Nicardipine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nicardipin

Tên danh pháp theo IUPAC

5-O-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-O-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh calci dẫn xuất của 1,4 dihydropyridin

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn kênh canxi

C08C – Thuốc chẹn kênh canxi chọn lọc với tác dụng chủ yếu trên mạch máu

C08CA – Dẫn xuất dihydropyridin

C08CA04 – Nicardipin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

CZ5312222S

Mã CAS

55985-32-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H29N3O6

Phân tử lượng

479.5

Cấu trúc phân tử

Nicardipin là một racemate bao gồm các lượng bằng nhau của (R)- và (S)-nicardipin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 114 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 35

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 136-138 °C

Điểm sôi: 603.4 °C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1213.5 cm-1

Độ tan trong nước: 2.2 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 8.1

Chu kì bán hủy: 8.6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 95%

Cảm quan

Nicardipin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nang: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg;

Viên nén: 20 mg;

Dung dịch tiêm: 2,5 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của nicardipin phải được bảo quản ở nhiệt độ khoảng 15 – 30 °C và tránh ánh sáng. Dung dịch tiêm đã pha loãng ở nồng độ 0,1 mg/ml có thể ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

Dung dịch thích hợp để pha loãng nicardipin khi truyền là dung dịch glucose và natri clorid. Ngoài ra, dung dịch natri bicaronat và Ringer’s lactat gây tương kỵ và nicardipin cũng tương kỵ với furosemid, heparin và thiopental.

Nguồn gốc

Nicardipin được cấp bằng sáng chế vào năm 1973 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 1981.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nicardipin là thuốc chẹn kênh calci với cơ chế hoạt động và cách dùng tương tự các dẫn chất dihydropyridin khác như nifedipin, amlodipin…

Các chất đối kháng calci này ngăn chặn sự xâm nhập của ion Ca2+ vào tế bào trong pha khử cực của điện thế hoạt động, dẫn đến giảm lượng Ca2+ sẵn sàng đáp ứng cho sự kích thích co cơ. Trong đó, cơ trơn thành động mạch nhạy cảm nhất với sự ức chế này.

Tác dụng của nicardipin chọn lọc đối với mạch vành hơn so với mạch ngoại biên, đồng thời ít làm giảm lực co cơ tim hơn so với nifedipin. Hơn nữa, nicardipin ít gây tác dụng phụ hơn nifedipin, ví dụ như hoa mắt, chóng mặt nhưng lại có hiệu quả chống đau thắt ngực tương đương.

Khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống, nicardipin làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, đồng thời làm cung lượng tim tăng do giảm hậu gánh, tăng tần số tim và tăng phân số tống máu. Ngoài ra, nicardipin cũng làm giảm rối loạn chức năng tâm trương của thất trái.

Ứng dụng trong y học

Nicardipin là một loại thuốc được dùng để điều trị cao huyết áp, đau thắt ngực và cũng được sử dụng cho hiện tượng Raynaud. Hiện nay, nicardipin có sẵn ở dạng uống và tiêm tĩnh mạch.

Trong cơn đau thắt ngực ổn định, nicardipin dạng uống có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp.

Trong tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, nicardipin có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện biến cố tim mạch hoặc bệnh nhân mắc kèm theo đái tháo đường.

Trong cơn tăng huyết áp cấp cứu hoặc khẩn cấp, nicardipin dạng truyền tĩnh mạch được chỉ định nhằm ngăn ngừa các tổn thương ở cơ quan đích tiến triển như nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay chảy máu nội sọ, bệnh não do tăng huyết áp, phù phổi cấp, cơn sản giật, đau thắt ngực không ổn định, trừ suy tim cấp.

Ngoài ra, dạng thuốc tĩnh mạch chỉ được dùng để hạ huyết áp về mức an toàn và theo dõi chặt chẽ chứ không nhất thiết phải đưa huyết áp nhanh chóng trở về mức bình thường.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, nicardipin được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn. Tuy nhiên, sinh khả dụng tương đối thấp (35%) do chuyển hóa qua gan lần đầu. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương dao động từ 30 phút đến 2 giờ (trung bình là 1 giờ). Thời gian đạt đỉnh tác dụng của liều đơn là 1 – 2 giờ và thời gian tác dụng kéo dài đến 8 giờ.

Phân bố

Nicardipin có tỉ lệ liên kết với protein rất cao (trên 95%). Thể tích phân bố ở người lớn khoảng 8,3 lít/kg.

Chuyển hóa

Nicardipin được chuyển hóa qua gan chủ yếu bởi enzyme CYP3A4.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của nicardipin theo 2 pha: Sớm từ 1,5 – 4 giờ và cuối là 9,6 giờ. Thuốc được đào thải qua thận với 49 – 60% liều dùng (1% dưới dạng không biến đổi), còn 43% qua mật và phân.

Độc tính ở người

Nicardipin là một dẫn chất dihydropyridin và có thể gây phù nghiêm trọng. Khi dùng quá liều, thuốc có thể gây giãn mạch ngoại biên làm giảm huyết áp kèm theo mạch nhanh phản xạ. Hơn nữa cũng có thể có nhịp tim chậm, hệ thống dẫn truyền tim chậm và suy tim sung huyết.

Các phản ứng có hại thường gặp nhất và thường dẫn tới việc ngừng thuốc là tác dụng trên tim mạch và thần kinh liên quan đến tác dụng giãn mạch của nicardipin. Trong đó, đau thắt ngực nghịch lý có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị và ở một số ít người bệnh, việc giảm mạnh huyết áp đã dẫn đến thiếu máu cục bộ ở não hoặc cơ tim hoặc gây mù nhất thời

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra tốt về việc dùng nicardipin cho người mang thai nhưng các đặc tính dược động học cho thấy thuốc qua được nhau thai. Do đó, chỉ dùng nicardipin cho người mang thai khi thật sự cần thiết, vì có thể nguy hiểm cho bào thai.

Thời kỳ cho con bú

Ở chuột thí nghiệm, nicardipin có thể bài tiết vào sữa với nồng độ cao. Vì nguy cơ gây các phản ứng có hại nghiêm trọng đối với trẻ bú mẹ, nên suốt thời kỳ cho con bú các bà mẹ được khuyến cáo không nên dùng nicardipin.

Suy gan

Liệu pháp nicardipin có liên quan đến tỷ lệ tăng men huyết thanh thoáng qua thấp, nhưng không liên quan một cách thuyết phục đến các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng kèm theo vàng da.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc chẹn beta: Không có tương tác nào quan trọng khi sử dụng đồng thời nicardipin với các thuốc chẹn beta như atenolol hoặc propranolol ở người khỏe mạnh, tuy nhiên đáp ứng của người bệnh cần phải được kiểm tra.

Digoxin: Sử dụng đồng thời với nicardipin có thể làm tăng nồng độ của digoxin trong máu.

Fentanyl: Sử dụng đồng thời có thể hiệp đồng tác dụng gây giảm huyết áp nặng trong gây mê.

Thuốc kháng histamin H2: Ranitidin chỉ tương tác tối thiểu với nicardipin khi sử dụng đồng thời, nhưng famotidin có thể làm giảm các phản ứng không có lợi cho hoạt động của tim. Ngoài ra, nồng độ nicardipin trong huyết tương tăng khi sử dụng đồng thời với cimetidin.

Cyclosporin: Nicardipin làm tăng nồng độ cyclosporin trong máu khi sử dụng đồng thời.

Các thuốc chống co giật như barbiturat, phenytoin và carbamazepin làm giảm tác dụng của nicardipin khi sử dụng đồng thời.

Rifampicin có thể làm tăng sự chuyển hóa của nicardipin, dẫn đến giảm nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Lưu ý khi sử dụng Nicardipin

Chống chỉ định đối với người bệnh có tiền sử mẫn cảm với nicardipin, sốc tim hoặc hẹp van động mạch chủ.

Thận trọng khi sử dụng nicardipin, nhất là loại tiêm tĩnh mạch trong các trường hợp sau: Suy gan hoặc suy thận; đau thắt ngực do có thể gây tăng tần suất, thời gian và mức độ nặng của cơn đau thắt ngực khi mới bắt đầu dùng thuốc hoặc khi tăng liều; nhồi máu não hoặc xuất huyết não do gây giảm cấp thời huyết áp hoặc gây cơn nhịp nhanh; suy tim sung huyết, đặc biệt ở người đang sử dụng đồng thời với thuốc chẹn beta.

Cần theo dõi huyết áp cẩn thận, đặc biệt là khi khởi đầu điều trị và khi xác định hoặc điều chỉnh tăng liều vì nicardipin làm giảm sức cản của mạch ngoại biên và đôi khi gây giảm huyết áp quá mức, làm người bệnh khó chịu đựng.

Ở người suy tim sung huyết, việc xác định liều phải thận trọng, đặc biệt là trong trường hợp sử dụng đồng thời với thuốc chẹn beta-adrenergic. Nếu muốn ngừng thuốc chẹn beta thì phải giảm liều từ từ, sau đó ngừng hẳn sau 8 – 10 ngày.

Một vài nghiên cứu của Nicardipin trong Y học

Đánh giá hồi cứu nicardipin so với labetalol để kiểm soát huyết áp trong xuất huyết dưới nhện do phình mạch

Cơ sở: Các hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ về quản lý xuất huyết dưới nhện do phình mạch (aSAH) khuyến cáo kiểm soát huyết áp (HA), sử dụng labetalol hoặc nicardipin, nhưng không phân biệt hiệu quả giữa hai thuốc. Mục đích của nghiên cứu hồi cứu này là để so sánh việc kiểm soát HA giữa labetalol và nicardipin ở bệnh nhân sau SAH.

Retrospective evaluation of nicardipin versus labetalol for blood pressure control in aneurysmal subarachnoid hemorrhage

Phương pháp: Các bệnh nhân trưởng thành liên tiếp được đưa vào ICU với chẩn đoán SAH được điều trị bằng labetalol hoặc nicardipin đã được xác định hồi cứu. Bệnh nhân được đưa vào nếu họ nhận được nhiều hơn một liều labetalol hoặc truyền nicardipin trong hơn 3 giờ. Bệnh nhân bị loại trừ nếu họ <18 tuổi, bị ICH, đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính hoặc TIA.

Bệnh nhân được phân thành hai nhóm (labetalol so với nicardipin) và dữ liệu được thu thập trong 72 giờ. Các kết quả được so sánh là thời gian trong mục tiêu áp lực động mạch trung bình (MAP), MAP trung bình/bệnh nhân, sự thay đổi của MAP, đáp ứng ban đầu với điều trị và thất bại điều trị. Mục tiêu MAP được xác định là 70-110 mmHg.

Kết quả: Có 103 bệnh nhân được đánh giá (labetalol n=43; nicardipin n=60). Nhân khẩu học và MAP cơ sở là tương tự nhau giữa hai nhóm. Nicardipin có liên quan đến thời gian MAP mục tiêu lâu hơn (78 ± 24 so với 58 ± 36 %, p = 0,001) và MAP trung bình/bệnh nhân thấp hơn (93 ± 11 so với 106 ± 12 mmHg, p < 0,001).

Không có sự khác biệt về độ biến thiên của MAP giữa nhóm nicardipin và labetalol (13 ± 5 mmHg so với 11 ± 4 mmHg; p = 0,137). Nicardipin dẫn đến đáp ứng điều trị nhanh hơn (F = 8,1; p = 0,005) và ít thất bại điều trị hơn (0 so với 28 %, p < 0,001).

Kết luận: Nghiên cứu cho thấy nicardipin có liên quan đến kiểm soát HA tốt hơn so với labetalol trong aSAH.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Nicardipin, truy cập ngày 20 tháng 3 năm 2023.
Pubchem, Nicardipin, truy cập ngày 20 tháng 3 năm 2023.
Woloszyn, A. V., McAllen, K. J., Figueroa, B. E., DeShane, R. S., & Barletta, J. F. (2012). Retrospective evaluation of nicardipin versus labetalol for blood pressure control in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurocritical care, 16(3), 376–380.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội