Nimodipin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nimodipine

Tên danh pháp theo IUPAC

3- O -(2-metoxyetyl) 5- O -propan-2-yl 2,6-dimetyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh canxi chọn lọc có tác dụng chủ yếu trên mạch máu

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn kênh canxi

C08C – Thuốc chẹn kênh canxi chọn lọc có tác dụng chủ yếu trên mạch máu

C08CA – Dẫn xuất dihydropyridin

C08CA06 – Nimodipin

Mã UNII

57WA9QZ5WH

Mã CAS

66085-59-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H26N2O7

Phân tử lượng

418.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Nimodipine là một dihydropyridine là 1,4-dihydropyridine được thay thế bằng nhóm methyl ở vị trí 2 và 6, nhóm (2-methoxyethoxy)carbonyl ở vị trí 3, nhóm m-nitrophenyl ở vị trí 4 và nhóm isopropoxycarbonyl ở vị trí 5.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt cực tôpô: 120

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: nimodipine 30mg/10ml truyền tĩnh mạch,…

Viên nén bao phim: Nimodipine 30mg,..

Dung dịch uống: Nimodipine 60mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nimodipine thuộc nhóm dược lý được gọi là thuốc chẹn kênh canxi. Nimodipine được chỉ định để cải thiện kết quả thần kinh bằng cách giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của tình trạng thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện do vỡ phình động mạch bẩm sinh đang có tình trạng thần kinh tốt sau cơn cấp cứu (ví dụ Hunt và Hess Cấp I-III). Quá trình các tế bào cơ trơn co bóp phụ thuộc vào các ion canxi, chúng xâm nhập vào các tế bào này trong quá trình khử cực dưới dạng dòng xuyên màng ion chậm. Nimodipine ức chế ion canxichuyển vào các tế bào này và do đó ức chế sự co bóp của cơ trơn mạch máu. Trong các thí nghiệm trên động vật, nimodipine có tác dụng lên động mạch não nhiều hơn so với các động mạch ở những nơi khác trong cơ thể có lẽ vì nó có tính ưa mỡ cao, cho phép nó đi qua hàng rào máu não.

Trong quá trình khử cực của các tế bào cơ trơn của mạch máu, có dòng ion canxi tràn vào. Chức năng chính của nimodipine là chặn các kênh canxi loại L phụ thuộc điện áp ở trạng thái không hoạt động, tránh dòng này đi vào để ngăn ngừa co mạch. Nimodipine tác động tốt hơn lên mạch máu não vì nó ưa mỡ và có thể vượt qua hàng rào máu não. Các cơ chế được đề xuất cũng bao gồm giảm co thắt mạch máu, tăng hoạt động tiêu sợi huyết và tăng cường bảo vệ thần kinh.

Dược động học

Hấp thu

Ở người, nimodipine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống và nồng độ đỉnh thường đạt được trong vòng một giờ. Sinh khả dụng là 100% sau khi tiêm tĩnh mạch và 3-30% sau khi uống do chuyển hóa lần đầu mạnh mẽ. Nimodipine được hấp thu nhanh sau khi uống và nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 0,5 đến 1,5 giờ. Tuy nhiên, do chuyển hóa lần đầu cao, sinh khả dụng của nimodipine xấp xỉ 13% sau khi uống – dùng đồng thời với bữa sáng sẽ làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và sinh khả dụng thấp hơn so với lúc đói.

Chuyển hóa

Nimodipine được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Nhiều chất chuyển hóa không hoạt động hoặc ít hoạt động đã được xác định.

Phân bố

Thể tích phân bố (Vd) của nimodipine thay đổi từ 0,94 L/kg đến 2,46 L/kg. Nimodipine liên kết khoảng 95% với protein huyết tương, chủ yếu với glycoprotein axit alpha. Theo đó, sự phân bố nimodipine có thể bị ảnh hưởng bởi nồng độ glycoprotein axit alpha.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng của nimodipine là khoảng 8 đến 9 giờ, nhưng thời gian bán thải ban đầu nhanh (tương đương với thời gian bán hủy là 1-2 giờ); do đó cần phải dùng thuốc thường xuyên (4 giờ một lần). Nimodipine được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua thận và dưới 1% thuốc ban đầu được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi. Các nghiên cứu dược động học đã ghi nhận sự thay đổi nồng độ nimodipine ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện.

Ứng dụng trong y học

Nimodipine (C21H26N2O7) là thuốc chẹn kênh canxi 1,4-dihydropyridine thế hệ thứ hai. Ban đầu nó được phát minh để kiểm soát bệnh tăng huyết áp hệ thống.

FDA chấp thuận sử dụng nimodipine lần đầu tiên vào năm 1988. Tuy nhiên, việc sử dụng nó chủ yếu bị hạn chế để kiểm soát co thắt mạch máu sau xuất huyết dưới nhện.

Phòng ngừa và điều trị co thắt mạch não sau xuất huyết dưới nhện (sử dụng được FDA chấp thuận): Nimodipine được chỉ định để cải thiện kết quả về thần kinh bằng cách giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của thiếu máu cục bộ bất kể tình trạng thần kinh sau cơn
Trong điều trị chấn thương não lan tỏa cùng với liệu pháp oxy cao áp
Trong việc hỗ trợ phục hồi sau chấn thương dây thần kinh sọ
Phòng ngừa chứng đau nửa đầu
Chóng mặt ngoại biên và bệnh Meniere
Nimodipine làm giảm sự phát triển mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi được gây mê toàn thân
Động kinh kháng thuốc
Đau đầu do cực khoái và đau đầu do tắm
Công thức thuốc nhỏ mắt của nimodipine là một tác nhân tiềm năng trong việc kiểm soát bệnh tăng nhãn áp

Những phát hiện sau đây được rút ra từ nhiều thử nghiệm khác nhau liên quan đến việc sử dụng nimodipine:

Nimodipine nên được dùng cho những bệnh nhân không có khiếm khuyết thần kinh sau xuất huyết dưới nhện để giảm sự xuất hiện của các khiếm khuyết thần kinh mới do co thắt mạch. (Thử nghiệm kiểm soát co thắt động mạch não của nimodipine ở bệnh nhân xuất huyết dưới nhện, 1983)
Nimodipine 60 mg mỗi 4 giờ dùng đường uống được dung nạp tốt và làm giảm nhồi máu não. Nó cũng cải thiện kết quả sau xuất huyết dưới nhện. (Thử nghiệm nimodipine về chứng phình động mạch ở Anh, 1989)
Không có lợi ích nào được chứng minh bằng thống kê của nimodipine ở bệnh nhân chấn thương đầu. (Nhóm thử nghiệm thương tích của người đứng đầu hợp tác xã Anh/Phần Lan, 1990)
Nimodipine không có vai trò trong việc cải thiện kết quả chức năng của đột quỵ bán cầu não do thiếu máu cục bộ cấp tính. (Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược về nimodipine trong đột quỵ bán cầu do thiếu máu cục bộ cấp tính, 1994)
Nimodipine không có lợi ích gì trong điều trị bệnh nhân chấn thương đầu.
Nimodipine chỉ có vai trò rất nhỏ trong việc phòng ngừa chứng đau nửa đầu không có triệu chứng. Thử nghiệm đa trung tâm ở Châu Âu về nimodipine trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu thông thường (đau nửa đầu không có hào quang). Nhóm nghiên cứu châu Âu về chứng đau nửa đầu-Nimodipine (MINES), 1989.
Các nhà nghiên cứu ghi nhận tác dụng có lợi của nimodipine trong bệnh thiếu máu não cấp tính. (Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng về nimodipine trong đột quỵ thiếu máu não cấp tính, 1998).
Nimodipine có thể có hiệu quả ở bệnh nhân sa sút trí tuệ do mạch máu nhỏ dưới vỏ não. (Hiệu quả và an toàn của nimodipine trong chứng sa sút trí tuệ do mạch máu dưới vỏ: phân tích dưới nhóm của Thử nghiệm chứng mất trí nhớ do nhồi máu đa vùng ở Scandinavi, 2000)
Bổ sung sớm nimodipine ở bệnh nhân đột quỵ không có bất kỳ tác dụng có lợi nào.
Nimodipine đường uống và tiêm tĩnh mạch đều có hiệu quả như nhau trong việc ngăn ngừa co thắt mạch máu sau xuất huyết dưới nhện. (Nimodipine trong xuất huyết dưới nhện do phình mạch: một nghiên cứu ngẫu nhiên về tiêm tĩnh mạch hoặc qua đường uống, 2009)
Nimodipine có tác dụng bảo vệ thần kinh tiềm năng bằng cách ngăn ngừa tình trạng quá tải canxi ở các tế bào thần kinh thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, điều này bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi tác động có hại đến huyết động của nó ở vùng thiếu máu cục bộ trong điều trị đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. (Thử nghiệm đột quỵ Nimodipine Tây Âu tiêm tĩnh mạch
Một thử nghiệm ngẫu nhiên Giai đoạn III đã so sánh hiệu quả và độ an toàn của các vi hạt nimodipine tiêm tĩnh mạch đơn lẻ với tiêu chuẩn chăm sóc nimodipine đường uống ở bệnh nhân SAH. Thử nghiệm kết luận rằng nimodipine giải phóng kéo dài được sử dụng qua dẫn lưu não thất ngoài không làm tăng đáng kể kết quả thuận lợi so với điều trị tiêu chuẩn.
Một công thức cải tiến gần đây đã kết nối nimodipine với các hạt nano chitosan nhạy cảm với pH. Mục tiêu của việc sử dụng kỹ thuật này là duy trì việc sử dụng nimodipine toàn thân nhưng hạn chế sự giải phóng thuốc đến các mô có độ pH giảm ở vùng tranh chấp thiếu máu cục bộ

Liều dùng

Uống:

Nimodipine có sẵn dưới dạng viên nang uống 30 mg và dung dịch uống 6 mg/mL và nồng độ 30 mg/10 mL (ống tiêm nạp sẵn liều đơn vị và hộp đựng 8 oz.). Thuốc phải được dùng ít nhất 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.
Nimodipine nên bắt đầu càng sớm càng tốt hoặc trong vòng 96 giờ sau khi được chẩn đoán xuất huyết dưới nhện. Liều khuyến cáo cho người lớn là 60 mg (hai viên 30 mg) cứ sau 4 giờ trong 21 ngày liên tiếp.
Nếu bệnh nhân không đủ tỉnh táo để nuốt viên nang nimodipine, có thể tạo một lỗ ở cả hai đầu bằng kim cỡ 18 và chất bên trong sẽ được rút vào ống tiêm. Sau đó có thể cho ăn qua ống thông mũi dạ dày và rửa sạch bằng 30 ml nước muối sinh lý bình thường (0,9%).

Tiêm tĩnh mạch ( Liều nimodipine trong xuất huyết dưới nhện):

Nimodipine có thể được tiêm tĩnh mạch qua ống thông tĩnh mạch trung tâm với liều khởi đầu 1 mg/giờ (15 mcg/kg/giờ, tương đương 5 ml/giờ) trong 2 giờ đầu. Nếu bệnh nhân dung nạp thuốc tốt và không bị tụt huyết áp, có thể tăng liều lên 2 mg/giờ (30 mcg/kg/giờ, tương đương 10 ml/giờ) sau 2 giờ đầu.
Nếu trọng lượng cơ thể của bệnh nhân dưới 70 kg hoặc bị hạ huyết áp, nên bắt đầu dùng nimodipine với liều 0,5 mg mỗi giờ (2,5 ml dung dịch mỗi giờ) hoặc ít hơn nếu cần thiết.

Quản lý tiêm tĩnh mạch

Kết quả, liều lượng và thời gian sử dụng nimodipine trong não thất đã được đánh giá trong thử nghiệm NEWTON. Kết quả của thử nghiệm cho thấy không có sự gia tăng đáng kể nào về kết quả thuận lợi đối với nimodipine tiêm tĩnh mạch so với chăm sóc tiêu chuẩn.
Thời gian điều trị xuất huyết dưới nhện do phình động mạch
Điều trị bằng đường tiêm tĩnh mạch nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi xuất hiện co thắt mạch trên lâm sàng và nên tiếp tục trong tối thiểu 5 ngày và tối đa là 14 ngày. Nếu tình trạng bệnh phải điều trị bằng phẫu thuật, nimodipine nên tiếp tục với liều tương tự trong tối thiểu 5 ngày.
Việc sử dụng nimodipine tiêm tĩnh mạch có thể có hoặc không có điều trị trước bằng viên nimodipine. Tuy nhiên, nếu nimodipine được tiêm tĩnh mạch sau khi uống, tổng thời gian điều trị không được vượt quá tối đa 21 ngày.
Không nên dùng nimodipine tiêm tĩnh mạch trong thời gian dài hơn 14 ngày. Ngoài ra, bệnh nhân không nên dùng đồng thời nimodipine dạng tiêm tĩnh mạch và dạng uống.
Trong khi phẫu thuật, có thể nhỏ 20 mL dung dịch nimodipine pha loãng mới pha (1 ml dung dịch truyền tĩnh mạch đậm đặc nimodipine và 19 ml dung dịch Ringer) được làm ấm đến nhiệt độ máu. Dung dịch pha loãng này phải được sử dụng ngay sau khi chuẩn bị.
Bệnh nhân suy gan: Sinh khả dụng tăng ở bệnh nhân xơ gan, do đó cần phải giảm liều ở những bệnh nhân này. Dùng 30 mg mỗi 4 giờ ở bệnh nhân xơ gan.
Bệnh nhân suy thận: Không có thông tin trên nhãn kê đơn của nhà sản xuất.
Những cân nhắc khi mang thai: Nimodipine trước đây là thuốc loại C dành cho thai kỳ của FDA Hoa Kỳ và các thuốc thay thế được ưa thích hơn.
Những cân nhắc khi cho con bú: Nimodipine có trong sữa mẹ; dựa trên dữ liệu hiện có, mức phơi nhiễm tương đối ở trẻ sơ sinh ít hơn và không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào ở trẻ bú sữa mẹ. Tuy nhiên, quyết định cho con bú trong đợt SAH xứng đáng được đánh giá giữa rủi ro và lợi ích.

Tác dụng phụ

Nimodipine thuốc thường được dung nạp tốt qua đường uống, nhưng việc sử dụng nó có liên quan đến một số tác dụng phụ liên quan đến đặc tính giãn mạch. Các tác dụng phụ chính của thuốc là nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng, buồn nôn, tiêu chảy, phù bàn đạp, phát ban và đánh trống ngực.

Giả tắc nghẽn đại tràng cấp tính (Hội chứng Ogilvie) đã được báo cáo khi sử dụng nimodipine đường uống. Hẹp động mạch cảnh trong và động mạch não giữa đã được báo cáo 5 tháng sau khi đặt nimodipine giải phóng kéo dài vào não thất dẫn đến nhồi máu não

Độc tính ở người

Độc tính đột ngột do dùng quá liều có thể gây hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim, buồn nôn và đôi khi nôn mửa. Có thể gặp tình trạng liệt mạch kháng trị do nimodipine.

Tương tác với thuốc khác

Hệ thống cytochrome P450 3A4 chuyển hóa nimodipine. Thuốc ức chế enzym này có thể làm tăng nồng độ nimodipin trong huyết tương. Những loại thuốc này bao gồm kháng sinh macrolide như erythromycin, clarithromycin và telithromycin; thuốc ức chế protease như ritonavir, indinavir, nelfinavir và saquinavir; thuốc chống nấm azole như ketoconazol, voriconazol, itraconazol; thuốc chống trầm cảm như nefazodone, fluoxetine và quinupristin/dalfopristin, cimetidine và axit valproic. Nước bưởi cũng là chất ức chế hệ thống cytochrome, và bệnh nhân được điều trị bằng nimodipine nên tránh dùng nó.
Thuốc cảm ứng CYP3A4 carbamazepine, phenobarbital (phenobarbitone) và/hoặc phenytoin tăng cường chuyển hóa nimodipine và làm giảm nồng độ nimodipine trong huyết thanh. Điều này có thể dẫn đến thất bại trong điều trị bằng nimodipin.

Lưu ý khi sử dụng

Cần theo dõi huyết áp ở bệnh nhân dùng nimodipine vì nó có thể gây hạ huyết áp. Nguy cơ hạ huyết áp cao hơn trong trường hợp sau.

Nồng độ nimodipine trong huyết tương sẽ tăng lên khi có mặt các chất ức chế CYP3A4 vừa và yếu. Do đó, nếu dùng nimodipine đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4 thì cần theo dõi huyết áp và có thể cần giảm liều nimodipine.
Nimodipine có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc chống tăng huyết áp dùng đồng thời (thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng A1, thuốc đối kháng canxi khác, thuốc chẹn α-adrenergic, thuốc ức chế PDE5, α-methyldopa). Do đó, có thể cần phải theo dõi chặt chẽ huyết áp và giảm liều nimodipine.
Theo dõi hạ natri máu và co giật ở bệnh nhân SAH. Theo dõi co thắt mạch, đặc biệt là trong thời gian 4-14 ngày. (cửa sổ co thắt mạch).
Theo dõi tăng áp lực nội sọ và tái xuất huyết.
Tình trạng thần kinh phải luôn được theo dõi bằng cách kiểm tra thần kinh toàn diện và thang đo chẳng hạn như thang điểm Fisher đã được sửa đổi đối với xuất huyết dưới nhện.
Theo dõi và đánh giá tình trạng khuyết tật và phục hồi toàn cầu bằng cách sử dụng Thang đo kết quả mở rộng của Glasgow (GOSE)
Thuốc không hoàn toàn an toàn khi mang thai và bệnh nhân mang thai chỉ nên sử dụng nếu có tỷ lệ lợi ích-rủi ro cao. Chống chỉ định cho con bú trong khi dùng thuốc do có thể gây ra tác dụng có hại cho em bé. Nghiên cứu vẫn chưa thiết lập đầy đủ sự an toàn ở trẻ em

Nghiên cứu về Nimodipin

Đánh giá về các đặc tính dược lực học và dược động học cũng như tiềm năng của Nimodipin trong điều trị bệnh mạch máu não

Nimodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cerebrovascular disease

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân được điều trị bằng nimodipine truyền tĩnh mạch trong tối đa 2 tuần, sau đó điều trị bằng đường uống trong 7 ngày. Các nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân hồi phục cao hơn bình thường mà ít hoặc không có tổn thương thần kinh. Trong một số nghiên cứu có đối chứng, điều trị bằng nimodipine đường uống trong 3 tuần đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tăng số lượng bệnh nhân có kết quả thần kinh so với điều trị bằng giả dược.Kết quả sơ bộ cho thấy nimodipine có tác dụng tốt trong các rối loạn mạch máu não khác, đặc biệt là đột quỵ do thiếu máu cục bộ.