Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mirtazapine

Tên danh pháp theo IUPAC

5-methyl-2,5,19-triazatetracyclo[13.4.0.02,7.08,13]nonadeca-1(15),8,10,12,16,18-hexaene

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm 4 vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AX – Các thuốc chống trầm cảm khác

N06AX11 – Mirtazapine

Mã UNII

A051Q2099Q

Mã CAS

85650-52-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H19N3

Phân tử lượng

265.35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Mirtazapine là một piperazinoazepine bốn vòng, một hỗn hợp racemic của các chất đối quang.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 19.4 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 114 – 116°C

Điểm sôi: 432.4°C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1444 cm-1

Độ tan trong nước: 1.1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 6.67

Chu kì bán hủy: 20 – 40 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 85%

Cảm quan

Mirtazapine có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 15 mg; 30 mg; 45 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén Mirtazapine nên được bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng và hơi ẩm, nhiệt độ phòng dưới 30°C.

Nguồn gốc

Mirtazapine là thuốc chống trầm cảm 4 vòng piperazino-azepine được tổng hợp và giới thiệu bởi Organon Inc. vào năm 1989. Đến năm 1994, mirtazapine được phê duyệt để điều trị rối loạn trầm cảm nặng (MDD) ở Hà Lan và được FDA chấp thuận vào năm 1997 dưới tên thương hiệu là Remeron.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của mirtazapine chưa được hiểu đầy đủ nhưng có thể được giải thích bởi tác dụng của nó trên hoạt động của hệ adrenergic và hệ serotonergic. Mirtazapine có đặc tính khởi phát tác dụng nhanh, mức độ đáp ứng cao và có thể kiểm soát được các tác dụng phụ. Đồng thời tác dụng kép noradrenergic và serotonergic là độc nhất so với tác dụng của các thuốc chống trầm cảm khác.

Theo đó, mirtazapine có hoạt tính đối kháng tại các thụ thể tự động ức chế α2-adrenergic trước synap và dị thụ thể trong hệ thần kinh trung ương. Cơ chế này được cho là làm tăng cường hoạt động noradrenergic và serotonergic, dẫn đến cải thiện các triệu chứng của bệnh trầm cảm.

Hơn nữa, mirtazapine là một chất đối kháng mạnh với các thụ thể serotonin 5-HT2 và 5-HT3 nhưng không liên kết đáng kể với các thụ thể serotonin 5-HT1A và 5-HT1B. Tuy nhiên, mirtazapine gián tiếp làm tăng sự truyền dẫn 5-HT1A.

Ngoài các tác dụng trên, mirtazapine còn là một chất đối kháng α1-adrenergic ở ngoại vi. Tác dụng này có thể giải thích các đợt hạ huyết áp thế đứng đã được báo cáo sau khi sử dụng mirtazapine.

Mặt khác, hoạt tính đối kháng mạnh với thụ thể histamine (H1) cũng góp phần vào tác dụng an thần của miratazapine.

Ứng dụng trong y học

Rối loạn trầm cảm

Mirtazapine chủ yếu được sử dụng trong điều trị rối loạn trầm cảm nặng và các rối loạn tâm trạng khác. Thuốc có khả năng khởi phát tác dụng nhanh hơn so với một số thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và hiệu quả tương tự như thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Mirtazapine được phát hiện ra là không có sự khác biệt so với các thuốc chống trầm cảm khác trên bất kỳ biện pháp hiệu quả nào, mặc dù sự thuyên giảm khi sử dụng mirtazapine chỉ có lợi thế về mặt thống kê nhưng không phải về mặt lâm sàng.

Nghiên cứu đánh giá so sánh mirtazapine với các thuốc chống trầm cảm khác của Cochrane năm 2011 đã phát hiện ra rằng, mặc dù nó có vẻ khởi phát nhanh hơn nhưng hiệu quả của mirtazapine cũng giống như các thuốc chống trầm cảm khác sau 6 tuần sử dụng.

Mặt khác, kết quả từ nghiên cứu phân tích năm 2018 về 21 loại thuốc chống trầm cảm cho thấy mirtazapine nằm trong nhóm hiệu quả hơn và có khả năng dung nạp trung bình.

Rối loạn giấc ngủ

Một nghiên cứu đánh giá năm 2012 tập trung vào thuốc chống trầm cảm và giấc ngủ cho thấy mirtazapine làm giảm thời gian đi vào giấc ngủ và tăng chất lượng giấc ngủ ở những người bị rối loạn giấc ngủ do trầm cảm.

Tuy nhiên ở một số người, nó có thể làm rối loạn giấc ngủ, đặc biệt là ở liều cao hơn và gây ra hội chứng chân không yên từ 8 đến 28%. Trong một số trường hợp hiếm hoi, mirtazapine có thể gây ra rối loạn hành vi giấc ngủ REM.

Tình trạng buồn ngủ gây ra bởi mirtazapine được cho là do ái lực đặc biệt cao dẫn đến sự chiếm đóng gần như độc quyền của thuốc đối với các thụ thể histamine H1, 5-HT2A và 5-HT2C ở mức liều ≤ 15 mg. Tuy nhiên, ở liều cao hơn, sự đối kháng nghịch đảo và sự hoạt hóa cấu thành của các thụ thể α2A-, α2B- và α2C-adrenergic bắt đầu bù đắp hoạt động tại các thụ thể H1, dẫn đến giảm buồn ngủ và thậm chí là cảm giác “kích hoạt” chủ quan ở bệnh nhân.

Các ứng dụng khác

Ngoài tác dụng hữu ích trong bệnh trầm cảm, mirtazapine đã được báo cáo là có hiệu quả trong việc quản lý các bệnh lý khác ngoài nhãn. Theo đó, mirtazapine có thể cải thiện các triệu chứng của các rối loạn tâm thần như rối loạn lo âu xã hội, rối loạn lo âu tổng quát, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn hoảng sợ và rối loạn căng thẳng sau chấn thương.

Hơn nữa, mirtazapine có thể đảo ngược sự giảm cân do các tình trạng bệnh lý gây ra hoặc cải thiện giấc ngủ, ngăn ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuật.

Sử dụng trong thú y

Mirtazapine đôi khi được kê đơn như một chất kích thích sự thèm ăn cho mèo hoặc chó bị mất cảm giác ngon miệng do các tình trạng bệnh lý như bệnh thận mãn tính. Hơn nữa, liệu pháp này đặc biệt hữu ích để điều trị kết hợp sự kém ăn và buồn nôn ở các loài vật này.

Ngoài ra, mirtazapine cũng được chỉ định để tăng trọng lượng cơ thể ở những con mèo trải qua sự kém ăn và giảm cân do các tình trạng y tế mãn tính.

Thông thường có hai đường dùng được lựa chọn: cho uống bằng viên nén hoặc bôi thuốc mỡ vào mặt bên trong của tai.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm các dấu hiệu kích thích cục bộ hoặc viêm tại vị trí áp dụng thuốc mỡ và thay đổi hành vi (tăng kêu meo meo, tăng động, mất phương hướng hoặc không có khả năng phối hợp chuyển động cơ bắp…).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, mirtazapine được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương trong khoảng 2 giờ, ổn định sau 3 – 4 ngày dùng thuốc. Sinh khả dụng đường uống khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Mirtazapine có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 85%. Các kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy mirtazapine có thể qua được nhau thai và bài xuất vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Mirtazapin bị chuyển hóa mạnh lần đầu ở gan bởi các isoenzyme chính như CYP2D6, CYP1A2 và CYP3A4. Quá trình chủ yếu xảy ra thông qua các con đường demethyl hóa và hydroxyl hóa, sau đó liên hợp với acid glucuronic. Trong các dẫn chất chuyển hóa, dẫn chất N-demethyl vẫn còn hoạt tính chống trầm cảm.

Thải trừ

Khoảng 75% liều thuốc được bài tiết qua nước tiểu và 15% qua phân. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng từ 20 đến 40 giờ.

Ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và trung bình, hệ số thanh thải của mirtazapine giảm khoảng 35% và nồng độ trung bình của thuốc trong huyết tương tăng khoảng 55% sau khi uống liều 15 mg.

Ở bệnh nhân suy thận, hệ số thanh thải của mirtazapine giảm khoảng 30% và 50% tương ứng với mức độ suy thận vừa và nặng. Nồng độ trung bình của thuốc trong huyết tăng khoảng 55% và 115% tương ứng.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, mirtazapine được sản xuất theo quy trình sau:

Độc tính ở người

Sử dụng đơn độc mirtazapine ít có khả năng gây độc nặng khi quá liều, nó được coi là tương đối an toàn mặc dù độc hại hơn một chút trong quá liều so với hầu hết các SSRI (ngoại trừ citalopram). Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm: Ức chế hệ thần kinh trung ương gây mất định hướng, buồn ngủ, nhịp tim nhanh, tăng hoặc hạ huyết áp.

Ngoài ra, mirtazapine cũng như các thuốc chống trầm cảm khác có thể gây ra các triệu chứng cai nghiện khi ngừng thuốc, các biểu hiện bao gồm: Trầm cảm, lo lắng, ù tai, hoảng loạn, chóng mặt, bồn chồn, khó chịu, giảm sự thèm ăn, mất ngủ, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, các triệu chứng giống như cúm, các triệu chứng giống như dị ứng như ngứa, đau đầu, và đôi khi hưng cảm hoặc hưng phấn.

Tính an toàn

Mirtazapine không nên được sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi do có nguy cơ cao dẫn đến tự sát hoặc các hành vi chống đối, có thể kéo dài cho đến khi bệnh đã thuyên giảm và thường mất vài tuần điều trị. Đặc biệt, nguy cơ tự sát cũng có thể xuất hiện ở người lớn bị trầm cảm đang sử dụng mirtazapine.

Ở người bệnh có tiền sử hưng cảm hoặc bệnh lưỡng cực, sử dụng mirtazapine có thể chuyển từ giai đoạn trầm cảm sang hưng cảm.

Ở người bị bệnh mạch vành, bệnh mạch não hoặc các bệnh lý khác, sử dụng mirtazapine có thể gây hạ huyết áp do tác dụng phụ của thuốc.

Ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, sử dụng mirtazapine có thể làm tăng độc tính và gây tổn thương cơ quan.

Phải tạm ngưng mirtazapine ít nhất 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng các thuốc IMAO để tránh gây ra hội chứng serotonine và ngược lại.

Triệu chứng chóng mặt có thể xuất hiện khi mới bắt đầu sử dụng mirtazapine, do đó nên tránh lái xe hoặc vận hành máy móc trong giai đoạn này.

Cần giảm liều từ từ trước khi ngưng điều trị bằng mirtazapine để tránh hội chứng cai thuốc.

Các nghiên cứu vẫn chưa cho thấy mirtazapine làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh ở phụ nữ mang thai, tuy nhiên ở động vật thí nghiệm, mirtazapine có độc tính đối với sự phát triển của bào thai.

Mirtazapine có thể bài tiết vào sữa mẹ với một lượng nhỏ nhưng đủ để gây ra các tác dụng phụ cho trẻ bú sau một thời gian dài phơi nhiễm thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 615 thuốc được biết là có tương tác với mirtazapine, trong đó 130 tương tác có mức độ nghiêm trọng, 483 tương tác ở mức độ trung bình và 2 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác	Mức độ
Các thuốc ức chế MAO (linezolide, phenelzine, isocarboxazid, tranylcypromine…)	Sử dụng kết hợp mirtazapine với các thuốc serotonergic như linezolide có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonine. Cơ chế được cho là do kích thích quá mức thụ thể 5-HT1A và 2A thân não.	Major
Metoclopramide	Sử dụng kết hợp mirtazapine và metoclopramide có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các phản ứng ngoại tháp do tác dụng hiệp đồng của cả hai thuốc.	Moderate
Fluvoxamine	Fluvoxamine có tác dụng ức chế các isoenzyme chuyển hóa của mirtazapine như CYP450 1A2, 2D6 và 3A4, do đó dẫn đến làm tăng nồng độ của mirtazapine trong huyết tương. Ngoài ra, fluvoxamine cũng có hoạt tính serotonergic nên sự phối hợp này có thể làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonine.	Major
Diazepam	Sử dụng kết hợp mirtazapine và diazepam có thể làm tăng tác dụng an thần và suy giảm khả năng chú ý, phán đoán cũng như suy nghĩ và tâm lý vận động… do tác dụng hiệp đồng của cả hai thuốc	Moderate
Các thuốc ức chế isoenzyme CYP450 1A2, 2D6 và 3A4 (cimetidine, erythromycin…)	Các thuốc ức chế các isoenzyme chuyển hóa của mirtazapine có thể làm tăng nồng độ của mirtazapine trong máu, dẫn đến tăng độc tính.	Moderate
Clonidine	Mirtazapine có tác dụng đối kháng thụ thể adrenergic alpha-2, do đó làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clonidine.	Moderate
Các thuốc cảm ứng isoenzyme CYP450 3A4 (phenytoin, carbamazepine)	Các thuốc cảm ứng các isoenzyme chuyển hóa của mirtazapine có thể làm giảm nồng độ của mirtazapine trong máu, dẫn đến giảm tác dụng điều trị.	Moderate

Một vài nghiên cứu của Mirtazapine trong Y học

Mirtazapine: Chỉ dành cho bệnh trầm cảm?

Cơ sở: Mirtazapine là một loại thuốc chống trầm cảm được phê duyệt lần đầu tiên ở Hà Lan vào năm 1994 để điều trị chứng rối loạn trầm cảm nặng. Tuy nhiên, bằng chứng cho thấy hiệu quả của nó trong một loạt các rối loạn tâm thần khác và các tình trạng bệnh lý không phải tâm thần.

Mục tiêu: Bài báo này xem xét các tài liệu đã xuất bản về các chỉ định ngoài nhãn của Mirtazapine.

Phương pháp: Tìm kiếm tài liệu liên quan từ cơ sở dữ liệu MEDLINE, PsycLIT và EMBASE, có trong Chỉ số trích dẫn khoa học và có sẵn cho đến tháng 3 năm 2006, được tiến hành bằng cách sử dụng các thuật ngữ mirtazapine, báo cáo trường hợp, thử nghiệm nhãn mở và thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Chỉ có các bài báo đề cập đến các tình trạng khác với bệnh trầm cảm nặng mới được đưa vào tổng quan này.

Kết quả: Sử dụng mirtazapine không có nhãn hiệu đã được báo cáo trong rối loạn hoảng sợ, rối loạn lo âu tổng quát, rối loạn căng thẳng sau chấn thương, ám ảnh sợ xã hội, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, chứng rối loạn sắc tố máu, trầm cảm mãn kinh, trầm cảm sau say, trầm cảm do nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người, trầm cảm người cao tuổi, trầm cảm do Methylenedioxymethamphetamine (MDMA) gây ra, bốc hỏa, rối loạn sử dụng rượu và các chất gây nghiện khác, rối loạn giấc ngủ, rối loạn tình dục, đau đầu do căng thẳng, đau do ung thư, đau cơ xơ hóa, tâm thần phân liệt và các tình trạng ít thường xuyên khác.

Kết luận: Cho đến nay, dữ liệu về tính hữu ích ngoài nhãn của mirtazapine còn hạn chế và chủ yếu dựa trên các quan sát từ các báo cáo trường hợp hoặc nghiên cứu nhãn mở. Tuy nhiên, các dấu hiệu tích cực cho thấy rằng việc xác nhận các dữ liệu sơ bộ này với các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng có thể cung cấp đủ bằng chứng để đảm bảo việc sử dụng mirtazapine trong một loạt các rối loạn.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Mirtazapine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Mirtazapine, truy cập ngày 9 tháng 5 năm 2022.
3. 3. San, L., & Arranz, B. (2006). Mirtazapine: only for depression?. Acta neuropsychiatrica, 18(3-4), 130–143. https://doi.org/10.1111/j.1601-5215.2006.00143.x
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội