Miglitol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Miglitol

Tên danh pháp theo IUPAC

(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường, chất ức chế men α-glucosidase.

Nguy cơ ở phụ nữ có thai

Nhóm B

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu

A10BF – Chất ức chế Alpha glucosidase

A10BF02 – Miglitol

Mã UNII

0V5436JAQW

Mã CAS

72432-03-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H17NO5

Phân tử lượng

207,22g/mol

Cấu trúc phân tử

Miglitol là một dẫn xuất của desoxynojirimycin và thuộc nhóm piperidine, bao gồm một vòng nhân piperidine với 1 nguyên tử nitơ và 5 nguyên tử cacbon.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 104 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Cảm quan

Miglitol thường ở dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 25mg, 50mg, 100mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Miglitol nên được bảo quản trong bao bì kín, nhiệt độ phòng dưới 30 độ C và tránh ánh nắng trực tiếp.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Miglitol là một loại thuốc điều trị đái tháo đường, hoạt động bằng cách ức chế khả năng phân hủy carbohydrate phức tạp thành glucose ở bệnh nhân. Nó chủ yếu được sử dụng trong bệnh đái tháo đường typ 2 để kiểm soát đường huyết tốt hơn thông qua ngăn chặn quá trình tiêu hóa carbohydrate (như disaccharides, oligosaccharides và polysaccharides) thành monosaccharide mà cơ thể có thể hấp thụ.

Miglitol và các iminosugar khác có liên quan đến cấu trúc, ức chế các enzym glycoside hydrolase được gọi là alpha-glucosidase. Vì miglitol hoạt động bằng cách ngăn chặn quá trình tiêu hóa carbohydrate, nên nó làm giảm mức độ tăng đường huyết sau ăn. Do đó, hiệu quả của nó sẽ phụ thuộc vào lượng carbohydrate không monosaccharide trong chế độ ăn và phải được uống vào đầu bữa ăn chính để có tác dụng tối đa.

Đồng thời, thông qua việc giảm glucose huyết tương, miglitol làm giảm mức độ glycosyl hóa hemoglobin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sự glycosyl hóa protein không có hệ thống, được phản ánh bằng mức hemoglobin bị glycosyl hóa, là một hàm của nồng độ đường huyết trung bình theo thời gian.

Hơn nữa, bởi vì cơ chế hoạt động khác nhau nên tác dụng của miglitol để tăng cường kiểm soát đường huyết phụ thuộc vào tác dụng của sulfonylurea khi được sử dụng kết hợp. Mặt khác, miglitol làm giảm tác dụng tăng cân và tăng cường sinh khả dụng của sulfonylurea.

Ngoài ra, miglitol cũng có hoạt tính ức chế nhỏ đối với lactase và do đó, ở liều khuyến cáo, sẽ không gây ra tình trạng không dung nạp lactose.

Chỉ định trong y học

Theo FDA, miglitol được chỉ định trong điều trị đái tháo đường typ 2 như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở người lớn.

Điều trị đơn độc:

• Liều khởi đầu

Liều khởi đầu được khuyến nghị của miglitol là 25mg, uống ba lần mỗi ngày vào đầu mỗi bữa ăn chính. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể bắt đầu với 25 mg x 1 lần/ngày để giảm nguy cơ xảy ra tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và tăng dần tần suất dùng thuốc lên 3 lần/ngày.

• Liều duy trì

Liều duy trì thông thường của miglitol là 50mg x 3 lần/ngày, mặc dù một số bệnh nhân có thể được lợi khi tăng liều lên 100mg x 3 lần/ngày. Để thích ứng với các tác dụng phụ có thể xảy ra trên đường tiêu hóa, nên bắt đầu điều trị bằng miglitol với liều 25mg x 3 lần/ngày, sau đó được tăng liều dần dần để thích ứng. Sau 4 – 8 tuần sử dụng chế độ 25mg x 3 lần/ngày, nên tăng liều lên 50mg x 3 lần/ngày trong khoảng ba tháng, sau đó đo mức hemoglobin glycosyl hóa để đánh giá đáp ứng điều trị. Nếu tại thời điểm đó, mức hemoglobin glycosyl hóa không đạt yêu cầu, có thể tăng thêm liều lượng lên 100mg x 3 lần/ngày (liều tối đa).

Dữ liệu tổng hợp từ các nghiên cứu có kiểm soát cho thấy đáp ứng liều lượng đối với cả HbA1c và đường huyết tương sau ăn một giờ trong suốt khoảng liều lượng được khuyến nghị. Tuy nhiên, không có nghiên cứu đơn lẻ nào kiểm tra ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết của việc điều chỉnh liều của bệnh nhân trong cùng nghiên cứu. Nếu không thấy giảm thêm nồng độ glucose sau ăn hoặc nồng độ hemoglobin glycosyl hóa khi chuẩn độ đến 100mg x 3 lần/ngày, nên xem xét giảm liều. Một khi liều lượng có hiệu quả và dung nạp được thiết lập, nó nên được duy trì.

• Liều tối đa

Liều tối đa được đề nghị của miglitol là 100mg x 3 lần/ngày. Trong một thử nghiệm lâm sàng, 200mg x 3 lần/ngày giúp cải thiện thêm việc kiểm soát đường huyết nhưng làm tăng tỷ lệ mắc các triệu chứng tiêu hóa được mô tả ở trên.

Dược động học

Hấp thu

Sự hấp thu của miglitol ở mức bão hòa với liều 25mg được hấp thu hoàn toàn trong khi liều 100mg chỉ được hấp thu 50 – 70%. Không có bằng chứng nào cho thấy sự hấp thụ toàn thân của miglitol làm tăng thêm hiệu quả điều trị của nó.

Phân bố

Miglitol phân bố chủ yếu vào dịch ngoại bào và tập trung ở các tế bào ruột non, với thể tích phân bố khoảng 0,18L/kg. Khả năng liên kết với protein của miglitol là không đáng kể (<4,0%). Hơn nữa, miglitol cũng có khả năng phân bố vào trong sữa mẹ ở một mức độ rất nhỏ (chiếm 0,02% ở liều 100mg). Thời gian bán hủy của thuốc khỏi huyết tương khoảng 2 giờ.

Chuyển hóa

Miglitol không được chuyển hóa ở người hoặc ở bất kỳ loài động vật nào được nghiên cứu.

Thải trừ

Miglitol được loại bỏ bằng cách bài tiết qua thận dưới dạng không chuyển hóa. Do đó, sau khi uống liều 25mg, hơn 95% liều được thải trừ trong nước tiểu trong vòng 24 giờ. Ở liều cao hơn, nồng độ của thuốc trong nước tiểu có phần thấp hơn do khả dụng sinh học không đầy đủ.

Phương pháp sản xuất

Miglitol được tạo thành từ hợp chất gốc là nojirimycin, một sản phẩm tự nhiên có thể thu được từ lá của cây dâu tằm (Morus elba, Morus bombycis, hoặc Morus nigra). Nojirimycin giữ lại cấu hình của D-glucose với liên kết ether được thay thế bằng một nhóm amin thứ cấp.

Nguyên tử hydro trên carbon ở vị trí số 1 được loại bỏ bằng quá trình oxy hóa chọn lọc với gluconobacter oxydans để tạo thành 1-deoxynojirimycin. Nguyên tử hydro của nhóm amin được thay thế bằng một nhóm hydroxyethyl để tạo thành sản phẩm.

Độc tính ở người

Không giống như sulfonylureas hoặc insulin, quá liều sẽ không dẫn đến hạ đường huyết. Các triệu chứng đường tiêu hóa là phản ứng phổ biến nhất đối với viên miglitol.

Trong các thử nghiệm kiểm soát giả dược của Hoa Kỳ, tỷ lệ đau bụng, tiêu chảy và đầy hơi lần lượt là 11,7%, 28,7% và 41,5% ở 962 bệnh nhân được điều trị bằng miglitol liều 25 – 100mg 3 lần mỗi ngày, trong khi tỷ lệ tương ứng là 4,7%, 10,0% và 12,0% ở 603 bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Tỷ lệ tiêu chảy và đau bụng có xu hướng giảm đáng kể khi tiếp tục điều trị.

Phát ban da được báo cáo ở 4,3% bệnh nhân được điều trị bằng miglitol so với 2,4% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Phát ban nói chung là thoáng qua và hầu hết được đánh giá là không liên quan đến miglitol bởi các bác sĩ.

Tính an toàn

Miglitol được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với thuốc hoặc nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Thuốc cũng được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh viêm ruột, loét đại tràng, tắc ruột một phần hoặc có khuynh hướng mắc bệnh này, các bệnh đường ruột mãn tính liên quan đến rối loạn tiêu hóa hoặc hấp thu rõ rệt, và các tình trạng chung có thể xấu đi do tăng hình thành khí trong ruột.

Có thể có nguy cơ mất kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng miglitol trong giai đoạn căng thẳng (ví dụ: sốt, chấn thương, nhiễm trùng, phẫu thuật).

Miglitol không gây hạ đường huyết khi dùng đơn độc ở trạng thái đói hoặc sau ăn. Nguy cơ hạ đường huyết tăng lên khi dùng miglitol đồng thời với insulin. Nếu xảy ra hạ đường huyết, liều lượng của các thuốc này nên được điều chỉnh một cách thích hợp.

Glucose đường uống (dextrose) nên được sử dụng để điều trị hạ đường huyết từ nhẹ đến trung bình thay vì sucrose (đường ăn, một disaccharide). Sự hấp thu glucose (một monosaccharide) qua đường uống không bị trì hoãn bởi miglitol. Hạ đường huyết nghiêm trọng có thể phải sử dụng dịch truyền glucose tĩnh mạch hoặc glucagon.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 254 thuốc được biết là có tương tác với miglitol. Nhưng trong đó chỉ có 1 tương tác là nghiêm trọng, còn lại 222 tương tác ở mức độ trung bình và 31 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Gatifloxacin	Gatifloxacin có thể ảnh hưởng đến mức đường huyết và không nên dùng cho bệnh nhân tiểu đường. Đặc biệt, sử dụng đồng thời gatifloxacin và miglitol có thể gây hạ đường huyết nghiêm trọng, dẫn đến hôn mê và tử vong.
Acetazolamide	Acetazolamide có thể cản trở việc kiểm soát đường huyết và làm giảm hiệu quả của miglitol nói riêng và các thuốc điều trị tiểu đường khác nói chung.
Benzphetamine	Sử dụng đồng thời benzphetamine với miglitol có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết. Các triệu chứng bao gồm nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ, lo lắng, lú lẫn, run, buồn nôn, đói, suy nhược, đổ mồ hôi, hồi hộp và tim đập nhanh.
Glyburide	Sử dụng đồng thời miglitol cùng các thuốc điều trị đái tháo đường khác như glyburide có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết nghiêm trọng.

Một vài nghiên cứu của Miglitol trong Y học

Tiềm năng của Miglitol trong điều trị chống lại bệnh béo phì

Số lượng bệnh nhân béo phì tăng lên hàng năm trên toàn thế giới. Do đó, nhu cầu phát triển một loại thuốc chống béo phì mới hiệu quả và an toàn là rất cần thiết. Miglitol là một chất ức chế alpha-glucosidase (αGI) thường được sử dụng như một loại thuốc chống tiểu đường và ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nó cũng có tác dụng chống béo phì.

Miglitol đã được chứng minh là làm giảm trọng lượng cơ thể và cải thiện tình trạng kháng insulin trong cả các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn và trên các mô hình động vật gặm nhấm bị béo phì. Mặc dù cơ chế hoạt động cụ thể của hiệu ứng này vẫn chưa rõ ràng nhưng một số cơ chế đã được gợi ý thông qua kết quả thực nghiệm.

Miglitol đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự hình thành mỡ của các tế bào mỡ trắng trong ống nghiệm, kích hoạt mô mỡ nâu (BAT) ở chuột, ảnh hưởng đến sự chuyển hóa axit mật ở chuột và điều chỉnh sự bài tiết của hormone incretin ở người. Trong số những kết quả này, việc hoạt hóa BAT có thể là chất trung gian cuối cùng của tác dụng chống béo phì của miglitol.

Một lợi thế duy nhất của miglitol là nó đã được sử dụng như một loại thuốc chống tiểu đường mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng, trong khi nhiều loại thuốc chống béo phì được phát triển cho đến nay đã bị thu hồi vì tác dụng phụ nghiêm trọng của chúng. Miglitol hiện được sử dụng trong lâm sàng ở một số quốc gia hạn chế.

Trong bài đánh giá này, các nhà nghiên cứu cung cấp một cái nhìn tổng quan về tình hình nghiên cứu miglitol để điều trị béo phì, nhấn mạnh rằng nó cần được chú ý chi tiết hơn. Nhìn chung, các tác giả đã chứng minh rằng miglitol có tiềm năng tốt như một liệu pháp điều trị bệnh béo phì.

Do đó, họ tin rằng các nghiên cứu sâu hơn về cách nó phát huy tác dụng chống béo phì có thể sẽ góp phần phát triển một nhóm thuốc mới an toàn và hiệu quả chống béo phì.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Miglitol, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
2. 2. Pubchem, Miglitol, truy cập ngày 22 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Sugimoto, S., Nakajima, H., Kosaka, K., & Hosoi, H. (2015). Review: Miglitol has potential as a therapeutic drug against obesity. Nutrition & metabolism, 12, 51. https://doi.org/10.1186/s12986-015-0048-8
4. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội