó tập trung, bồn chồn và thiếu kiên nhẫn vào ngày thứ 8 sau ngày bỏ thuốc ở nhóm nortriptyline. 

Tỷ lệ ngừng thuốc trong 6 tháng lần lượt là 15 (14%) là 108 và 3 (3%) là 106 (P = 0,003; chênh lệch tuyệt đối, 11%; khoảng tin cậy 95%, -18% đến -4%). Nortriptyline thường xuyên gây ra các tác dụng phụ, bao gồm khô miệng (64%) và rối loạn tiêu hóa (20%).

Kết luận: Nortriptyline đã làm tăng tỷ lệ ngừng thuốc trong thời gian ngắn so với giả dược. Ngoài ra, có sự giảm đáng kể, nhưng tương đối nhỏ, các triệu chứng cai nghiện. Nortriptyline có thể đại diện cho một phương pháp điều trị mới để cai thuốc lá.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Nortriptyline, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Prochazka, A. V., Weaver, M. J., Keller, R. T., Fryer, G. E., Licari, P. A., & Lofaso, D. (1998). A randomized trial of nortriptyline for smoking cessation. Archives of internal medicine, 158(18), 2035–2039. https://doi.org/10.1001/archinte.158.18.2035 
3. 3. Pubchem, Nortriptyline, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội