Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mizolastine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]piperidin-4-yl]-methylamino]-1H-pyrimidin-6-one

Nhóm thuốc

Thuốc kháng histamin H1

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R06 – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06A – Thuốc kháng histamin dùng toàn thân

R06AX – Thuốc kháng histamin khác dùng toàn thân

R06AX25 – Mizolastine

Mã UNII

244O1F90NA

Mã CAS

108612-45-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H25FN6O

Phân tử lượng

432.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Mizolastine là một dẫn xuất của benzimidazoles.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 65,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0893 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 5.63

Chu kì bán hủy: 7,3 – 17,1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >98%

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của mizolastine bao gồm điều kiện bảo quản, pH, ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm. Để đảm bảo độ ổn định của mizolastine, nó thường được bảo quản ở nhiệt độ phòng, được bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời trực tiếp và độ ẩm cao. Ngoài ra, hạn sử dụng của mizolastine nên được tuân thủ để đảm bảo tính hiệu quả và an toàn của thuốc.

Nguồn gốc

Mizolastine là một chất đối kháng các thụ thể histamine H1 được sử dụng như một thuốc chống dị ứng và chống ngứa. Nó được phát hiện và phát triển bởi tập đoàn dược phẩm Janssen Pharmaceutica, một phần của tập đoàn Johnson & Johnson.

Quá trình phát hiện và phát triển thuốc thường bắt đầu từ nghiên cứu và khảo sát các phân tử có tiềm năng hoạt động trong việc ức chế thụ thể histamine H1. Mizolastine đã được phát triển từ các hoạt chất nguyên mẫu trước đó thông qua các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của nó trong việc điều trị các triệu chứng liên quan đến dị ứng.

Vào năm 1996, Janssen Pharmaceutica đã nhận được các cấp phép cần thiết để bán mizolastine tại một số quốc gia châu Âu. Từ đó, mizolastine đã được sử dụng như một thuốc chống dị ứng trong một số nước trên thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mizolastine là một thuốc kháng histamine H1, và cơ chế tác dụng dược lý của nó liên quan đến khả năng ức chế tác động của histamine lên các receptor H1 trên mạch máu và mô mỡ.

Khi một phản ứng dị ứng xảy ra trong cơ thể, histamine được giải phóng và kết hợp với các receptor H1 trên các mạch máu và mô mỡ. Khi histamine tương tác với các receptor này, nó gây ra các phản ứng dị ứng như sưng, ngứa và chảy nước mắt.

Mizolastine hoạt động bằng cách kết hợp với các receptor H1 trên các mạch máu và mô mỡ, và ngăn chặn tác động của histamine lên các receptor này. Khi Mizolastine kết hợp với receptor H1, nó không cho phép histamine tương tác với receptor và truyền tín hiệu dị ứng. Điều này dẫn đến giảm các triệu chứng dị ứng như sưng, ngứa và chảy nước mắt.

Ngoài ra, Mizolastine cũng có một số tác động khác như ức chế mạch máu cơ trơn và tác động cholinergic tương đối yếu.

Tóm lại, cơ chế tác dụng dược lý chính của Mizolastine là ức chế tác động của histamine lên các receptor H1, giúp giảm các triệu chứng dị ứng và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Ứng dụng trong y học

Mizolastine ban đầu được phát triển để điều trị các triệu chứng liên quan đến dị ứng, như dị ứng mùa, viêm mũi dị ứng và viêm da dị ứng. Sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Mizolastine đã được công nhận là một chất kháng histamine hiệu quả và an toàn để sử dụng trong điều trị các bệnh dị ứng. Nó đã được đăng ký và phê duyệt để sử dụng trong một số quốc gia trên thế giới để giảm các triệu chứng liên quan đến dị ứng.

Một trong những ứng dụng chính của Mizolastine là trong điều trị viêm mũi dị ứng. Khi bị kích thích bởi các dị ứng như phấn hoa, bụi nhà, hoặc dịch tiết mũi, cơ thể sản xuất histamine, gây ra các triệu chứng như chảy nước mũi, ngứa mũi, sưng mũi, và hắt hơi. Mizolastine có khả năng ức chế tác động của histamine lên các receptor H1, từ đó giảm các triệu chứng dị ứng mũi. Bệnh nhân sử dụng Mizolastine có thể trải qua sự giảm đau và khó chịu, cải thiện hơn chất lượng hô hấp và giấc ngủ.

Mizolastine cũng được sử dụng trong việc điều trị các bệnh dị ứng khác như viêm da dị ứng. Với khả năng ức chế histamine, thuốc giảm ngứa và sưng da, làm giảm mẩn ngứa và các triệu chứng viêm da. Điều này mang lại sự giảm thiểu khó chịu và cải thiện tích cực về tình trạng da.

Mizolastine có ứng dụng tiềm năng trong việc kiểm soát dị ứng mùa. Khi mùa hoa phấn đến, nhiều người bị ảnh hưởng bởi dị ứng mùa với triệu chứng như ngứa mắt, chảy nước mắt, sưng mặt và hắt hơi. Mizolastine giúp giảm các triệu chứng này bằng cách ức chế histamine và đem lại sự thoải mái cho bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Ở những người trẻ tình nguyện khỏe mạnh, sự hấp thu mizolastine nhanh chóng với thời gian (tmax) đến nồng độ đỉnh (Cmax) khoảng 1 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén mizolastine 10mg là khoảng 65%.

Phân bố

Phân phối nhanh chóng với thời gian bán hủy phân phối trung bình từ 1,5 đến 1,9 giờ. Mizolastine liên kết >98% với albumin huyết thanh và thể tích phân bố biểu kiến nằm trong khoảng từ 1 – 1,4 L/kg.

Chuyển hóa

Mizolastine được chuyển hóa chủ yếu bằng quá trình glucuronid hóa và sulfat hóa ở gan, không có chất chuyển hóa có hoạt tính chính và bài tiết qua phân.

Thải trừ

Thời gian bán thải cuối cùng (t1/2beta) là 7,3 đến 17,1 giờ. Độ thanh thải biểu kiến qua đường uống sau khi uống liều lặp lại 10 mg là 6,02 L/giờ, với trạng thái ổn định đạt được từ ngày thứ 3 và không có sự tích lũy từ ngày 1 đến ngày 7. Cmax và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) có liên quan tuyến tính với liều lượng.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp tổng hợp mizolastine đã được mô tả trong một số nghiên cứu khoa học. Dưới đây là một phương pháp tổng hợp mizolastine được đề xuất:

Nguyên liệu:

• 4-fluorobenzylamine
• 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-one
• 1,2-phenylenediamine
• N,N’-carbonyldiimidazole (CDI)
• Dichloromethane (DCM)
• Tetrahydrofuran (THF)
• Sodium hydroxide (NaOH)
• N,N-dimethylformamide (DMF)
• N,N-diisopropylethylamine (DIPEA)
• Trifluoroacetic acid (TFA)
• Ethanol

Các bước tổng hợp:

Tổng hợp phân tử trung gian:

• Trộn 4-fluorobenzylamine và 1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-one trong DCM với sự có mặt của CDI làm chất trung gian để tạo thành một liên kết amide mới.
• Thêm 1,2-phenylenediamine vào hỗn hợp trên và tiếp tục phản ứng trong DCM.
• Tách lớp hữu cơ, rửa và thu nhận pha hữu cơ.
• Tiếp tục các bước tẩy nước và tinh chế để thu được phân tử trung gian.

Tổng hợp mizolastine:

• Trong DCM, pha phân tử trung gian đã được thu nhận từ bước trên với NaOH để tạo thành muối.
• Tách lớp hữu cơ, rửa và thu nhận pha hữu cơ.
• Trộn phân tử trung gian với DMF và DIPEA để hoàn thành phản ứng.
• Tách lớp hữu cơ, rửa và thu nhận pha hữu cơ.
• Tăng pH bằng TFA để tạo muối mizolastine.
• Tách lớp hữu cơ, rửa và thu nhận pha hữu cơ.
• Trung hòa muối bằng ethanol để thu được mizolastine tinh khiết.

Lưu ý rằng quy trình tổng hợp mizolastine có thể có những biến thể khác nhau tùy thuộc vào nghiên cứu và điều kiện cụ thể của từng phòng thí nghiệm. Đây chỉ là một phương pháp tổng hợp mizolastine được mô tả trong tài liệu tham khảo.

Độc tính ở người

Trong trường hợp sử dụng đúng liều lượng và theo chỉ định của bác sĩ, Mizolastine được coi là một thuốc an toàn và có ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ thường gặp có thể bao gồm buồn ngủ, mệt mỏi, chóng mặt, khó tiêu, và khô miệng. Những tác dụng phụ này thường là nhẹ và tự giảm khi cơ thể thích nghi với thuốc.

Mặc dù hiếm, nhưng cũng có một số tác dụng phụ nghiêm trọng hơn có thể xảy ra. Nếu quá liều Mizolastine, có thể gây ra các triệu chứng như buồn ngủ cực độ, tăng huyết áp, nhịp tim không đều, buồn nôn và nôn mửa, khó thở, và thậm chí co giật.

Tính an toàn

Trong một phân tích dân số về dược động học của mizolastine ở những bệnh nhân bị dị ứng, các giá trị thông số gần với giá trị ở những người tình nguyện khỏe mạnh, ngoại trừ thời gian hấp thu, gần như tăng gấp đôi ở những bệnh nhân.

Trọng lượng cơ thể và độ thanh thải creatinine được phát hiện là ít ảnh hưởng đến độ thanh thải đường uống và không thấy ảnh hưởng của men gan transaminase đến độ thanh thải và phân bố.

Các thông số dược động học của mizolastine ở người cao tuổi tương tự như những thông số được quan sát thấy ở những người tình nguyện trẻ khỏe mạnh.

Ở những bệnh nhân suy thận mãn tính, t1/2beta kéo dài 47% so với những người tình nguyện trẻ khỏe mạnh.

Ở bệnh nhân xơ gan, tmax dài hơn, Cmax thấp hơn, thời gian bán thải phân bố kéo dài và AUC cao hơn 50% so với người tình nguyện khỏe mạnh.

Tương tác với thuốc khác

Mizolastine in vivo dường như là một chất ức chế tương đối yếu đối với cytochrom P450 2E1, 2C9, 2D6 và 3A4.

In vivo, không quan sát thấy tương tác nào giữa mizolastine và lorazepam hoặc ethanol.

Sự gia tăng đáng kể Cmax và nồng độ đáy trong huyết tương (Cmin) của digoxin xảy ra sau khi dùng đồng thời với mizolastine mà không làm thay đổi AUC, tmax hoặc các thông số lâm sàng.

Đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể Cmin và AUC của theophylline sau khi dùng đồng thời với mizolastine.

Mizolastine Cmax và AUC tăng lên khi dùng đồng thời với erythromycin, không thay đổi t1/2beta.

Dùng đồng thời mizolastine và ketoconazole làm tăng giá trị AUC của mizolastine mà không làm thay đổi t1/2beta.

Lưu ý khi sử dụng Mizolastin

Mizolastine không được sử dụng cho những người có dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Điều này đảm bảo rằng người dùng không gặp phản ứng dị ứng khi sử dụng Mizolastine.

Mizolastine không được sử dụng đồng thời với các thuốc kháng sinh thuộc họ macrolide hoặc các thuốc chống nấm thuộc họ imidazole. Việc sử dụng cùng lúc có thể tương tác và ảnh hưởng đến hiệu quả của cả hai loại thuốc.

Mizolastine không nên được sử dụng đồng thời với các thuốc được biết có tác dụng kéo dài QT, như các thuốc chống loạn nhịp thuộc nhóm I và II. Điều này đảm bảo rằng người dùng không gặp nguy cơ tăng khả năng mắc các rối loạn nhịp tim.

Mizolastine cũng có một số chống chỉ định khác, bao gồm bệnh nhân có tiền sử ngất, suy gan nặng, bệnh lý tim mạch nghiêm trọng, bệnh nhân có hoặc nghi ngờ có QT kéo dài hoặc mất cân bằng về điện giải, nhịp tim chậm đáng kể và bệnh nhân cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với tác động của Mizolastine đến hệ thần kinh và tim mạch.

Mặc dù Mizolastine có tác dụng nhẹ trên việc kéo dài QT chỉ trong một số trường hợp, việc tuân thủ chống chỉ định này rất quan trọng để đảm bảo an toàn trong quá trình điều trị.

Một vài nghiên cứu của Mizolastin trong Y học

Liệu pháp mizolastine cũng có tác dụng trong viêm mũi dị ứng lâu năm

Đặt vấn đề: Mizolastine là thuốc kháng histamin mới, không gây buồn ngủ có thêm đặc tính chống viêm, giúp giảm viêm mũi dị ứng và mày đay. Mục đích của nghiên cứu này là xác định hiệu quả và độ an toàn của 10 mg o.d. mizolastine dùng cho bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng lâu năm.

Phương pháp: Nghiên cứu mù đôi, kiểm soát giả dược này có sự tham gia của 257 bệnh nhân mắc bệnh trong hơn 10 năm. Họ được phân bổ, sau khi dùng giả dược kéo dài 1 tuần, để nhận mizolastine (n = 133) hoặc giả dược (n = 124) trong 4 tuần.

Kết quả: Những bệnh nhân được điều trị bằng mizolastine cho thấy các triệu chứng ở mũi giảm nhiều hơn đáng kể, với mức giảm trung bình là 36% so với điểm trước khi điều trị, so với mức giảm trung bình là 10% ở bệnh nhân dùng giả dược (P <0,001). Phong tỏa mũi đáp ứng thuận lợi với mizolastine so với giả dược và có liên quan đến việc giảm đáng kể kết quả nội soi mũi (P = 0,030).

Tương tự như vậy, điểm trung bình của các triệu chứng ở mắt giảm 40% ở bệnh nhân điều trị bằng mizolastine so với 7% ở nhóm giả dược (P < 0,003). Hồ sơ an toàn của mizolastine là thỏa đáng và tương tự như giả dược.

Kết luận: Ở những bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng lâu năm, mizolastine là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả. Tác dụng rõ rệt của mizolastine đối với việc phong tỏa mũi có thể có liên quan đến đặc tính chống viêm của nó.

Tài liệu tham khảo

1. Bachert, C., Brostoff, J., Scadding, G. K., Tasman, J., Stalla-Bourdillon, A., & Murrieta, M. (1998). Mizolastine therapy also has an effect on nasal blockade in perennial allergic rhinoconjunctivitis. RIPERAN Study Group. Allergy, 53(10), 969–975. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.1998.tb03798.x
2. Drugbank, Mizolastin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Pubchem, Mizolastin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội