Moclobemid
Biên soạn và Hiệu đính
Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Moclobemide
Tên danh pháp theo IUPAC
4-chloro-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamide
Nhóm thuốc
Thuốc chống trầm cảm nhóm ức chế monoamine oxidase A
Mã ATC
N – Thuốc hệ thần kinh
N06 – Thuốc hưng thần
N06A – Thuốc chống trầm cảm
N06AG – Thuốc ức chế Monoamine Oxidase A
N06AG02 – Moclobemide
Mã UNII
PJ0Y7AZB63
Mã CAS
71320-77-9
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C13H17ClN2O2
Phân tử lượng
268.74 g/mol
Cấu trúc phân tử
Moclobemide là một dẫn xuất của nhóm benzamide được thế bằng nhóm chloro ở vị trí 4 và nhóm 2 – (morpholin-4-yl) ethyl ở nguyên tử nitơ.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 1
Số liên kết hydro nhận: 3
Số liên kết có thể xoay: 4
Diện tích bề mặt tôpô: 41.6 Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 18
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 132°C
Điểm sôi: 377°C
Độ tan trong nước: 1.12 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 10.6
Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 50%
Cảm quan
Moclobemide có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi và tan được trong nước.
Dạng bào chế
Viên nén: 150 mg, 300 mg.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Viên nén moclobemide nên được bảo quản trong bao bì kín, có thể để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.
Nguồn gốc
Thuốc chống trầm cảm MAOI (monoamine oxidase inhibitor) không thể đảo ngược được tình cờ phát hiện vào những năm 1950 nhưng mức độ phổ biến của chúng giảm dần khi độc tính của chúng, đặc biệt là các tương tác nguy hiểm với thực phẩm của chúng trở nên rõ ràng và các loại thuốc chống trầm cảm ba vòng đã được phát hiện. Do đó, MAOI ức chế thuận nghịch được phát triển với hy vọng rằng chúng sẽ phát huy hiệu quả trong các rối loạn trầm cảm nhưng ít độc tính của các hợp chất không thể đảo ngược cũ hơn.
Moclobemide lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1972 tại Thụy Sĩ, tại thời điểm này nó được phát triển như một chất chống tăng lipid máu. Tuy nhiên, moclobemide không cho thấy hoạt tính điều trị như mong đợi nên đã được thử nghiệm dược lý để xác định hoạt tính trên hệ thần kinh trung ương. Sau đó, tác dụng ức chế MAO (monoamine oxidase) của moclobemide đã được xác định.
Moclobemide là chất ức chế MAO-A thuận nghịch đầu tiên được chấp thuận ở Anh và châu Âu, hiện đã có mặt ở hơn 50 quốc gia trên thế giới. Theo đó, moclobemide được kê đơn ít thường xuyên hơn so với các SSRI. Tuy nhiên tại Phần Lan và Úc, moclobemide được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc chống trầm cảm hàng đầu.
Tại Hoa Kỳ, do thiếu động lực về tài chính để thực hiện các thử nghiệm cần thiết đối với moclobemide nên nó không có sẵn trên thị trường dược phẩm. Ngoài ra, moclobemide đã bị ngừng sử dụng ở Brazil vì lý do thương mại vào năm 2016.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Moclobemide hoạt động dược lý như một chất ức chế có chọn lọc và thuận nghịch monoamine oxidase – A (MAO-A). Sự ức chế này làm giảm chuyển hóa và phá hủy các monoamin như serotonine, dopamine và noradrenaline trong tế bào thần kinh cũng như trong túi synap, dẫn đến sự gia tăng nồng độ các monoamine, từ đó làm giảm các triệu chứng trầm cảm.
Theo đó, nồng độ monoamine ngoại bào cũng tăng lên, dẫn đến tăng kích thích thụ thể monoamine và ức chế giấc ngủ REM, giảm điều hòa thụ thể beta-3 adrenergic. Ở những người trầm cảm, điều trị bằng moclobemide cho thấy giấc ngủ được cải thiện dần dần trong khoảng 4 tuần, với sự gia tăng trong giai đoạn 2 NREM và REM.
Hơn nữa, moclobemide ngăn chặn sự giải phóng không được kích thích của một số cytokine tiền viêm và kích thích sự giải phóng các cytokine chống viêm. Cơ chế này được cho là có liên quan đến sinh lý bệnh của bệnh trầm cảm nặng.
Ngoài ra, điều trị lâu dài với moclobemide dẫn đến tăng liên kết cyclic adenosine monophosphate (cAMP) với protein kinase phụ thuộc cAMP (PKA).
Ứng dụng trong y học
Rối loạn trầm cảm
Trong các nghiên cứu điều trị rối loạn trầm cảm nặng, moclobemide được phát hiện là có hiệu quả đáng kể hơn so với giả dược và hiệu quả tương tự như thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCAs) hoặc thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI).
Mặc dù hơi kém hiệu quả hơn so với các loại thuốc cũ hơn, không thể đảo ngược MAOI như phenelzine và tranylcypromine. Tuy nhiên, xét về khả năng dung nạp, moclobemide có thể so sánh với các SSRI và được dung nạp tốt hơn các TCA cũng như các MAOI cũ.
Một số bằng chứng cho thấy sử dụng moclobemide đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc chống trầm cảm khác như SSRIs cũng có hiệu quả đối với chứng trầm cảm kháng trị mà không gây ra hội chứng serotonin. Tuy nhiên, vẫn cần nghiên cứu thêm trước khi có thể khuyến nghị cho một sự kết hợp như vậy.
Các nghiên cứu cũng cho thấy rằng việc sử dụng lâu dài các thuốc chống trầm cảm dẫn đến cải thiện tình trạng trầm cảm theo thời gian. Theo đó, moclobemide đã được chứng minh rằng vẫn giữ được hiệu quả điều trị trong ít nhất một năm, tương đương với hiệu quả đối với các nhóm thuốc chống trầm cảm khác.
Ám ảnh xã hội
Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược cho thấy, moclobemide có hiệu quả trong điều trị chứng rối loạn lo âu xã hội. Tuy nhiên, các kết quả khác nhau với xu hướng đáp ứng ở liều cao hơn (> 300 mg/ ngày) so với giả dược.
Moclobemide không hiệu quả bằng các MAOI không thể đảo ngược và lợi ích tối đa có thể mất 8 – 12 tuần để đạt được. Hơn nữa, nguy cơ thất bại trong điều trị cao nếu có rối loạn sử dụng rượu kèm theo.
Sổ tay Thuốc của Úc đã liệt kê chứng ám ảnh sợ xã hội là một chỉ định được chấp nhận nhưng không được cấp phép.
Cai thuốc lá
Dựa trên lý thuyết rằng hút thuốc lá có thể là một hình thức tự điều trị chứng trầm cảm nặng, moclobemide đã được thử nghiệm ở những người nghiện thuốc lá so với giả dược. Theo đó, moclobemide có thể giúp tăng tỷ lệ kiêng do bắt chước tác dụng ức chế MAO-A của khói thuốc lá.
Moclobemide được dùng trong 3 tháng và ngừng. Kết quả sau 6 tháng theo dõi cho thấy những người đã dùng moclobemide trong 3 tháng có tỷ lệ bỏ thuốc lá thành công cao hơn nhiều so với những người trong nhóm dùng giả dược. Tuy nhiên, vào thời điểm theo dõi 12 tháng, sự khác biệt giữa hai nhóm không còn đáng kể.
Rối loạn hoảng sợ
Moclobemide được cho là rất hữu ích trong việc điều trị và quản lý chứng rối loạn hoảng sợ. Nó đã được đề cập đến như một chỉ định được chấp nhận nhưng không được cấp phép trong Sổ tay Thuốc của Úc.
Rối loạn thiếu tập trung
Kết quả từ hai nghiên cứu nhỏ cho thấy, việc sử dụng moclobemide tạo ra hiệu quả thuận lợi đối với bệnh nhân bị rối loạn thiếu tập trung.
Các ứng dụng khác
MAOI ức chế thuận nghịch như moclobemide có thể có lợi thế trong điều trị trầm cảm liên quan đến bệnh Alzheimer do tác dụng của nó đối với noradrenaline.
Do tính an toàn vượt trội, moclobemide đã được khuyến cáo như một tác nhân hàng đầu để điều trị trầm cảm ở người cao tuổi.
Đồng thời, các bằng chứng cũng cho thấy moclobemide có thể chống lại chứng suy giảm nhận thức do kháng cholinergic (scopolamine) gây ra, do đó nó trở thành một lựa chọn tốt trong điều trị sa sút trí tuệ.
Tương tự như các MAOI khác, moclobemide cũng có thể có hiệu quả trong một loạt các rối loạn tâm thần khác. Hơn nữa, bằng cách mở rộng và nâng cao tác dụng của l-dopa, moclobemide cũng có thể có lợi cho một số bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Ngoài ra, cơn bốc hỏa ở thời kỳ mãn kinh của phụ nữ cũng có thể đáp ứng với moclobemide.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, moclobemide được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn ở đường tiêu hóa (> 95%). Thức ăn có thể làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.
Thuốc được chuyển hóa lần đầu tại gan nên sinh khả dụng chỉ đạt khoảng 56%. Tuy nhiên, sau khi nồng độ của thuốc đạt trạng thái ổn định, sinh khả dụng có thể tăng lên 90%.
Phân bố
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của moclobemide khoảng 50%, chủ yếu với albumin. Thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu não với nồng độ đỉnh trong huyết tương và trong hệ thần kinh trung ương đạt được trong vòng 0,3 – 1 giờ sau khi uống.
Mặc dù có thời gian bán thải ngắn (khoảng 1 – 2 giờ) nhưng có thể tăng lên sau khi dùng nhiều lần. Hơn nữa tác dụng dược lực học của một liều duy nhất vẫn tồn tại trong khoảng 16 giờ.
Chuyển hóa
Moclobemide được chuyển hóa gần như hoàn toàn tại gan bởi cytochrome P450 2C19 và 2D6. Các chất chuyển hóa chính là N-oxit Ro 12-5637 được hình thành thông qua quá trình oxy hóa morpholine N và dẫn xuất lactam Ro 12-8095 được hình thành thông qua quá trình oxy hóa morphin C.
Thải trừ
Khoảng 92% chất chuyển hóa của moclobemide được bài tiết trong vòng 12 giờ đầu qua thận, chỉ dưới 1% thuốc được bài tiết dưới dạng nguyên vẹn.
Dược động học của moclobemide không thay đổi nhiều ở bệnh nhân suy thận cũng như ở người cao tuổi. Tuy nhiên cần giảm liều ở người suy giảm chức năng gan do sự chuyển hóa moclobemide chậm hơn đáng kể.
Độc tính ở người
Độc tính khi sử dụng quá liều moclobemide không đáng kể, ngay cả khi uống với một liều lượng lớn. Tuy nhiên, khi dùng quá liều moclobemide đồng thời kết hợp với các thuốc serotonergic (kể cả liều thấp) có thể gây ngộ độc serotonin nghiêm trọng.
Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng moclobemide thường thoáng qua và biến mất trong vòng 2 tuần, có thể bao gồm: Nhức đầu, mệt mỏi, lo lắng, bồn chồn và rối loạn giấc ngủ.
Ngoài ra, một số tác dụng hiếm gặp hơn là các trường hợp trầm cảm nặng, co giật, tăng huyết áp và hành vi hoặc ý định tự sát cũng đã được báo cáo.
Tính an toàn
Moclobemide được coi là thuốc chống trầm cảm an toàn và có thể được sử dụng đầu tay do các tác dụng phụ không đáng kể của nó. Hơn nữa, moclobemide có hiệu quả tương tự như các thuốc chống trầm cảm khác và vượt trội hơn so với các thuốc MAOI khác về khả năng dung nạp và tính an toàn. Ngoài ra, lượng thuốc phân bố vào được sữa mẹ rất thấp (khoảng 0,06%), do đó moclobemide không có khả năng gây bất kỳ tác dụng phụ nào đối với trẻ đang bú mẹ.
Tỷ lệ xảy ra các tác dụng phụ của moclobemide không liên quan đến tuổi tác, nhưng thường xảy ra ở nữ giới.
Moclobemide ít ảnh hưởng đến chức năng vận động và tâm lý. Độc tính hành vi hoặc các suy giảm khác liên quan đến cuộc sống hàng ngày không xảy ra với moclobemide, ngoại trừ ở liều 400 mg hoặc cao hơn, thời gian phản ứng ngoại vi có thể bị suy giảm. Tuy nhiên, ngay cả ở liều 600 mg cũng không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng vận hành máy móc.
Tương tác với thuốc khác
| Thuốc | Tương tác | Mức độ |
| Amphetamine | Sử dụng kết hợp amphetamine và moclobemide có thể làm tăng nguy cơ bị hạ huyết áp. | Severe |
| Apalutamide | Sử dụng kết hợp apalutamide có thể làm giảm tác dụng điều trị của moclobemide. | Mild |
| Clobazam | Sử dụng kết hợp moclobemide có thể làm tăng tác dụng của clobazam, do đó cần hiệu chỉnh liều khi bắt buộc phải sử dụng phối hợp hai thuốc này. | Moderate |
| Bupropion | Sử dụng kết hợp bupropion và moclobemide có thể làm tăng nguy cơ bị hạ huyết áp nghiêm trọng. | Severe |
| Clopidogrel | Sử dụng kết hợp moclobemide có thể làm giảm tác dụng điều trị của clopidogrel | Moderate |
| Levodopa | Sử dụng kết hợp levodopa có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ của moclobemide. | Moderate |
| Linezolide | Sử dụng kết hợp linezolide có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ của moclobemide. Cần tránh sử dụng phối hợp của hai thuốc này sau khi đã ngừng moclobide 14 ngày. | Severe |
Một vài nghiên cứu của Moclobemide trong Y học
Điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu và đau đầu căng thẳng mãn tính với moclobemide
Thuốc chống trầm cảm ba vòng đã được sử dụng từ lâu trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu và điều trị đau đầu căng thẳng mãn tính. Tuy nhiên, vì các tác dụng phụ tương đối thường xuyên và khó chịu của chúng, việc sử dụng chúng không được khuyến khích.
Chất ức chế monoamine oxidase có chọn lọc và thuận nghịch loại A (MAO-A ức chế), moclobemide (Aurorix), được dung nạp tốt hơn nhiều và sử dụng an toàn hơn. Vì lý do này, các nhà nghiên cứu bắt đầu sử dụng chất này trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu và đau đầu căng thẳng mãn tính.
Hiệu quả rõ ràng là tốt trong nhiều trường hợp đã thúc đẩy họ tiến hành phân tích hồi cứu 61 bệnh nhân đau đầu được điều trị bằng moclobemide. Các bệnh nhân, được phân loại theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Hiệp hội Đau đầu Quốc tế, được điều trị trung bình khoảng 8 tháng với moclobemide.
Trong khi điều trị liệu pháp này, 35 trong số 42 bệnh nhân đau nửa đầu và 16 trong số 17 bệnh nhân bị đau đầu kiểu căng thẳng đã cải thiện tốt hoặc rất tốt các triệu chứng của họ. Ở những bệnh nhân đau nửa đầu, số ngày đau đầu trung bình hàng tháng giảm từ 7,8 trước khi điều trị xuống còn 1,2 khi kết thúc điều trị. Đối với đau đầu kiểu căng thẳng, tác dụng xảy ra sớm nhất từ 3-6 tuần và trong trường hợp đau nửa đầu sớm nhất là 6-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Kết quả điều trị không phụ thuộc vào bất kỳ chứng trầm cảm đồng thời nào. Chín bệnh nhân kết thúc điều trị sớm, bảy vì tác dụng phụ và hai vì vấn đề tuân thủ.
Việc tuân thủ điều trị, điều cần thiết cho sự thành công của bất kỳ điều trị dài hạn nào đối với chứng đau đầu, được thúc đẩy bằng cách giải thích cởi mở và chi tiết về khái niệm điều trị, và bằng sự giám sát y tế với sự điều chỉnh điều trị của từng cá nhân. Bệnh nhân nên được hướng dẫn về thời gian cần thiết cho đến khi bắt đầu tác dụng, thời gian điều trị dự kiến, điều trị các cơn đau đầu tiếp theo, và một lối sống thích hợp.
Kết quả rất hứa hẹn với moclobemide trong điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu và đau đầu dạng căng thẳng mãn tính cần được xác minh trong một nghiên cứu có đối chứng.
Tài liệu tham khảo
- 1. Drugbank, Moclobemide, truy cập ngày 7 tháng 5 năm 2022.
- 2. Meienberg, O., & Amsler, F. (1997). Prophylaktische Behandlung von Migräne und chronischen Spannungskopfschmerzen mit Moclobemid [Preventive treatment of migraine and chronic tension headache with moclobemide]. Praxis, 86(27-28), 1107–1112.
- 3. Pubchem, Moclobemide, truy cập ngày 7 tháng 5 năm 2022.
- 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội