Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nateglinide.

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R)-3-phenyl-2-[(4-propan-2-ylcyclohexanecarbonyl)amino]propanoic acid.

Nhóm thuốc

Thuốc chống đái tháo đường type 2, dẫn chất meglitinid.

Mã ATC

A10BX02

A – Thuốc chuyển hóa đường tiêu hóa.

A10 – Thuốc được sử dụng chống đái tháo đường.

A10B – Thuốc uống hạ đường huyết, ngoại trừ insulins.

A10BX – Các thuốc thuốc hạ đường huyết khác, ngoại trừ insulins.

A10BX03 – Nateglinide.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ trong thời kỳ mang thai

C

Mã UNII

41X3PWK4O2

Mã CAS

105816-04-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H27NO3

Phân tử lượng

317.429 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc phân tử của Nateglinide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: có 2 liên kết.

Số liên kết hydro nhận gồm: 3 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 6 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 66,4 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 23 nguyên tử.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 137-141 °C.

Điểm sôi: 527,6 ± 39,0 °C ở 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 317,199093733 g/mol.

Độ tan: Thực tế không hòa tan.

Hằng số phân ly pKa: 4 (axit)

Chu kì bán hủy: trong 1,5 giờ.

Khả năng liên kết với protein huyết tương: Liên kết với protein 98%.

Dạng bào chế

Dạng viên nén: 60mg và 120mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của hoạt chất

Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ dưới 25 °C, tránh để hoạt chất ở nơi ẩm và tránh ánh nắng trực tiếp vì sẽ làm thay đổi hoạt tính trong thuốc.

Nguồn gốc

Nateglinide là một chất hạ huyết áp đường uống được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (NIDDM), thuộc nhóm Meglitinide của chất kích thích tiết insulin tác dụng ngắn, hoạt động bằng cách liên kết với tế bào β của tuyến tụy để kích thích giải phóng insulin.

Nateglinide được phát triển bởi Ajinomoto, một công ty Nhật Bản và được bán bởi công ty Dược Thụy Sĩ Novartis.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Sự bài tiết insulin của tế bào β tuyến tụy được kiểm soát một phần bởi điện thế màng tế bào. Điện thế màng tế bào được điều chỉnh thông qua mối quan hệ nghịch đảo giữa hoạt động của các kênh kali nhạy cảm với ATP của màng tế bào (ABCC8) và nồng độ glucose ngoại bào.

Glucose ngoại bào đi vào tế bào qua các chất vận chuyển GLUT2 (SLC2A2). Khi vào bên trong tế bào, glucose sẽ được chuyển hóa để tạo ra ATP. Nồng độ cao của ATP ức chế các kênh kali nhạy cảm với ATP gây khử cực màng. Khi nồng độ glucose ngoại bào thấp, các kênh kali nhạy cảm với ATP sẽ mở ra gây tái phân cực màng. Nồng độ glucose cao làm cho các kênh kali nhạy cảm với ATP đóng lại dẫn đến khử cực màng và mở các kênh canxi loại L. Dòng ion canxi kích thích quá trình xuất bào phụ thuộc canxi của các hạt insulin. Nateglinide làm tăng giải phóng insulin bằng cách ức chế các kênh kali nhạy cảm với ATP theo cách phụ thuộc vào glucose.

Hoạt động của Nateglinide phụ thuộc vào sự hiện diện hoạt động của tế bào β và glucose. Trái ngược với các chất tiết insulin sulfonylurea, nateglinide không có tác dụng giải phóng insulin khi không có glucose. Thay vào đó, nó làm tăng tác dụng của glucose ngoại bào trên kênh kali nhạy cảm với ATP và ít ảnh hưởng đến mức insulin giữa các bữa ăn và qua đêm. Do đó, nateglinide có hiệu quả hơn trong việc giảm mức đường huyết sau ăn so với mức đường huyết lúc đói và cần thời gian điều trị dài hơn (khoảng một tháng) trước khi giảm đường huyết lúc đói.

Các tác dụng nội mạch của nateglinide cao nhất ở mức glucose trung gian (3 đến 10 mmol/L) và nó không làm tăng giải phóng insulin đã được kích thích bởi nồng độ glucose cao (lớn hơn 15 mmol/L). Nateglinide dường như có tính chọn lọc đối với tế bào β tuyến tụy và dường như không ảnh hưởng đến cơ xương, cơ tim hoặc mô tuyến giáp.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Để điều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin kết hợp với chế độ ăn uống và tập thể dục.

Nateglinide được chỉ định điều trị phối hợp với metformin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được kiểm soát không đầy đủ mặc dù một mình metformin được dung nạp tối đa .

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu nhanh sau khi uống trước bữa ăn, sinh khả dụng tuyệt đối được ước tính là khoảng 73%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương thường xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi uống. Thời gian bắt đầu tác dụng là trước 20 phút và thời gian tác dụng khoảng 4 giờ.

Phân bố

Thể tích phân bố của Nateglinide khoảng 10 lít. Liêm kết 98% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Nateglinide được chuyển hóa ở gan. Chuyển hóa là thông qua hydroxyl hóa, sau đó là glucuronid hóa. Các chất chuyển hóa chính có hoạt tính chống đái tháo đường ít hơn nateglinide, nhưng chất chuyển hóa phụ isoprene có hoạt tính chống đái tháo đường tương đương với nateglinide.

Đào thải

Nửa đời thải trừ của Repaglinide là khoảng 1,5 giờ. Nateglinide chủ yếu đào thải qua nước tiểu (83%) và phân (khoảng 10%).

Những điều cần lưu ý và thận trọng khi sử dụng thuốc

Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với hợp chất hoặc bất kỳ thành phần nào của Nateglinide.

Bệnh nhân bị ảnh hưởng với bệnh đái tháo đường type 1 phụ thuộc insulin.

Bệnh nhân đang nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

Thận trọng

Thận trọng khi dùng Nateglinide cho các bệnh nhân suy gan, suy thận từ trung bình đến nặng, bệnh nhân suy giảm hoặc rối loạn chức năng tuyến thượng thận tuyến giáp có thể tăng tính nhạy cảm với hạ đường huyết.

Nateglinide nên được dùng một cách thận trọng ở những bệnh nhân bị suy gan vì những bệnh nhân như vậy chưa được nghiên cứu.

Người cao tuổi thường nhạy cảm với tình trạng hạ đường huyết, nên phải theo dõi chặt chẽ hơn khi bắt đầu điều trị với Nateglinide.

Khi cần có thể ngừng trị liệu bằng Nateglinide đối với người bệnh bị sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn, phẫu thuật và tạm thời thay thế bằng insulin.

Cần thận trọng khi lựa chọn bệnh nhân phù hợp, liều dùng và hướng dẫn đầy đủ cho người bệnh là rất quan trọng để tránh xảy ra hiện tượng tụt đường huyết điều trị bằng Nateglinide.

Phụ nữ đang mang thai và cho con bú.

Độc tính ở người

Triệu chứng

Tác dụng phụ đáng lo ngại của Nateglinide giống như các loại thuốc trị đái tháo là hạ đường huyết.

Các triệu chứng thường gặp nhất là tiêu hóa nhất thời, tiêu chảy và giảm khả năng tình dục.

Quá liều có thể dẫn đến tác dụng làm chậm quá mức lượng đường huyết.

Trên gan

Trong một số thử nghiệm lâm sàng lớn, tăng aminotransferase huyết thanh với nateglinide không phổ biến hơn so với giả dược. Tăng men xảy ra không có triệu chứng và giải quyết nhanh chóng khi ngừng điều trị. Kể từ khi được phê duyệt và với quy mô sử dụng rộng rãi, FDA và nhà tài trợ đã nhận được các báo cáo về tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do nateglinide. Tuy nhiên, không có trường hợp nào trong số này được công bố và các đặc điểm lâm sàng, thời gian khởi phát, diễn biến và kết quả của chấn thương chưa được mô tả. Do đó, nateglinide có thể là một nguyên nhân rất hiếm gây ra bệnh gan rõ ràng trên lâm sàng.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 418 loại thuốc được biết là tương tác với nateglinide , được phân loại là 15 tương tác chính, 372 tương tác trung bình và 31 tương tác nhỏ.

cinoxacin	Kết hợp với cinoxacin có thể ảnh hưởng đến lượng đường huyết.
Danazol	Danazol có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của nateglinide
enalapril	Sử dụng enalapril cùng Nateglinide có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
ketoprofen	Sử dụng ketoprofen với Nateglinide có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết.
Liotrix	Liotrix có thể can thiệp vào việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của nateglinide
Fluconazole	Fluconazole có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của nateglinide.
Gemfibrozil	Gemfibrozil có thể làm tăng nồng độ nateglinide trong máu.
heparin	Phối hợp các thuốc có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết hoặc lượng đường trong máu thấp.
ibuprofen	Sử dụng ibuprofen và nateglinide làm tăng nguy cơ hạ glucose máu.
warfarin	Nateglinide có thể làm tăng nồng độ trong máu và ảnh hưởng của warfarin.
Ziprasidone	Ziprasidone có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của nateglinide

Một vài nghiên cứu của Repaglinde trong Y học

Các đa hình PPARD rs2016520 (T / C) và NOS1AP rs12742393 (A / C) ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của nateglinide ở bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh đái tháo đường type 2

Cơ sở: Đa hình di truyền trong PPARD và NOS1AP có liên quan đến bệnh đái tháo đường type 2 (T2DM); tuy nhiên, không có bằng chứng về tác động của nó đối với hiệu quả điều trị của nateglinide. Nghiên cứu này được thiết kế để điều tra mối liên hệ tiềm ẩn của đa hình PPARD rs2016520 (T / C) và NOS1AP rs12742393 (A / C) với hiệu quả của nateglinide ở bệnh nhân Trung Quốc mới được chẩn đoán mắc bệnh đái tháo đường type 2 (ĐTĐ type 2).

Phương pháp: 60 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán đã được đăng ký để xác định kiểu gen PPARD rs2016520 và NOS1AP rs12742393 bằng cách sử dụng xét nghiệm đa hình chiều dài đoạn giới hạn phản ứng chuỗi polymerase (PCR-RFLP). Tất cả các đối tượng được điều trị bằng nateglinide (360 mg/ngày) trong 8 tuần. Các phép đo nhân trắc học, các xét nghiệm lâm sàng trong phòng thí nghiệm thu được ở thời điểm ban đầu và sau 8 tuần điều trị bằng nateglinide.

Kết quả: Sau khi điều trị nateglinide trong 8 tuần liên tiếp, bệnh nhân có ít nhất một alen C của PPARD rs2016520 cho thấy mức giảm glucose sau huyết tương (PPG), đánh giá mô hình cân bằng nội môi cho chức năng tế bào beta (HOMA-B) ít hơn so với những người có kiểu gen TT đã làm (P <0,05). Ở những bệnh nhân có kiểu gen AA của NOS1AP rs12742393, thuốc cho thấy hiệu quả tốt hơn đối với mức đường huyết lúc đói (FPG), insulin huyết thanh lúc đói (FINS), HOMA-B và đánh giá mô hình cân bằng nội môi đối với kháng insulin (HOMA-IR) so với ở những bệnh nhân có kiểu gen AC + CC (P <0,05). Sự phân bố kiểu gen NOS1AP rs12742393 và tần số alen có liên quan đến khả năng đáp ứng của điều trị nateglinide (P <0,05).

Kết luận: Đa hình PPARD rs2016520 và NOS1AP rs12742393 có liên quan đến hiệu quả đơn trị liệu của nateglinide ở bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh đái tháo đường type 2 mới được chẩn đoán.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugs.com, Interactions checker, Nateglinide, truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Go.drugbank, Drugs, Nateglinide, truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Nateglindie, truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Pubmed, Nateglinide, truy cập ngày 2 tháng 5 năm 2022.
5. 5. Wang, T., Song, J. F., Zhou, X. Y., Li, C. L., Yin, X. X., & Lu, Q. (2021). PPARD rs2016520 (T/C) and NOS1AP rs12742393 (A/C) polymorphisms affect therapeutic efficacy of nateglinide in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Medical Genomics, 14(1), 1-8.