Naratriptan

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Naratriptan

Tên danh pháp theo IUPAC

N -methyl-2-[3-(1-metylpiperidin-4-yl)-1 H -indol-5-yl]ethanesulfonamit

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đau nửa đầu nhóm Chất chủ vận thụ thể serotonin, Serotonin 5-HT1

Mã ATC

N — Thuốc tác động lên trên hệ thần kinh
N02 — Thuốc giảm đau
N02C — Các loại thuốc điều trị đau nửa đầu
N02CC — Chất chủ vận chọn lọc serotonin (5HT1)
N02CC02 — Naratriptan

Mã UNII

QX3KXL1ZA2

Mã CAS

121679-13-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 17 H 25 N 3 O 2 S

Phân tử lượng

335,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Naratriptan là một chất chủ vận thụ thể Serotonin -1b và Serotonin-1d. Cơ chế hoạt động của naratriptan là chất chủ vận thụ thể Serotonin 1b và chất chủ vận thụ thể Serotonin 1d

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 4
Số liên kết có thể xoay: 5
Diện tích bề mặt tôpô: 73,6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 246 °C (muối hydrochloride)
Điểm sôi: 541,3 °C
Độ hòa tan trong nước: 35 mg/mL
LogP: 1.6
Sinh khả dụng: 74%
Thời gian bán thải: 5-8 giờ
Bài tiết: chủ yếu là thận

Cảm quan

Có dạng bột kết tinh rắn, màu trắng hoặc gần như trắng. Có thể hòa tan được trong nước, độ hòa tan 35 mg/mL

Dạng bào chế

Naratriptan được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng 2.5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Naratriptan

Bảo quản thuốc và các dạng bào chế của Naratriptan ở nhiệt độ dưới 30oC, tránh ẩm ướt và tránh ánh sáng trực tiếp
Để Naratriptan tránh xa tầm tay trẻ em

Nguồn gốc

Naratriptan (tên thương mại bao gồm Amerge ) là một loại thuốc triptan được GlaxoSmithKline tiếp thị và được sử dụng để điều trị chứng đau nửa đầu . Nó là một chất chủ vận thụ thể 5-HT 1 chọn lọc
Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1987 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1997
Tại Hoa Kỳ, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt naratriptan vào ngày 11 tháng 2 năm 1998. Nó được cấp bằng sáng chế Hoa Kỳ ; FDA liệt kê bằng sáng chế sẽ hết hạn vào ngày 7 tháng 7 năm 2010
Vào tháng 7/2010, sau khi hết hạn của bằng sáng chế, một số nhà sản xuất thuốc, bao gồm Roxane Labs , Sandoz và Teva Pharmaceuticals , đã thông báo sẽ ra mắt các loại thuốc Naratriptan chung
Thuốc tiếp tục được bảo hộ bởi bằng sáng chế châu Âu tại Đức, Tây Ban Nha, Pháp và Vương quốc Anh cho đến ngày 10 tháng 3 năm 2012, và bằng sáng chế của Úc đến ngày 17 tháng 6 năm 2013
Trước đây thuốc đã được bảo hộ bằng sáng chế Canada; nhưng cả 2 công ty Sandoz và Teva (trước đây là Novopharm) đã cung cấp thuốc generic tương đương ở Canada kể từ khi bằng sáng chế đó hết hạn vào ngày 1 tháng 12 năm 2009
Vào ngày 23 tháng 12 năm 2014, để đáp ứng yêu cầu của Bộ Y tế Canada , các nhà nhập khẩu ở Canada đã đồng ý kiểm dịch việc nhập khẩu các sản phẩm y tế, bao gồm Naratriptan chung được sản xuất cho cả Sandoz và Teva, từ Phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Reddy ở Srikakulam , Ấn Độ . Bởi vì Teva và Sandoz là những nhà cung cấp duy nhất được phê duyệt của Naratriptan chung ở Canada, việc kiểm dịch dẫn đến việc Naratriptan được đưa vào danh sách thiếu hụt thuốc của Canada

Dược lý và cơ chế hoạt động

Naratriptan là một sulfonamide, một thành viên của tryptamines và heteroarylpiperidin. Nó có vai trò như một chất chủ vận serotonergic và một chất co mạch
Ngoài ra, Naratriptan là chất chủ vận chọn lọc của thụ thể serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) loại 1B và 1D. Nó có liên quan về mặt cấu trúc và dược lý với chất chủ vận thụ thể 5-HT1B/1D chọn lọc khác
Naratriptan chỉ có ái lực yếu đối với các thụ thể 5-HT 1A , 5-HT 5A và 5-HT 7 và không có ái lực hoặc hoạt tính dược lý đáng kể ở các phân nhóm thụ thể 5-HT 2 , 5-HT 3 hoặc 5-HT 4 hoặc ở alpha1 -, alpha2-, hoặc beta-adrenergic, dopamin1,; dopamin2; thụ thể muscarinic hoặc benzodiazepine
Các tác động này sẽ giúp giảm đau nửa đầu. Ngoài tác dụng gây co mạch, các báo cáo thí nghiệm trên động vật cho thấy Naratriptan còn kích hoạt 5-HT 1 các thụ thể trên các đầu ngoại vi của các mạch máu sọ chi phối dây thần kinh sinh ba, điều này cũng có thể góp phần vào tác dụng chống đau nửa đầu của Naratriptan ở người
Ba tác dụng dược lý riêng biệt có liên quan đến tác dụng chống đau nửa đầu của triptans:

Kích thích các thụ thể 5-HT1D tiền synap, có tác dụng ức chế cả giãn mạch màng cứng và viêm;

Ức chế trực tiếp tính dễ bị kích thích của tế bào nhân sinh ba thông qua chủ vận thụ thể 5-HT1B/1D trong thân não

Làm co mạch màng não, màng cứng, mạch não hoặc màng não do chủ vận thụ thể 5-HT1B mạch máu

Ứng dụng trong y học của Naratriptan

Tác dụng trong điều trị chứng đau nửa đầu
Naratriptan là thuốc chống đau nửa đầu triptan thế hệ thứ hai, được phát triển vào thời điểm mà hoạt động của CNS được cho là không liên quan đến hiệu quả điều trị của nó đối với chứng đau nửa đầu. Tuy nhiên, nó đã được phát triển để trở thành một biến thể hòa tan trong lipid hơn, dễ hấp thu hơn và ít chuyển hóa hơn trên các triptan có sẵn và những biến thể này mang lại cho nó một cấu hình CNS cao hơn

Naratriptan là 5-HT 1B / 1D là chất chủ vận thụ thể có tác dụng chọn lọc cao đối với chứng đau nửa đầu và buồn nôn, mà không có tác dụng đáng kể đối với các cơn đau khác hoặc thậm chí là cơn đau sinh ba khác

Các vị trí có thể có tác dụng điều trị của naratriptan bao gồm bất kỳ hoặc tất cả: mạch máu sọ; các đầu mút ngoại vi của các dây thần kinh cảm giác mạch máu sinh ba; các khớp thần kinh bậc một của hệ thống cảm giác mạch máu sinh ba; hệ thống kiểm soát cơn đau giảm dần; và nhân của đồi thị

Naratriptan có thể ngăn chặn sự giãn nở gây đau đớn của các mạch máu nội sọ hoặc đảo ngược sự giãn nở gây đau đớn đó. Naratriptan có thể ngăn chặn sự giải phóng các peptide cảm giác và ức chế sự giãn mạch thần kinh gây đau đớn của các mạch máu nội sọ

Ở khớp thần kinh thứ nhất của hệ thống cảm giác sinh ba, naratriptan có thể ngăn chặn có chọn lọc sự dẫn truyền thần kinh từ các sợi cảm giác từ mô màng cứng và mạch máu, trong khi tránh truyền từ các sợi sinh ba khác, có thể thông qua việc ức chế giải phóng chất dẫn truyền neuropeptide

Trong chất xám quanh cống não và trong nhân raphe magnus, naratriptan kích hoạt có chọn lọc các tế bào thần kinh ức chế chiếu đến nhân sinh ba và tủy sống và gây ảnh hưởng ức chế lên đầu vào cảm giác mạch máu sinh ba

Tác dụng trong điều trị chứng buồn nôn do đau nửa đầu.

Naratriptan cũng có tác dụng điều trị chứng buồn nôn do đau nửa đầu, có thể phát huy tác dụng của nó ở cấp độ tế bào thông qua các cơ chế tương tự mà nó ức chế đầu vào cảm thụ đau mạch máu ba

Tỷ lệ tác dụng phụ do naratriptan gây ra trên hệ thần kinh trung ương thấp và nó không phải là thuốc giảm đau cho các cơn đau khác ngoài đau đầu do mạch máu. Ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), naratriptan có thể gây ra tác dụng phụ giống như hội chứng serotonin. Cơ chế hoạt động liên quan đến việc tạo ra các tác dụng phụ về hành vi và hệ thần kinh trung ương khác của naratriptan vẫn chưa được biết

Tác dụng trong phòng ngừa đau đầu chùm

Naratriptan đã được đề xuất như một loại thuốc phòng ngừa đau đầu chùm vì thời gian bán hủy sinh học dài hơn so với các triptan khác. Việc sử dụng naratriptan bên trong 2 giờ trước khi lên cơn dường như đạt được phản ứng tốt ở bệnh nhân đau đầu chùm

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu tốt (74% sinh khả dụng đường uống), hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2-5 giờ. Tốc độ hấp thụ chậm hơn trong cơn đau nửa đầu

Phân bố

Thể tích phân bố trong cơ thể vào khoảng 170 lít
Khả năng liên kết với protein huyết tương: 28%-31% (trong khoảng nồng độ từ 50 đến 1000 ng/mL)

Chuyển hóa

Chủ yếu là được chuyển hóa qua gan. Trong các thử nghiệm trong ống nghiệm, naratriptan được chuyển hóa bởi nhiều loại isoenzyme cytochrome P450 thành một số chất chuyển hóa không có hoạt tính

Đào thải

Chu kì bán hủy của thuốc vào khoảng 5-8 giờ

Độc tính của Naratriptan

Viêm đại tràng thiếu máu cục bộ

Đã có báo cáo về một phụ nữ 41 tuổi bị viêm đại tràng thiếu máu cục bộ đã được chứng minh bằng mô học và nội soi đại tràng khi sử dụng naratriptan không vượt quá liều tối đa 2 lần một ngày và 3 ngày mỗi tuần và không có tiền sử bệnh lý hoặc tim mạch

Bằng cách loại trừ các nguyên nhân khác gây thiếu máu cục bộ đại tràng, naratriptan được coi là tác nhân gây bệnh duy nhất. Ngừng naratriptan dẫn đến hồi phục lâm sàng hoàn toàn

Thiếu máu mạc treo lan rộng liên quan đến lạm dụng naratriptan liên quan đến hấp thu nước ép bưởi

Đã có báo cáo về một trường hợp của một phụ nữ 61 tuổi, người đã phải nhập viện tại ICU vì thiếu máu cục bộ mạc treo lan rộng, liên quan đến ruột non, thứ phát do lạm dụng naratriptan. Thiếu máu cục bộ mạc treo này rất phức tạp do suy đa cơ quan và là nguyên nhân của việc cắt bỏ ruột non rộng rãi và cắt bỏ đại tràng trái. Sự hấp thụ dồi dào đồng thời nước ép bưởi, một chất ức chế P450 nổi tiếng, có thể làm tăng độc tính naratriptan này

• Ngoài ra, Naratriptan có khá nhiều tác dụng phụ nguy hiểm như:
  Nhịp tim đập nhanh
  Tê hoặc ngứa ran và màu nhợt nhạt hoặc xanh xuất hiện ở ngón tay hoặc ngón chân của bạn;
  Đau hoặc cảm giác nặng nề ở chân, đau hông và đau rát ở bàn chân;
  Đau dạ dày bất chợt dữ dội, táo bón, tiêu chảy ra máu, sốt, sụt cân;
  Cao huyết áp nguy hiểm kèm nhức đầu dữ dội, mờ mắt, chảy máu cam, lo lắng, lú lẫn, đau ngực dữ dội, khó thở, nhịp tim không đều và co giật;
  Triệu chứng đau tim – đau hoặc tức ngực, đau lan đến hàm hoặc vai, buồn nôn và đổ mồ hôi;
  Nồng độ serotonin tăng cao trong cơ thể gây kích động, ảo giác, nhịp tim nhanh, phản xạ hoạt động quá mức, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, mất khả năng phối hợp và ngất xỉu; hoặc
  Dấu hiệu của đột quỵ tê tay chân hoặc yếu đột ngột (đặc biệt là ở một nữa cơ thể), đau đầu dữ dội đột ngột, các vấn đề về thị lực, nói lắp hoặc thăng bằng

Tương tác của Naratriptan với thuốc khác

Có tất cả 704 tương tác được tán thành khi sử dụng cùng với Naratriptan. Dưới đây là một vài thuốc có tương tác với Naratriptan. Để xem đầy đủ các tương tác với thuốc Naratriptan, mời bạn đọc xem thêm tại đây

1,2-Benzodiazepin	Naratriptan Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với 1,2-Benzodiazepine.
Acebutolol	Naratriptan có thể làm giảm hoạt động hạ huyết áp của Acebutolol.
Aceclofenac	Aceclofenac Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với Aceclofenac.
Acemetacin	Acemetacin Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với Acemetacin.
Acenocoumarol	Acenocoumarol Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với Acenocoumarol.
Acetazolamid	Naratriptan Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Acetazolamide được kết hợp với Naratriptan.
axetophenazin	Acetophenazine Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với Acetophenazine.
Axit acetylsalicylic	Naratriptan Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp có thể tăng lên khi axit Acetylsalicylic được kết hợp với Naratriptan.
Aclidinium	Naratriptan có thể làm tăng hoạt động ức chế hệ thần kinh trung ương (ức chế thần kinh trung ương) của Aclidinium.
Agomelatine	Agomelatin Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Naratriptan được kết hợp với Agomelatine.

Một vài nghiên cứu của Naratriptan trong Y học

Phân tích dựa trên lý thuyết về hiệu quả lâm sàng của triptans sử dụng sự chiếm chỗ của thụ thể

Bối cảnh

Triptans, chất chủ vận thụ thể serotonin 5-HT1B/1D, phát huy tác dụng của chúng bằng cách nhắm mục tiêu vào thụ thể serotonin 5-HT1B/1D, được sử dụng để điều trị cơn đau nửa đầu. Hiện tại, 5 loại triptan khác nhau là sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, rizatriptan và naratriptan được bán trên thị trường Nhật Bản

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã phân tích hồi cứu mối quan hệ giữa hiệu quả lâm sàng (giảm đau đầu) trong tiếng Nhật và sự chiếm chỗ của thụ thể 5-HT1B/1D (Φ1B và Φ1D). Tỷ lệ chiếm chỗ của thụ thể được tính toán từ cả dữ liệu dược động học và dược lực học của triptans

Phương pháp

Để đánh giá tổng lượng tiếp xúc với thuốc, chúng tôi đã tính diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương (AUCcp) và các khu vực dưới đường cong thời gian cho Ф1B và Ф1D (AUCФ1B và AUCФ1D). Ngoài ra, các tham số biểu thị tốc độ chuyển và liên kết thuốc (Acp, AФ1B, AФ1D) đã được tính toán

Kết quả

Tính toán của chúng tôi cho thấy Фmax1B và Фmax1D tương đối cao lần lượt là 32,0-89,4% và 68,4-96,2%, cho thấy có khả năng cần phải sử dụng nhiều để đạt được hiệu quả lâm sàng. Ngoài ra, mối quan hệ giữa hiệu quả điều trị và AUCcp, AUCΦ1B, AUCΦ1D và Acp · AUCcp khác nhau với từng loại thuốc và dạng sử dụng, trong khi mối quan hệ đáng kể được tìm thấy giữa hiệu quả điều trị và AΦ1B · AUCΦ1B hoặc AΦ1D · AUCΦ1D không bị ảnh hưởng bởi thuốc và dạng dùng

Kết luận

Những kết quả này cho thấy rằng sự chiếm chỗ của thụ thể có thể được sử dụng như một tham số cho một chỉ số chung để đánh giá hiệu quả điều trị. Chúng tôi cho rằng những phát hiện hiện tại cung cấp thông tin hữu ích để hỗ trợ việc sử dụng triptan hợp lý

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 16/02/2023
2. Drugbank, Naratriptan, truy cập ngày 16/02/2023
3. Pubchem, Naratriptan, truy cập ngày 1602/2023.
4. Lambert, G. A. (2005). Preclinical neuropharmacology of naratriptan. CNS drug reviews, 11(3), 289-316.
5. Ito, Y., Mitsufuji, T., Asano, Y., Shimazu, T., Kato, Y., Tanahashi, N., … & Araki, N. (2017). Naratriptan in the prophylactic treatment of cluster headache. Internal Medicine, 56(19), 2579-2582.
6. Akbar, A., Nissan, G., Chaudhry, P., Rangasamy, P., & Mudrovich, S. (2016, October). Isolated naratriptan-associated ischemic colitis. In Baylor University Medical Center Proceedings (Vol. 29, No. 4, pp. 410-411). Taylor & Francis.
7. Gergaud, S. (2012). Naratriptan overdose/grapefruit juice interaction. Reactions, 1412, 28.
8. Tokuoka, K., Takayanagi, R., Suzuki, Y., Watanabe, M., Kitagawa, Y., & Yamada, Y. (2014). Theory-based analysis of clinical efficacy of triptans using receptor occupancy. The Journal of Headache and Pain, 15, 1-11.