Minoxidil

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Minoxidil

Tên danh pháp theo IUPAC

3-hydroxy-2-imino-6-piperidin-1-ylpyrimidin-4-amine

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C02 – Thuốc chống cao huyết áp

C02D – Các chất tác dụng trên cơ trơn tiểu động mạch

C02DC – Dẫn xuất Pyrimidin

C02DC01 – Minoxidil

D – Da liễu

D11 – Các thuốc khác dùng trong da liễu

D11A – Các thuốc khác dùng trong da liễu

D11AX – Thuốc trị bệnh ngoài da khác

D11AX01 – Minoxidil

Mã UNII

5965120SH1

Mã CAS

38304-91-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H15N5O

Phân tử lượng

209.25 g/mol

Cấu trúc phân tử

Minoxidil là một pyrimidine N-oxide, có cấu trúc pyrimidine-2,4-diamine 3-oxit được thay thế bởi nhóm piperidin-1-yl ở vị trí 6.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 88.9 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 248°C

Điểm sôi: 260°C

Tỷ trọng riêng: 1.5 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2200 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 4.61

Chu kì bán hủy: 4.2 giờ

Cảm quan

Minoxidil có dạng bột kết tinh màu trắng đến gần như trắng, không mùi, tan được nước và các dung môi hữu cơ như propylene glycol, methanol, ethanol, chloroform…

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg; 5 mg; 10 mg.

Dung dịch: 20 mg/ml, 50 mg/ml.

Bọt xốp: 50 mg/g.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của minoxidil nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng dưới 30°C và tránh ánh nắng trực tiếp.

Nguồn gốc

Minoxidil được phát triển bởi Công ty Upjohn (sau này trở thành một phần của Pfizer) vào cuối những năm 1950 để điều trị các vết loét. Trong các thử nghiệm trên chó, hợp chất này đã không chữa được vết loét nhưng lại được chứng minh là một chất làm giãn mạch mạnh mẽ.

Sau đó, Upjohn đã tổng hợp hơn 200 biến thể của hợp chất, bao gồm cả biến thể được phát triển vào năm 1963 và đặt tên là minoxidil. Những nghiên cứu này đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt minoxidil (với tên thương hiệu là ‘Loniten’) ở dạng viên nén để điều trị tăng huyết áp vào năm 1979.

Khi nhận được sự cho phép của FDA để thử nghiệm loại thuốc mới làm thuốc điều trị tăng huyết áp, Upjohn đã tiếp cận Charles A. Chidsey MD, một Phó Giáo sư Y khoa tại Đại học Y khoa Colorado. Ông đã thực hiện 2 nghiên cứu và nghiên cứu thứ hai cho thấy sự phát triển bất ngờ của tóc.

Băn khoăn với tác dụng phụ này, Chidsey đã tham khảo ý kiến của bác sĩ da liễu Guinter Kahn tại Đại học Miami. Ông là người đầu tiên quan sát và báo cáo sự phát triển của tóc trên những bệnh nhân sử dụng miếng dán minoxidil. Sau đó, một cuộc thảo luận về khả năng sử dụng minoxidil để điều trị rụng tóc được diễn ra.

Vì là người đầu tiên quan sát tác dụng phụ này, Kahn cùng với đồng nghiệp Paul J. Grant MD đã lấy được một lượng thuốc nhất định và tiến hành nghiên cứu của riêng họ. Mặt khác, cả Upjohn và Chidsey vào thời điểm đó đều không nhận thức được tác dụng phụ của việc mọc tóc. Hai bác sĩ này đã thử nghiệm dung dịch minoxidil 1% trộn với một số chất lỏng có cồn.

Cả hai bên đều nộp bằng sáng chế để sử dụng loại thuốc này để ngăn ngừa rụng tóc, dẫn đến một cuộc thử nghiệm kéo dài hàng thập kỷ giữa Upjohn và Kahn. Cuối cùng, kết quả là Kahn được đưa vào bằng sáng chế hợp nhất (US # 4.596.812 Charles A Chidsey, III và Guinter Kahn) vào năm 1986 và tiền bản quyền nhận được từ công ty cho cả Kahn và Grant.

Trong khi đó, tác dụng ngăn ngừa rụng tóc của minoxidil rõ ràng đến nỗi các bác sĩ đã kê đơn Loniten (Minoxidil) cho những bệnh nhân hói đầu của họ vào những năm 1980.

Vào tháng 8 năm 1988, FDA đã phê duyệt loại thuốc điều trị chứng hói đầu ở nam giới với thương hiệu “Rogaine” sau khi từ chối lựa chọn đầu tiên của Upjohn là “Regain” vì cái tên này gây hiểu lầm. Cơ quan này cũng đã kết luận rằng, mặc dù “sản phẩm sẽ không hiệu quả với tất cả mọi người” nhưng 39% nam giới được nghiên cứu có “mức độ mọc lông từ trung bình đến dày đặc trên đỉnh đầu”.

Đến năm 1991, Upjohn cung cấp sản phẩm này cho phụ nữ.

Vào ngày 12 tháng 2 năm 1996, FDA phê duyệt cả việc bán minoxidil không kê đơn và sản xuất các công thức chung của thuốc. Upjohn đã đáp lại điều này bằng cách hạ giá xuống một nửa so với giá thuốc kê đơn, đồng thời phát hành công thức 5% theo đơn của Rogaine dưới dạng dung dịch vào năm 1997. Đến năm 1998, công thức 5% này đã được FDA chấp thuận để bán dưới dạng không kê đơn.

Vào năm 2006, công thức tạo bọt khí dung 5% đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế ở Hoa Kỳ. Một năm sau đó, các phiên bản chung của công thức này cũng được phê duyệt.

Cũng vào năm 2017, JAMA đã công bố một nghiên cứu về giá thuốc ở bốn tiểu bang cho 41 sản phẩm minoxidil dạng không kê đơn được “chỉ định theo giới tính”. Các tác giả nhận thấy rằng, giá trung bình của các dung dịch minoxidil là như nhau đối với cả phụ nữ và nam giới, mặc dù công thức của minoxidil cho phụ nữ là 2% và của nam giới là 5%.

Tuy nhiên, giá trung bình của bọt minoxidil (đều là 5%) lại cao hơn 40% đối với phụ nữ. Các tác giả cũng lưu ý rằng, đây trường hợp đầu tiên mà giá thuốc dựa trên giới tính được hiển thị cho một loại thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Minoxidil đường uống là thuốc giãn mạch ngoại vi tác dụng trực tiếp, làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương bằng cách làm giảm sức cản mạch ngoại vi. Theo đó, minoxidil hoạt động bằng cách mở các kênh kali nhạy cảm với adenosine triphosphate có trong các tế bào cơ trơn của mạch máu.

Vị trí tác dụng chủ yếu của minoxidil là động mạch, do đó hiện tượng giãn tĩnh mạch không xảy ra với minoxidil. Tuy nhiên, hạ huyết áp tư thế là tác dụng phụ khi sử dụng thuốc.

Ở dạng dung dịch và bọt khí, minoxidil được sử dụng tại chỗ để điều trị chứng rụng tóc nội tiết tố androgen. Theo đó, thuốc được cho là thúc đẩy sự tồn tại của tế bào nhú da người (DPC) hoặc tế bào tóc thông qua kích hoạt cả kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) và Akt, đồng thời ngăn chặn tế bào chết bằng cách tăng tỷ lệ BCl-2/ Bax.

Minoxidil kích thích sự phát triển của tóc ở những người bị rụng tóc di truyền (alopecia androgenetica) giai đoạn sớm và trung bình. Rụng tóc này xuất hiện ở nam giới dưới dạng đường chân tóc bị thụt xuống và hói ở vùng đỉnh.

Cơ chế hoạt động chính xác của minoxidil để điều trị chứng rụng tóc tại chỗ vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng minoxidil có thể đảo ngược quá trình rụng tóc của chứng rụng tóc nội sinh bằng những cách sau: Tăng đường kính của sợi tóc, kích thích pha tăng trưởng anagen của sợi tóc, kéo dài giai đoạn anagen, kích thích phục hồi anagen từ giai đoạn telegen.

Là một chất làm giãn mạch ngoại vi, minoxidil tăng cường vi tuần hoàn đến các nang tóc. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) được kích thích bởi minoxidil và VEGF có lẽ là nguyên nhân gây ra hiện tượng tăng tính thấm mao mạch, biểu hiện của hoạt động trao đổi chất cao, được quan sát thấy trong giai đoạn anagen.

Minoxidil có tác dụng dưới dạng chất chuyển hoá là minoxidil sulfate nhờ emzyme sulfotransferase, emzyme này khu trú tại các nang lông. Emzyme sulfotransferase hoạt động càng mạnh thì khả năng đáp ứng với minoxidil càng tốt.

Đáp ứng điều trị với minoxidil tại chỗ ở bệnh nhân rụng tóc androgen có thể được dự đoán bằng cách đo hoạt tính của sulfotransferase trong nang lông.

Hiện nay các công ty đã sản xuất minoxidil dưới dạng dung dịch minoxidil sulfate với mục đích tăng hiệu quả điều trị và sử dụng trên đối tượng có emzyme sulfotransferase kém hoạt động. Tuy nhiên hiệu quả điều trị của dung dịch minoxidil sulfate còn kém do hoạt chất không bền và trọng lượng phân tử cao, khó hấp thu vào da đầu.

Ứng dụng trong y học

Tăng huyết áp

Minoxidil dạng viên nén được chỉ định để điều trị tăng huyết áp nghiêm trọng. Tuy nhiên, minoxidil không được khuyến cáo để khởi đầu đơn trị liệu tăng huyết áp. Thay vào đó, minoxidil được sử dụng cùng với thuốc lợi tiểu để kiểm soát giữ muối và nước, kết hợp với một thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic hoặc một thuốc phù hợp khác để kiểm soát nhịp tim nhanh phản xạ.

Rụng tóc

Minoxidil dạng dùng tại chỗ được sử dụng rộng rãi để điều trị rụng tóc. Thuốc có hiệu quả trong việc hỗ trợ thúc đẩy sự phát triển của tóc ở những người bị rụng tóc do nội tiết tố androgen bất kể giới tính. Theo đó, minoxidil phải được sử dụng liên tục để tiếp tục hỗ trợ các nang tóc hiện có và duy trì tóc mọc lại.

Mặc dù tác dụng của minoxidil ở những người bị rụng tóc từng mảng là không rõ ràng. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa minoxidil đường uống và thuốc ức chế Janus Kinase (thuốc ức chế JAK), được gọi là minoxidil bổ trợ đường uống, được cho là làm tăng sự mọc lại tóc ở những bệnh nhân không điều trị bằng thuốc ức chế JAK đơn trị liệu.

Hiện nay, minoxidil tại chỗ chỉ được FDA chấp thuận trong điều trị rụng tóc androgen ở cả nam và nữ, tuy nhiên thuốc còn được sử dụng rộng rãi hơn với vai trò kết hợp trong điều trị nhiều dạng rụng tóc khác

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, có ít nhất 90% liều minoxidil được hấp thu qua đường tiêu hóa. Thuốc được phát hiện trong huyết tương trong vòng 30 phút và đạt nồng độ tối đa sau 60 phút.

Phân bố

Khả năng phân bố của minoxidil chưa được xác định. Tuy nhiên, thuốc không liên kết với protein huyết tương và cũng không vượt qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Khoảng 90% liều minoxidil được chuyển hóa, chủ yếu thông qua liên hợp với axit glucuronic ở vị trí N-oxit trong vòng pyrimidine. Ngoài ra, thuốc cũng được chuyển hoá bằng cách chuyển đổi thành các sản phẩm phân cực hơn.

Các chất chuyển hóa đã xác định của minoxidil có tác dụng dược lý thấp hơn nhiều so với dạng gốc.

Thải trừ

Thời gian bán thải của minoxidil khoảng 4,2 giờ và độ thanh thải của thuốc ở thận tương ứng với mức lọc cầu thận.

Độc tính ở người

Các tác dụng phụ thường xảy ra khi sử dụng minoxidil bao gồm các tác dụng trên tim mạch liên quan đến hạ huyết áp như: Tăng cân đột ngột, nhịp tim nhanh, ngất xỉu và chóng mặt. Nếu gặp phải tình trạng hạ huyết áp quá mức, rất có thể có liên quan đến sự phong tỏa hệ thần kinh giao cảm còn sót lại (tác dụng tương tự như guanethidine hoặc do sự phong bế thụ thể alpha-adrenergic).

Đối với dạng minoxidil bôi tại chỗ, các dấu hiệu và triệu chứng chủ yếu của quá liều cũng là ảnh hưởng trên tim mạch liên quan đến sự giữ natri và nước.

Ngoài ra, mặc dù hiếm gặp nhưng đã có báo cáo về tình trạng giảm tiểu cầu và bạch cầu. Mặt khác, nhiều trường hợp viêm màng ngoài tim xảy ra liên quan đến minoxidil đã được ghi nhận.

Tính an toàn

Đối với bệnh nhân suy thận hoặc đang chạy thận nhân tạo, có thể cần phải giảm liều minoxidil vì thuốc được thải trừ qua thận.

Đối với bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim, chỉ nên điều trị với minoxidil khi tình trạng đã ổn định.

Đối với bệnh nhân có u tuỷ thượng thận, minoxidil được chống chỉ định vì thuốc có thể kích thích bài tiết catecholamine từ khối u thông qua cơ chế hạ huyết áp.

Đối với phụ nữ mang thai, cần tránh sử dụng minoxidil vì độc tính có thể xảy ra, bao gồm sự giảm tưới máu nhau thai. Hơn nữa, chứng rậm lông ở trẻ sơ sinh cũng đã được báo cáo.

Đối với phụ nữ đang cho con bú, mặc dù chưa có bằng chứng rằng minoxidil có thể gây hại nhưng thuốc đã được phát hiện trong sữa.

Vào năm 2013 – 2014, một bé gái 7 tuổi ở Toulouse (Pháp) phải nhập viện sau khi vô tình uống phải một thìa cà phê Alopexy (biệt dược của minoxidil ở Pháp). Bệnh nhi này bị nôn liên tục sau khi uống và có biểu hiện tụt huyết áp, nhịp tim nhanh trong 40 giờ. Do đó, các tác giả của báo cáo về vụ việc này đã nhấn mạnh rằng, sản phẩm nên được để xa tầm tay của trẻ em, đồng thời kêu gọi các nhà sản xuất xem xét bao bì chống trẻ em an toàn hơn.

Minoxidil được cho là có độc tính cao đối với mèo, ngay cả với một liều lượng nhỏ vì đã có báo cáo về các trường hợp mèo chết ngay sau khi tiếp xúc với một lượng nhỏ chất này.

Tương tác với thuốc khác

Minoxidil có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác. Theo đó, tương tác của minoxidil với các thuốc ức chế giao cảm như guanethidine hoặc betanidine có thể làm hạ huyết áp quá mức và/hoặc hạ huyết áp tư thế đứng.

Thuốc bôi ngoài da, chẳng hạn như corticosteroid, tretinoin, dithranol hoặc petrolatum làm thay đổi hàng rào lớp sừng, có thể làm tăng hấp thu minoxidil nếu bôi đồng thời. Mặc dù chưa được chứng minh trên lâm sàng nhưng vẫn tồn tại khả năng lý thuyết là minoxidil có thể gây ra hạ huyết áp thế đứng do tác dụng giãn mạch ngoại vi khi minoxidil được hấp thu vào tuần hoàn.

Nếu có thể, nên ngừng sử dụng guanethidine trước khi bắt đầu dùng minoxidil. Nếu điều này là không khả thi, liệu pháp minoxidil nên được tiến hành tại bệnh viện và bệnh nhân nên được theo dõi cẩn thận về các biến cố này.

Lưu ý khi sử dụng Minoxidil

Nếu sử dụng đơn độc, minoxidil có thể gây ra tình trạng giữ muối và nước đáng kể, dẫn đến phù nề hoặc làm xấu đi tình trạng lâm sàng ở một số bệnh nhân suy tim. Do đó, sử dụng kết hợp thuốc lợi tiểu đơn thuần hoặc hạn chế ăn mặn là cần thiết đối với tất cả các bệnh nhân dùng minoxidil.

Vì minoxidil là thuốc giãn mạch nên tình trạng nhịp tim nhanh phản xạ có thể xảy ra và làm khởi phát cơn đau thắt ngực ở những bệnh nhân có nguy cơ. Do đó, minoxidil được khuyến cáo sử dụng kết hợp với thuốc chẹn beta-adrenergic hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh giao cảm khác để làm giảm hoặc ngăn chặn tình trạng nhịp tim nhanh phản xạ này.

Rậm lông xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng minoxidil. Tuy nhiên, tình trạng này có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc.

Sau khi bắt đầu sử dụng minoxidil, khoảng 60% bệnh nhân có biểu hiện thay đổi chiều và cường độ của sóng T trên điện tâm đồ. Tuy nhiên, những thay đổi không triệu chứng này thường biến mất khi tiếp tục điều trị bằng minoxidil.

Minoxidil dạng dùng tại chỗ chỉ được chỉ định để điều trị chứng rụng tóc do androgen và không được dùng cho các dạng rụng tóc khác như: Tiền sử gia đình bị rụng tóc, rụng tóc đột ngột và/hoặc từng mảng, rụng tóc sau khi sinh hoặc rụng tóc do nguyên nhân khác chưa rõ.

Khi sử dụng minoxidil để điều trị rụng tóc do nội tiết androgen, bệnh nhân nên đảm bảo vùng da đầu bình thường và khỏe mạnh. Không được bôi minoxidil tại chỗ đối với da đầu bị viêm, nhiễm trùng, kích ứng hoặc đau.

Minoxidil có thể gây chóng mặt hoặc hạ huyết áp, vì vậy bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc trong quá trình sử dụng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Minoxidil trong Y học

Điều trị rụng tóc ở phụ nữ

Rụng tóc ở phụ nữ (FPHL) là một bệnh đặc biệt được mô tả lần đầu tiên khoảng 30 năm trước. Mục tiêu của nghiên cứu này là thực hiện một đánh giá có hệ thống tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để điều trị FPHL.

Một cuộc tìm kiếm sơ bộ đã được thực hiện trong một số cơ sở dữ liệu cho đến tháng 8 năm 2008 để xác định tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về các can thiệp không phẫu thuật để điều trị FPHL. Các nghiên cứu báo cáo ít hơn 10 bệnh nhân và các bài báo không phải tiếng Anh đã bị loại trừ. Ngoài ra, các tham chiếu của các bài báo và bài đánh giá có liên quan đã được kiểm tra theo cách thủ công để tìm kiếm các nguồn bổ sung.

Trong số 238 trích dẫn được tìm thấy trong cuộc tìm kiếm sơ bộ, 12 trích dẫn đáp ứng tất cả các tiêu chí để được đưa vào đánh giá hệ thống. Minoxidil bôi tại chỗ 1% đến 5% trong 24 đến 48 tuần được chứng minh là có hiệu quả trong FPHL và tác dụng của nó không liên quan đến tuổi hoặc mức androgen của bệnh nhân.

Ngoài ra, minoxidil có thể có hiệu quả ở phụ nữ bị FPHL có hoặc không có hyperandrogenism, ở trẻ em và người ở tuổi tiền mãn kinh hoặc sau mãn kinh. Ở những bệnh nhân bị tăng nội tiết tố androgen trong huyết thanh, dùng flutamide dạng uống nhưng không phải là Finasteride hoặc cyproterone acetate có hiệu quả hơn là không điều trị.

Minoxidil dùng tại chỗ có hiệu quả ở những bệnh nhân bị FPHL, có hoặc không có hyperandrogenism, nhưng có ít bằng chứng về hiệu quả của các kháng nguyên.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Minoxidil, truy cập ngày 24 tháng 7 năm 2022.
2. Hassani, M., Gorouhi, F., Babakoohi, S., Moghadam-Kia, S., & Firooz, A. (2012). Treatment of female pattern hair loss. Skinmed, 10(4), 218–227.
3. Pubchem, Minoxidil, truy cập ngày 24 tháng 7 năm 2022.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
Poonkiat Suchonwanit, 2019, Minoxidil and Its Use in Hair Disorders: A Review, Drug Des Devel Ther, 9;13:2777-2786.
Lee S, 2014, Minoxidil 2% lotion for eyebrow enhancement: A randomized, double-blind, placebo-controlled, split-face comparative study
Ingprasert S, 2016, Efficacy and safety of minoxidil 3% lotion for beard enhancement: A randomized, double-masked, placebo-controlled study.