Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nadolol

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 R ,3 S )-5-[3-( tert -butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-diol

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn beta-adrenergic không chọn lọc

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim

C07 — Thuốc ức chế beta

C07A — Thuốc ức chế beta khác

C07AA — Thuốc ức chế beta không chọn lọc

C07AA12 — Nadolol

Mã UNII

FEN504330V

Mã CAS

42200-33-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 17 H 27 N O 4

Phân tử lượng

309.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 82 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 124-130oC

Điểm sôi: 526.437oC

Độ hòa tan trong nước: >46,4 [ug/mL] (Giá trị trung bình của kết quả ở pH 7,4)

LogP: 0,81

Hằng số phân ly: 9,69

Khả năng liên kết protein: 30%

Thời gian bán hủy: 14-24 giờ

Cảm quan

Nadolol có dạng bột tinh thể màu trắng đến trắng nhạt, không có mùi. Tự do hòa tan trong propylene glycol, ethanol, acid clohydric; tan nhẹ trong cloroform; insol trong acetone, benzen, ether, hexane. Ít tan trong nước và rất ít tan trong natri hydroxit. Thực tế không tan trong lipid.

Dạng bào chế

Viên nén dùng đường uống hàm lượng: 20 mg; 40 mg; 80 mg; 120 mg; 160 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Nadolol

Viên nén nadolol nên được bảo quản trong lọ kín khí, tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời và để ở khu vực có nhiệt độ không quá 25 oC.

Nguồn gốc

Nadolol, được bán dưới nhãn hiệu Corgard cùng với các nhãn hiệu khác, là một loại thuốc dùng để điều trị huyết áp cao, đau tim, rung tâm nhĩ và một số hội chứng rối loạn nhịp tim di truyền.

Nadolol đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1970 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1978. Thuốc có sẵn trên thị trường dưới dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 340 tại Hoa Kỳ, với hơn 700 nghìn đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nadolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc ; nghĩa là nó chặn không chọn lọc cả thụ thể beta-1 và beta-2 là ngang nhau .Tuy nhiên, nó ưu tiên tác động lên các thụ thể beta-1, chủ yếu nằm ở tim , do đó ức chế tác dụng của catecholamine và làm giảm nhịp tim và huyết áp .

Mặc dù nadolol được mô tả là thuốc chẹn beta không chọn lọc, nhưng nó không tương tác với thụ thể beta 3 ở tuyến thượng thận.

Sự đối kháng của beta-1 và beta-2 adrenoceptors trong tim ức chế AMP vòng và đường truyền tín hiệu của nó, làm giảm cường độ và tốc độ co bóp cũng như tốc độ thư giãn và dẫn truyền.

Sự đối kháng của các thụ thể beta-1 adrenoceptors trong bộ máy cạnh cầu thận của thận ức chế giải phóng renin, và do đó gây co mạch qua trung gian angiotensin II, giữ nước qua trung gian aldosterone và giải phóng epinephrine.

Sự đối kháng của beta-2 adrenoceptors trong các tế bào cơ trơn của mạch ức chế sự thư giãn của chúng, dẫn đến tăng sức cản mạch máu ngoại biên và giảm nguy cơ hạ huyết áp nặng. Sự gia tăng sức cản mạch máu ngoại biên có thể góp phần làm giảm độ nhạy insulin liên quan đến việc sử dụng nadolol.

Sự đối kháng của beta-2 adrenoceptors ở gan và cơ xương ức chế quá trình phân giải glycogen, ở phổi ngăn chặn sự giãn phế quản và ở tuyến tụy ức chế giải phóng insulin.

Ứng dụng trong y học của Nadolol

Thuốc chẹn beta-adrenergic làm giảm huyết áp ở những người bị tăng huyết áp bằng cách ngăn chặn sự giải phóng renin từ các tế bào cạnh cầu thận.

Sử dụng lâu dài các loại thuốc này ở những người bị tăng huyết áp dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại biên. Hiệu quả của việc giảm sức đề kháng ngoại biên là chậm, nhưng hiệu quả của việc giảm cung lượng tim được kéo dài. Điều này phần nào giải thích phần lớn tác dụng hạ huyết áp của các loại thuốc này.

Nadolol có hiệu quả như propranolol trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực. Nadolol có thể làm giảm tần suất các cơn đau thắt ngực ở những cá nhân trải nghiệm chúng thường xuyên. Chất đối kháng beta-adrenergic không chọn lọc ngăn chặn các thụ thể beta2 trong cơ phế quản trơn, dẫn đến co thắt phế quản và tăng nguy cơ hen suyễn cấp tính trầm trọng ở những người bị hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Sự co thắt phế quản này có thể dẫn đến suy hô hấp đe dọa tính mạng.

Ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chẹn beta, adrenaline không hiệu quả khi cần điều trị khẩn cấp và phải sử dụng salbutamol để thay thế. Nhiều chất đối kháng beta-adrenergic, bao gồm nadolol, là phương pháp dự phòng hiệu quả cho đau nửa đầu. Hiệu quả của các loại thuốc này trong điều trị đau nửa đầu không liên quan đến hiệu quả của chúng trong việc ngăn chặn các thụ thể beta vì không phải tất cả các chất đối kháng beta-adrenergic đều có hiệu quả trong điều trị đau nửa đầu.

Có thể một số chất đối kháng beta-adrenergic, bao gồm nadolol, có thể có tác dụng điều biến trên hệ thống serotoninergic, góp phần vào hiệu quả của chúng trong điều trị đau nửa đầu.

Ngoài ra, Nadolol còn có nhiều tác dụng đã được chứng minh qua nghiên cứu nhưng vẫn chưa được FDA chấp thuận

Rung tâm nhĩ

Nadolol có thể được sử dụng để kiểm soát nhịp tim trong điều trị cấp tính rung tâm nhĩ. Thuốc chẹn beta đường uống, bao gồm cả nadolol, cũng được sử dụng rộng rãi như là liệu pháp chính cho rung tâm nhĩ mãn tính. Nadolol cũng làm giảm tái phát ở bệnh nhân rung nhĩ kịch phát.

Loạn nhịp thất do hội chứng QT dài bẩm sinh

AHA khuyến cáo sử dụng nadolol ở bệnh nhân rối loạn nhịp thất do hội chứng QT dài bẩm sinh để giảm các biến cố bất lợi về tim và ngất và ngăn ngừa đột tử do tim.

Nhịp sớm thất

Nadolol là một lựa chọn để ức chế nhịp thất sớm. Hiệu ứng này là do kéo dài khoảng RR do nhịp tim chậm. Nó hiệu quả hơn ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành so với bệnh nhân không mắc bệnh tim.

Nhịp nhanh thất đa hình do catecholaminergic

Nadolol làm giảm hiệu quả tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của rối loạn nhịp thất ở bệnh nhân nhịp nhanh thất đa hình do catecholamine. Nadolol dường như làm giảm rối loạn nhịp thất bằng cách giảm tác dụng của catecholamine trên thụ thể beta. Là thuốc chẹn beta không chọn lọc, nadolol ngăn ngừa rối loạn nhịp tim và ngừng tim hiệu quả hơn nhiều so với các thuốc chẹn beta chọn lọc beta-1 khác.

Nhịp tim nhanh trên thất

Nadolol có hiệu quả trong việc chấm dứt nhịp tim nhanh trên thất khởi phát cấp tính ở những bệnh nhân mà nghiệm pháp phế vị không phải là một lựa chọn hoặc thất bại và không đáp ứng với adenosine. Nadolol có khả năng kiểm soát tần số thất ở những bệnh nhân nhịp nhanh trên thất đáp ứng bền vững.

Dự phòng xuất huyết do giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan

Các bác sĩ lâm sàng sử dụng nadolol để ngăn ngừa và kiểm soát giãn tĩnh mạch thực quản và xuất huyết do giãn tĩnh mạch ở bệnh nhân xơ gan. Nadolol và các thuốc chẹn beta khác (ví dụ propranolol) đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tình trạng tái xuất huyết do giãn tĩnh mạch, giảm tử vong do xuất huyết do giãn tĩnh mạch và giảm tỷ lệ tử vong chung. Khi kết hợp với isosorbide dinitrate, nadolol rất hiệu quả trong điều trị dự phòng ở bệnh nhân xơ gan. Một thử nghiệm đa trung tâm đã chứng minh rằng nadolol cộng với thắt tĩnh mạch nội soi (EVL) làm giảm tỷ lệ tái phát xuất huyết giãn tĩnh mạch so với EVL đơn thuần.

Nhiễm độc giáp

Nadolol giúp cải thiện lâm sàng ở bệnh nhân nhiễm độc giáp bằng cách giảm hồi hộp, hồi hộp và run. Nó tạo ra tác dụng này bằng cách giảm mức độ hormone tuyến giáp tự do trong máu. Nó cũng làm giảm mức T3 và tăng mức T3 đảo ngược.

Dược động học

Hấp thu

Liều uống của nadolol được hấp thu khoảng 30%. Ở những người khỏe mạnh, nadolol có T tối đa là 2,7 giờ với C tối đa hoặc 69 ± 15ng/mL sau liều uống 60 mg và 132 ± 27 ng/mL sau liều uống 120 mg. AUC sau khi dùng liều uống 60mg là 1021ng*h/mL và sau khi dùng liều uống 120mg là 1913±382ng*h/mL

Phân bố

Ở người khỏe mạnh, thể tích phân bố của nadolol là 147-157L.

Nadolol liên kết với protein huyết tương khoảng 30%. Nadolol liên kết với glycoprotein axit alpha-1 trong huyết tương.

Nadolol cũng ít tan trong dầu nên gần như không được phân bố ở não

Chuyển hóa

Nadolol không được chuyển hóa qua gan ở người.

Đào thải

Nadolol không được chuyển hóa ở gan và thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Ở những đối tượng khỏe mạnh, sau khi tiêm tĩnh mạch, 60% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu và 15% qua phân sau 72 giờ. Phần còn lại của liều dự kiến sẽ được loại bỏ trong phân sau đó.

Thời gian bán hủy của nadolol là 20 đến 24 giờ

Độc tính của Nadolol

LD 50 đường uống ở chuột là 4500mg/kg.

Bệnh nhân bị quá liều có thể bị nhịp tim chậm, suy tim, hạ huyết áp và co thắt phế quản.

Quá liều có thể được điều trị bằng atropine đối với nhịp tim chậm, digitalis và thuốc lợi tiểu đối với suy tim, thuốc vận mạch đối với hạ huyết áp và thuốc kích thích beta-2 đối với co thắt phế quản, cũng như rửa dạ dày và chạy thận nhân tạo.

Nhiễm độc gan

Tăng nhẹ đến trung bình nồng độ aminotransferase huyết thanh xảy ra ở dưới 1% bệnh nhân dùng nadolol và thường thoáng qua và không có triệu chứng, sẽ hết ngay cả khi tiếp tục điều trị.

Các thuốc chẹn beta khác có liên quan đến việc gây ra các trường hợp tổn thương gan cấp tính hiếm gặp, với thời gian khởi phát từ 4 đến 24 tuần, mô hình tế bào gan tăng men huyết thanh và diễn biến nhẹ, tự giới hạn mà không có bằng chứng về phản ứng quá mẫn hoặc tự miễn dịch.

Tương tác của Nadolol với thuốc khác

Các loại thuốc như muối nhôm, barbiturat, muối calci, cholestyramin, colestipol, thuốc chống viêm không steroid, penicilin hoặc ampicilin, rifampicin, salicylat, sulfinpyrazon, methylphenidat, và chất gây cảm ứng p-glycoprotein/ABCB1 có thể giảm tác dụng của thuốc chẹn beta bằng cách giảm sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong huyết tương.

Thuốc chẹn beta cũng có thể làm giảm tác dụng của sulfonylurê, dẫn xuất của theophylin và thuốc chủ vận beta. Ngoài ra, nó có thể tăng tác dụng/độc tính của các loại thuốc khác như flecainid, phenothiazin, paracetamol, clonidin, adrenalin, lidocain, nấm cựa gà, prazosin, glycosid tim và chất chủ vận cholinergic.

Thuốc chẹn beta có thể ảnh hưởng đến tác dụng hoặc nồng độ của ethanol, disopyramid, thuốc giãn cơ không khử cực và theophylin, tuy nhiên tác dụng này khó đoán trước được.

Một số loại thuốc như thuốc chẹn calci (diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin và verapamil), thuốc tránh thai, flecainid, thuốc ức chế MAO, quinidin và ciprofloxacin có thể làm tăng tác dụng/độc tính của thuốc chẹn beta.

Một vài nghiên cứu về Nadolol trong Y học

Tính không thua kém và an toàn của Nadolol so với Propranolol ở trẻ sơ sinh mắc u mạch máu ở trẻ sơ sinh: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên.

Mục tiêu

Để chứng minh tính không thua kém và an toàn của nadolol đường uống so với propranolol đường uống ở trẻ sơ sinh mắc bệnh IH.

Thiết kế, bối cảnh và đối tượng tham gia

Nghiên cứu tiến cứu mù đôi về tính không kém cỏi này với biên độ không thua kém là 10% so sánh propranolol với nadolol ở trẻ sơ sinh từ 1 đến 6 tháng tuổi mắc bệnh IH có vấn đề. Nghiên cứu được thực hiện tại 2 trung tâm da liễu nhi khoa ở Canada từ năm 2016 đến năm 2020. Trẻ sơ sinh từ 1 đến 6 tháng tuổi có u máu lớn hơn 1,5 cm trên mặt hoặc 3 cm trở lên trên một bộ phận cơ thể khác gây ra hoặc có khả năng gây suy giảm chức năng hoặc biến dạng thẩm mỹ.

Can thiệp: Uống propranolol và nadolol với liều tăng dần lên đến 2 mg/kg/ngày.

Kết quả chính và thước đo

Sự khác biệt giữa các nhóm so sánh các thay đổi về số lượng lớn (kích thước và mức độ) và màu sắc của IH ở tuần 24 với đường cơ sở sử dụng thang đo tương tự hình ảnh 100 mm.

Kết quả

Nghiên cứu bao gồm 71 bệnh nhân. Trong số này, 36 người được điều trị bằng propranolol. Tuổi trung bình (SD) trong nhóm này là 3,1 (1,4) tháng và 31 cá nhân (86%) là nữ. Ba mươi lăm trẻ sơ sinh được điều trị bằng nadolol. Tuổi trung bình (SD) trong nhóm này là 3,2 (1,6) tháng và 26 cá nhân (74%) là nữ. Sự khác biệt về IH giữa các nhóm theo thử nghiệm t là 8,8 (KTC 95%, 2,7-14,9) đối với kích thước và 17,1 (KTC 95%, 7,2-30,0) đối với màu sắc nghiêng về nhóm nadolol, chứng tỏ rằng nadolol không thua kém propranolol. Sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận ở tuần thứ 52: 6,0 (KTC 95%, 1,9-10,1) và 10,1 (KTC 95%, 2,9-17,4) tương ứng đối với cải thiện kích thước và màu sắc. Đối với mỗi lần nhân đôi đơn vị thời gian (tuần), hệ số hồi quy là 2,4 (KTC 95%, 0,5-4,4) cao hơn với nadolol so với propranolol.

Kết luận

Nadolol đường uống không thua kém propranolol đường uống, cho thấy nó có thể là một biện pháp thay thế hiệu quả và an toàn trong trường hợp không đáp ứng với propranolol hoặc tác dụng phụ, hoặc khi cần tác dụng nhanh hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 06/03/2023
2. Drugbank, Nadolol, truy cập ngày 06/03/2023.
3. Pubchem, Nadolol, truy cập ngày 06/03/2023.
4. Pope, E., Lara-Corrales, I., Sibbald, C., Liy-Wong, C., Kanigsberg, N., Drolet, B., & Ma, J. (2022). Noninferiority and safety of nadolol vs propranolol in infants with infantile hemangioma: a randomized clinical trial. JAMA pediatrics, 176(1), 34-41.
5. Gopal, S., & Mandiga, P. (2022). Nadolol. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.