Nilotinib

Đặc điểm của Nilotinib là gì?

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01E – Chất ức chế protein kinase

L01EA – Chất ức chế tyrosine kinase Bcr-abl

L01EA03 – Nilotinib

Công thức hóa học

C₂₈H₂₂F₃N₇O

Danh pháp quốc tế (IUPAC)

4-methyl-N-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide

Trọng lượng phân tử

529,5 g/mol

Tính chất vật lý

Nilotinib tồn tại ở dạng bột màu trắng đến hơi vàng đến hơi xanh lục.

Độ hòa tan trong dung dịch nước giảm khi pH tăng.

pKa1 = 2,1; pKa2 = 5,4

Dạng bào chế

Nilotinib thường được sử dụng dưới dạng viên nang.

Nilotinib có tác dụng gì?

Cơ chế tác dụng

Nilotinib là một chất ức chế tyrosine kinase thuộc nhóm aminopyrimidine. Cơ chế hoạt động của Nilotinib dựa trên sự cạnh tranh tại vị trí liên kết ATP của protein BCR-ABL, dẫn đến ức chế quá trình phosphoryl hóa tyrosine của các protein tham gia truyền tín hiệu nội bào do BCR-ABL điều khiển. Nhờ đó, Nilotinib ngăn chặn sự tăng sinh của các dòng tế bào gây bệnh.
Ngoài BCR-ABL, Nilotinib còn ức chế các kinase liên quan đến các rối loạn ác tính khác, với giá trị IC50. Khả năng này mở rộng ứng dụng của Nilotinib sang điều trị các bệnh tăng sinh tủy như hội chứng tăng bạch cầu ái toan, bệnh tăng sinh tế bào mast, và khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST).

Dược động học

Hấp thụ: Thời gian đạt nồng độ đỉnh khoảng 3 giờ sau khi uống. Mức độ phơi nhiễm của nilotinib tăng theo liều dùng, nhưng mức tăng không tỷ lệ thuận ở liều cao hơn 400 mg một lần mỗi ngày. Khi sử dụng liều 400 mg hai lần mỗi ngày, mức độ phơi nhiễm cao hơn 35% so với liều 800 mg một lần mỗi ngày. Trạng thái ổn định đạt được vào ngày thứ 8 sau khi bắt đầu dùng thuốc. Nồng độ đáy và nồng độ đỉnh trung bình ở trạng thái ổn định không thay đổi trong 12 tháng điều trị.

Phân bố: Tỷ lệ máu/huyết thanh của nilotinib: 0,68. Khoảng 98% nilotinib liên kết với protein huyết thanh, dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm.

Chuyển hóa: Nilotinib được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua các con đường oxy hóa và hydroxyl hóa. Isoenzyme cytochrome là thành phần chính tham gia vào quá trình chuyển hóa. Nilotinib là thành phần chính lưu thông trong huyết thanh; không có chất chuyển hóa nào đóng góp đáng kể vào hoạt động dược lý của thuốc.

Thải trừ: Thời gian bán thải biểu kiến của nilotinib trong các nghiên cứu dược động học liều dùng nhiều lần là khoảng 17 giờ.

Ứng dụng trong y học

Nilotinib đã được cấp phép sử dụng để điều trị Bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML) có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính cho các trường hợp sau:

Ở người lớn và trẻ em từ 1 tuổi trở lên mới được chẩn đoán mắc bệnh CML giai đoạn mãn tính.
Ở người lớn mắc bệnh CML giai đoạn mãn tính hoặc giai đoạn tăng sinh, không thể điều trị bằng hoặc không đáp ứng với các phương pháp điều trị trước đó, bao gồm imatinib mesylate.
Ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên mắc bệnh CML giai đoạn mãn tính không thể điều trị hoặc không đáp ứng với liệu pháp ức chế tyrosine kinase.

Kháng thuốc là một thách thức lớn trong điều trị CML, đặc biệt với Imatinib, chất ức chế tyrosine kinase đầu tiên được sử dụng. Cơ chế kháng thuốc chủ yếu do đột biến điểm tại miền kinase của BCR-ABL, xảy ra ở 30-90% bệnh nhân kháng Imatinib. Nilotinib vượt qua hạn chế này nhờ ái lực cao hơn đối với vị trí liên kết ATP của protein BCR-ABL.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, Nilotinib đã chứng minh hiệu quả vượt trội khi ức chế 32 trong số 33 đột biến kinase BCR-ABL kháng Imatinib. Ngoài ra, Nilotinib làm giảm kích thước khối u trong mô hình ghép dị loại BCR-ABL ở chuột, cho thấy tiềm năng ứng dụng lâm sàng mạnh mẽ.

Nghiên cứu mới trong y học về Nilotinib

Trong nghiên cứu giai đoạn 2 tại một cơ sở y tế, 122 bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc CP-CML đã được điều trị bằng nilotinib với liều 400 mg hai lần mỗi ngày. Thời gian theo dõi trung bình trong nghiên cứu là 78,3 tháng, với khoảng tứ phân vị dao động từ 58,4 đến 96,5 tháng.

Kết quả: Tại lần theo dõi cuối cùng, 56% bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị. Tỷ lệ đáp ứng tế bào di truyền hoàn toàn và tỷ lệ đáp ứng phân tử chính (MR) đều đạt 91%. 75% và 59% bệnh nhân đạt mức giảm ≥4,5 log trong bản sao BCR-ABL1 (MR4.5), và MR4.5 duy trì trong 2 năm. Tỷ lệ sống không có biến cố ước tính sau 5 năm là 89%, và tỷ lệ sống tổng thể là 93%. Tương tự, tỷ lệ sống không có biến cố và tỷ lệ sống tổng thể sau 10 năm lần lượt là 85% và 88%. 19% bệnh nhân phải ngừng điều trị do độc tính, chủ yếu là các biến cố tim mạch (10%) và bất thường sinh hóa (6%). Ba độc tính không liên quan đến huyết học phổ biến là phát ban (55%), tăng bilirubin (57%) và tăng aminotransferase (48%). Các biến cố huyết học chủ yếu là thoáng qua và nhẹ. Biến cố tim mạch do thiếu máu cục bộ xảy ra ở 8% bệnh nhân. Trong khi điều trị, 4 bệnh nhân (3%) tiến triển đến giai đoạn tăng tốc hoặc bùng nổ, và 7 bệnh nhân (6%) đã tử vong trong suốt thời gian nghiên cứu.

Kết luận: Dữ liệu từ nghiên cứu này khẳng định hiệu quả lâu dài của việc sử dụng nilotinib 400 mg hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân mắc CP-CML. Phần lớn bệnh nhân có thể đạt được và duy trì mức đáp ứng MR4.5 bền vững trong thời gian dài.