Nitrofurantoin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nitrofurantoin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[(E)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione

Nhóm thuốc

Thuốc nitrofuran kháng khuẩn đường tiết niệu

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01X – Thuốc kháng khuẩn khác

J01XE – Các dẫn xuất Nitrofuran

J01XE01 – Nitrofurantoin

Mã UNII

927AH8112L

Mã CAS

67-20-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H6N4O5

Phân tử lượng

238.16 g/mol

Cấu trúc phân tử

Nitrofurantoin là một imidazolidine-2,4-dione được hydantoin thay thế ở vị trí 1 bằng nhóm amino [(5-nitro-2-furyl)methylene]. Nó là một loại kháng sinh dị vòng organonitrogen, một loại kháng sinh dị vòng organooxygen, một loại kháng sinh nitrofuran và một imidazolidine-2,4-dione.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 121Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 223-228°C

Tỷ trọng riêng: 1.8±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 79.5mg/L (24 °C)

Hằng số phân ly pKa: 7.2

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg, 100 mg; viên nang: 25 mg, 50 mg, 100 mg; hỗn dịch: 25 mg/ml (300 ml).

Kem, dung dịch dùng tại chỗ 0,2%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Nitrofurantoin tương đối bền khi ở dạng thuốc rắn và dạng hỗn dịch; bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 độ C, tránh ánh sáng.

Nitrofurantoin tương kỵ với đệm citrat, phản ứng tạo thành tạp chất acid 3-(5-nitrofurfuryliden amino) hydantonic.

Nguồn gốc

Nitrofurantoin nhóm nào? Nitrofurantoin là một loại kháng sinh được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu. Nó được phát hiện vào năm 1952 bởi nhà hóa học người Mỹ Robert Burns Woodward và nhà hóa sinh người Anh John W. Cornforth. Họ đã tổng hợp nitrofurantoin từ các chất phản ứng như furan, ure và axit nitric.

Nitrofurantoin được phát triển thành một loại thuốc có thể uống vào năm 1953 và được cấp bằng sáng chế vào năm 1955. Nó đã được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu như viêm bàng quang, viêm thận và viêm niệu đạo. Nitrofurantoin cũng có thể dùng để phòng ngừa các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu lặp lại ở những người có nguy cơ cao.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nitrofurantoin, một dẫn xuất của nitrofuran, sở hữu khả năng kháng khuẩn đáng kể. Trong điều kiện thí nghiệm, nó chứng minh hiệu quả chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram dương và Gram âm gây bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu.

Nitrofurantoin cơ chế hoạt động kháng khuẩn cụ thể vẫn chưa được hiểu rõ. Trong tế bào vi khuẩn, nitrofurantoin được khử thành các chất trung gian làm bất hoạt hoặc biến đổi protein ribosome và các phân tử lớn khác của vi khuẩn. Kết quả là, nó cản trở quá trình tổng hợp protein, DNA, RNA và hình thành vách tế bào vi khuẩn.

Trong phòng thí nghiệm, nitrofurantoin thể hiện hiệu quả chống lại nhiều chủng Enterococcus cũng như các vi khuẩn Gram dương khác như Staphylococcus và Streptococcus, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của chúng có hạn. Hầu hết các chủng Escherichia coli rất nhạy cảm với nitrofurantoin, trong khi các chủng Enterobacter và Klebsiella ít nhạy cảm hơn và có khả năng phát triển kháng thuốc. Pseudomonas aeruginosa và đa số chủng Proteus spp. đều kháng lại thuốc này.

Hoạt tính kháng khuẩn của nitrofurantoin được tăng cường trong môi trường nước tiểu có độ pH axit nhưng giảm khi pH vượt quá 8.

Kháng thuốc với nitrofurantoin hiếm khi xảy ra trong quá trình điều trị, nhưng có thể tăng lên khi sử dụng kéo dài. Sự kháng thuốc có thể do mất nitrofuran reductase, một chất trung gian tham gia vào cơ chế hoạt động của nó.

Ứng dụng trong y học

Nitrofurantoin, một thuốc kháng sinh được phát triển từ những năm 1950, vẫn đóng vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiểu, đặc biệt là nhiễm trùng bàng quang và viêm bể thận.

Thuốc Nitrofurantoin là một chất kháng khuẩn có phổ tác dụng rộng, hoạt động chủ yếu chống lại các vi khuẩn Gram dương và Gram âm gây nhiễm khuẩn đường tiểu. Nó hoạt động bằng cách ức chế các enzyme thiết yếu cho sự tổng hợp DNA, RNA, protein và thành tế bào của vi khuẩn, từ đó ngăn chặn sự phát triển và nhân lên của vi khuẩn. Do cơ chế hoạt động đặc biệt này, Nitrofurantoin hiếm khi dẫn đến tình trạng kháng thuốc, một lợi thế quan trọng trong bối cảnh tăng trưởng các chủng vi khuẩn kháng thuốc hiện nay.

Ứng dụng chính của Nitrofurantoin là trong điều trị và phòng ngừa tái phát của nhiễm trùng đường tiểu không biến chứng, nhất là ở phụ nữ. Nó đặc biệt hiệu quả trong việc điều trị nhiễm trùng bàng quang, một trong những loại nhiễm trùng đường tiểu phổ biến nhất. Vì Nitrofurantoin được bài tiết qua nước tiểu ở nồng độ cao, nó có khả năng tiêu diệt vi khuẩn ngay tại chỗ, làm giảm triệu chứng và nguy cơ biến chứng.

Mặc dù Nitrofurantoin hiệu quả trong việc điều trị nhiễm trùng đường tiểu, nhưng nó không phải là lựa chọn ưu tiên trong điều trị viêm bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu gây ra bởi vi khuẩn Proteus hoặc Pseudomonas, do không đạt được nồng độ đủ cao trong máu hoặc mô thận. Ngoài ra, Nitrofurantoin không được khuyến nghị sử dụng ở những người có suy giảm chức năng thận đáng kể do khả năng bài tiết qua thận giảm sút.

Dược động học

Hấp thu

Nitrofurantoin được hấp thụ nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Tốc độ hấp thụ của thuốc này biến đổi dựa vào kích thước của các tinh thể dược chất; với các tinh thể có kích thước lớn hòa tan và hấp thụ chậm hơn, dẫn đến nồng độ thuốc thấp hơn trong huyết tương và thời gian đạt đến đỉnh điểm nồng độ trong nước tiểu lâu hơn so với dạng tinh thể nhỏ.

Thực phẩm có khả năng tăng cường khả năng sinh khả dụng của thuốc, đồng thời kéo dài thời gian duy trì nồng độ thuốc trong nước tiểu ở mức có hiệu quả điều trị.

Cần lưu ý rằng các chế phẩm nitrofurantoin từ các nhà sản xuất khác nhau có thể không giống hệt nhau về mặt sinh học, yêu cầu sự theo dõi chặt chẽ và điều chỉnh thuốc khi cần thiết.

Phân bố

Nitrofurantoin có nồng độ thấp trong máu và các mô, không đạt đến mức kháng khuẩn do được thải trừ nhanh chóng. Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương khoảng từ 0.3 đến 1 giờ. Thuốc này có khả năng vượt qua nhau thai và hàng rào máu não, và có thể được tìm thấy ở lượng nhỏ trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, nitrofurantoin được xử lý chủ yếu ở gan và các mô khác trong cơ thể, với khoảng 30 – 40% của liều lượng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi.

Thải trừ

Khi thải trừ, liều trung bình của thuốc có thể tạo ra nồng độ trong nước tiểu từ 50 – 200 microgam/ml đối với những người có chức năng thận bình thường. Tốc độ thải trừ thuốc phụ thuộc vào mức độ thanh thải creatinin; do đó, hiệu quả điều trị có thể giảm và rủi ro ngộ độc tăng ở những người bị suy giảm chức năng thận.

Đáng chú ý, nitrofurantoin có thể làm thay đổi màu của nước tiểu thành nâu.

Độc tính ở người

Khi sử dụng Nitrofurantoin, khoảng 1% bệnh nhân gặp phải các phản ứng phụ không mong muốn (ADR). Trong số này, các phản ứng mẫn cảm thường gặp và có khả năng phục hồi, nhưng cần đặc biệt lưu ý đến những phản ứng nghiêm trọng và đôi khi nguy hiểm ảnh hưởng đến phổi.

Các ADR thường gặp, với tỷ lệ trên 1/100, bao gồm:

Toàn thân: Các triệu chứng như sốt, đau cơ, khô miệng, đau đầu và chóng mặt.
Hệ máu: Tăng bạch cầu đa nhân, tăng bạch cầu ưa eosin.
Hệ tiêu hóa: Các biểu hiện như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy.
Da: Các vấn đề ngoài da như ngoại ban, mày đay và ngứa ngáy.
Gan: Thay đổi chức năng gan tương tự hình ảnh viêm gan mạn tính hoạt động hoặc vàng da do tắc mật, tăng men transaminase.
Hệ hô hấp: Dấu hiệu trên phim X-quang phổi cho thấy tăng dải xơ, các biểu hiện như thâm nhiễm phổi, tràn dịch màng phổi, khó thở, tiếng ran ẩm và các triệu chứng giống hen.
Hệ thần kinh: Các vấn đề liên quan đến dây thần kinh ngoại vi.

Những phản ứng ít gặp và hiếm hơn, với tỷ lệ dưới 1/100, bao gồm:

Hệ máu: Giảm bạch cầu đa nhân, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu ở những người thiếu hụt G6PD di truyền.
Hệ thần kinh: Tăng áp lực nội sọ lành tính.
Hệ tiêu hóa: Viêm tuyến mang tai.
Hệ hô hấp: Xơ phổi.
Các triệu chứng khác: Tình trạng rụng tóc tạm thời, rung giật nhãn cầu, lupus ban đỏ hệ thống.

Khi xảy ra quá liều, triệu chứng chính thường là nôn mửa.

Tính an toàn

Khi xem xét việc sử dụng nitrofurantoin như một phương pháp điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu cho phụ nữ mang thai, sự cẩn trọng và đánh giá kỹ lưỡng là hết sức quan trọng. Đặc biệt, việc sử dụng nitrofurantoin không được khuyến khích cho những phụ nữ trong giai đoạn cuối thai kỳ, cụ thể là từ 38 đến 42 tuần tuổi thai.

Trong trường hợp của phụ nữ đang cho con bú, nitrofurantoin vẫn có thể được xem xét là một lựa chọn điều trị an toàn. Tuy nhiên, cần loại trừ trường hợp trẻ sơ sinh mắc bệnh thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD), bởi trong tình huống này, việc sử dụng thuốc có thể không an toàn cho trẻ.

Tương tác với thuốc khác

Trong thực nghiệm phòng thí nghiệm, Nitrofurantoin và nhóm kháng sinh quinolon đã cho thấy sự đối kháng khi kết hợp, tuy nhiên, ảnh hưởng của sự tương tác này trong điều trị thực tế vẫn chưa được làm rõ.

Đáng chú ý, hiệu quả kháng khuẩn của Nitrofurantoin có thể giảm khi sử dụng cùng với các chất ức chế carbonic anhydrase hoặc những thuốc làm kiềm hóa nước tiểu. Do đó, việc kết hợp chúng không được khuyến khích.

Ngoài ra, các thuốc thải acid uric qua đường niệu như probenecid và sulfinpyrazon có thể hạn chế sự bài tiết của Nitrofurantoin tại ống thận. Hậu quả là nồng độ Nitrofurantoin trong máu tăng lên, đồng thời nâng cao nguy cơ ngộ độc và giảm hiệu quả trong điều trị viêm đường tiết niệu.

Việc sử dụng thuốc kháng acid chứa magnesi trisilicat cũng cần được chú ý, vì nó có thể làm giảm khả năng hấp thu của Nitrofurantoin qua đường tiêu hóa.

Cuối cùng, Nitrofurantoin có thể tạo ra phản ứng dương tính giả trong các xét nghiệm glucose niệu dựa trên phương pháp khử đồng, một điều quan trọng cần lưu ý khi diễn giải kết quả xét nghiệm.

Lưu ý khi sử dụng Nitrofurantoin

Khi sử dụng Nitrofurantoin trong điều trị kéo dài, việc theo dõi chức năng phổi là cần thiết, và cần ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức nếu xuất hiện các dấu hiệu bất lợi liên quan đến phổi.

Đối với những bệnh nhân có tiền sử về các vấn đề phổi, gan, thần kinh, hay rối loạn dị ứng, sự thận trọng càng được nhấn mạnh.

Những người mắc bệnh như hen suyễn, đái tháo đường, mất cân bằng điện giải, hoặc thiếu hụt vitamin B cần đặc biệt cảnh giác với nguy cơ phát triển các rối loạn thần kinh ngoại vi.

Mặc dù tình trạng tổn thương gan như viêm gan, vàng da ứ mật, hoặc hoại tử gan là hiếm gặp, nhưng đã có báo cáo về trường hợp tử vong liên quan. Do đó, việc theo dõi chức năng gan là vô cùng quan trọng, và ngừng sử dụng thuốc ngay khi phát hiện các dấu hiệu của viêm gan.

Trong trường hợp điều trị dài hạn, cần kiểm tra chức năng thận định kỳ.

Nitrofurantoin không được khuyến cáo cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 60 ml/phút do hiệu quả giảm và độc tính tăng.

Đối với người cao tuổi, việc điều chỉnh liều lượng là cần thiết do nguy cơ ngộ độc cao, đặc biệt là các tai biến cấp tính liên quan đến hệ hô hấp.

Các trường hợp chống chỉ định sử dụng Nitrofurantoin bao gồm:

Người mẫn cảm với Nitrofurantoin.
Bệnh nhân suy thận nặng, vô niệu, thiểu niệu, hoặc suy giảm chức năng thận.
Bệnh nhân thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.
Người bệnh gặp rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Trẻ em dưới 3 tháng tuổi.
Phụ nữ trong giai đoạn cuối thai kỳ (38 – 42 tuần) và khi sinh, do nguy cơ gây thiếu máu cho trẻ sơ sinh.

Một vài nghiên cứu của Nitrofurantoin trong Y học

Xem xét lại Nitrofurantoin: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm có đối chứng

Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials

Mục tiêu: Việc sử dụng Nitrofurantoin đã tăng theo cấp số nhân kể từ khi các hướng dẫn gần đây tái định vị nó là liệu pháp đầu tay cho nhiễm trùng đường tiết niệu dưới không biến chứng (UTI). Chúng tôi đã tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp để đánh giá hiệu quả và độc tính của nitrofurantoin trong điều trị UTI dưới.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện đánh giá có hệ thống tất cả các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở người được công bố từ năm 1946 đến năm 2014 và đánh giá nitrofurantoin ngắn hạn (<14 ngày) để điều trị UTI thấp hơn. Các phân tích tổng hợp đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ được thực hiện trên các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Kết quả: 27 thử nghiệm có đối chứng bao gồm 4807 bệnh nhân đáp ứng tiêu chí đầu vào; hầu hết được tiến hành trong khoảng thời gian từ những năm 1970 đến 1990 và có nguy cơ mắc nhiều sai lệch khác nhau.

Nitrofurantoin dường như có hiệu quả lâm sàng và vi sinh tốt đối với UTI do các mầm bệnh tiết niệu thông thường gây ra, với tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng dao động từ 79% đến 92%.

Các nghiên cứu mạnh mẽ nhất về mặt phương pháp được khảo sát đã chỉ ra sự tương đương tổng thể giữa nitrofurantoin khi dùng trong 5 hoặc 7 ngày và trimethoprim/sulfamethoxazole, ciprofloxacin và amoxicillin.

Các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã xác nhận tính tương đương trong điều trị lâm sàng, nhưng chỉ ra một chút lợi thế so với các thuốc so sánh về hiệu quả vi sinh (tỷ lệ rủi ro 0,93, KTC 95% 0,89-0,97).

Nếu chỉ dùng trong 3 ngày, hiệu quả lâm sàng của nitrofurantoin sẽ giảm đi (61%-70%).

Độc tính không thường xuyên (5%-16% trong 17 nghiên cứu báo cáo), nhẹ, có thể hồi phục và chủ yếu qua đường tiêu hóa; các phân tích tổng hợp xác nhận không có sự khác biệt giữa nitrofurantoin và chất so sánh.

Không quan sát thấy các phản ứng quá mẫn như xơ phổi và nhiễm độc gan.

Tình trạng kháng nitrofurantoin vẫn còn tương đối hiếm.

Kết luận: Khi dùng ngắn hạn để điều trị nhiễm trùng tiểu dưới, nitrofurantoin có hiệu quả lâm sàng và vi sinh tốt; độc tính nhẹ và chủ yếu qua đường tiêu hóa.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Nitrofurantoin, truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2023.
Huttner A, Verhaegh EM, Harbarth S, Muller AE, Theuretzbacher U, Mouton JW. Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2456-64. doi: 10.1093/jac/dkv147. Epub 2015 Jun 11. PMID: 26066581.
Pubchem, Nitrofurantoin, truy cập ngày 9 tháng 11 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội