Midazolam

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Midazolam

Tên danh pháp theo IUPAC

8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine

Nhóm thuốc

Thuốc an thần nhóm benzodiazepin

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05C – Thuốc gây ngủ và làm dịu

N05CD – Các dẫn chất của Benzodiazepine

N05CD08 – Midazolam

Mã UNII

R60L0SM5BC

Mã CAS

59467-70-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H13ClFN3

Phân tử lượng

325.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Midazolam là một imidazobenzodiazepine, có cấu trúc là 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine được thế bởi nhóm methyl, 2-fluorophenyl và chloro ở vị trí 1, 6 và 8 tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 30.2Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 161-164 °C

Điểm sôi: 497 °C

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 54mg/L

Hằng số phân ly pKa: 5.5

Chu kì bán hủy: 1,5 – 2,5 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Dạng bào chế

Viên nén: 15 mg.

Thuốc tiêm Midazolam 5mg/1 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/10 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thuốc tiêm midazolam hydroclorid phải được bảo quản ở 15 – 30 °C, tránh ánh sáng. Khi bảo quản như khuyến cáo, có thể để được trong 2 năm kể từ ngày sản xuất. Thuốc tiêm vẫn có thể ổn định khi để đông lạnh trong 3 ngày, sau đó để tan ở nhiệt độ phòng. Dung dịch uống phải tránh ánh sáng và bảo quản ở 25 °C, nhưng có thể để ở nhiệt phòng từ 15 – 30 °C.

Nguồn gốc

Midazolam, một loại thuốc benzodiazepin, được tổng hợp vào năm 1975 bởi Walser và Fryer tại Hoffmann-LaRoche, Inc ở Hoa Kỳ. Đây là một trong 35 loại thuốc benzodiazepin đang được sử dụng trong lĩnh vực y tế. Đặc điểm nổi bật của midazolam là khả năng hòa tan trong nước, giúp giảm thiểu tình trạng viêm tắc tĩnh mạch so với các loại thuốc tương tự.

Ban đầu, midazolam đã được nghiên cứu về khả năng chống co giật vào cuối những năm 1970, nhưng chỉ vào những năm 1990, nó mới được công nhận là một phương pháp điều trị hiệu quả cho trạng thái động kinh co giật. Hiện tại, midazolam là loại thuốc benzodiazepin phổ biến nhất được sử dụng trong lĩnh vực gây mê vào năm 2010.

So sánh midazolam và diazepam? Trong lĩnh vực y học cấp tính, midazolam trở nên phổ biến hơn các loại thuốc benzodiazepin khác như lorazepam và diazepam. Lý do chính là do midazolam có tác dụng nhanh hơn, mạnh hơn và ít gây đau hơn khi tiêm tại chỗ. Đồng thời, khả năng hòa tan trong nước của midazolam đã khiến nó càng được sử dụng phổ biến hơn trong lĩnh vực thú y.

Năm 2018, có thông tin tiết lộ rằng CIA đã xem xét việc sử dụng Midazolam như một loại “huyết thanh nói thật” đối với những kẻ tình nghi khủng bố trong dự án “Thuốc”.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Midazolam là một benzodiazepin tác dụng ngắn, có thể hòa tan được trong nước ở pH < 4. Thuốc này thuộc nhóm imidazobenzodiazepin, có tính ưa mỡ và ít hòa tan trong nước khi ở dạng kiềm. Thành phần nitơ kiềm ở vị trí 2 của vòng imidazobenzodiazepin cho phép midazolam dễ tạo muối với acid hydrocloric, maleic hoặc lactic, tạo ra một dung dịch tiêm ổn định và dễ hấp thụ.

Midazolam tác động mạnh hơn diazepam từ 3-4 lần với cùng một lượng, nhưng tác dụng lại ngắn hơn do thuốc chuyển hóa nhanh (1,5-3,5 giờ). Hiệu quả của midazolam dựa vào việc kết hợp với các thụ thể GABA (gamma-aminobutyric acid) và thụ thể benzodiazepin trong hệ thần kinh trung ương, giúp tăng cường tác dụng của GABA – một chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não.

Midazolam được sử dụng như một thuốc gây ngủ ngắn, trong tiền mê và để giảm đau trong một số trường hợp can thiệp gây khó chịu mà cần bệnh nhân tỉnh táo và tiếp xúc được (như nội soi ruột non, soi phế quản…). Thuốc này ít độc hại, do đó có nhiều ứng dụng điều trị. Ngoài ra, midazolam còn được dùng để điều trị mất ngủ nặng.

Liều midazolam an thần? Midazolam có thể được sử dụng dưới dạng muối hydroclorid thông qua đường tiêm hoặc đặt vào trực tràng, và dạng muối maleat được dùng qua đường uống. Hiệu quả của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều lượng, từ gây an thần nhẹ đến mê hoàn toàn. Tuy dùng thuốc thường xuyên có thể gây phụ thuộc và hội chứng cai thuốc.

Midazolam có tác dụng an thần và gây ngủ nhanh, mạnh và ngắn, nhờ vào việc thuốc chuyển hóa nhanh và mất hoạt tính. Thuốc cũng có tác dụng chống co giật, chống lo âu và làm giãn cơ. Sau khi sử dụng midazolam, người bệnh có thể không nhớ lại các sự kiện xảy ra trong khoảng thời gian thuốc có tác dụng mạnh nhất.

Ứng dụng trong y học

Co giật

Midazolam đôi khi được dùng để kiểm soát các cơn động kinh kéo dài ở trạng thái cấp tính. Tuy nhiên, không nên sử dụng lâu dài để kiểm soát bệnh động kinh do nguy cơ dung nạp đáng kể (làm cho midazolam và các thuốc benzodiazepin khác không hiệu quả) và tác dụng phụ đáng kể của thuốc an thần. Đặc biệt, midazolam có lợi thế ở trẻ em khi có thể đưa vào má hoặc trong mũi để điều trị cơn động kinh cấp tính, bao gồm cả trạng thái động kinh. Điều này đặc biệt hữu ích khi không thể tiếp cận được đường tĩnh mạch.

Midazolam có thể tan trong nước, khởi phát tác dụng nhanh và không gây nhiễm toan chuyển hóa từ propylene glycol, điều này không xảy ra với các thuốc benzodiazepin khác. Tuy nhiên, midazolam cũng có một số hạn chế. Vì thời gian bán hủy ngắn của nó, gần 50% số người được điều trị có thể gặp cơn co giật đột ngột. Đối với 14-18% số người mắc chứng động kinh kháng trị, midazolam không hiệu quả.

Dung nạp của midazolam phát triển nhanh với tác dụng chống co giật và có thể cần tăng liều nhiều lần để duy trì tác dụng điều trị. Khi sử dụng kéo dài, dung nạp có thể xảy ra và thời gian bán thải có thể tăng lên, đến vài ngày.

Mặc dù midazolam dùng ngoài má và trong mũi có thể dễ sử dụng và hiệu quả hơn diazepam dùng trực tràng trong kiểm soát khẩn cấp các cơn co giật, nhưng vẫn cần cẩn trọng khi sử dụng bolus để tránh nguy cơ suy nhược tim mạch và các biến chứng thần kinh.

Thủ tục an thần

Midazolam tiêm tĩnh mạch thường được sử dụng để đảm bảo an thần trong các thủ thuật, thường kết hợp với opioid như fentanyl, an thần trước phẫu thuật, gây mê toàn thân và an thần cho những người được thở máy trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt.

Midazolam thường được ưa chuộng hơn diazepam trong việc giảm trí nhớ sau các thủ thuật nội soi, tuy nhiên propofol có thời gian phục hồi nhanh hơn và tác dụng làm suy giảm trí nhớ tốt hơn.

Midazolam là loại thuốc benzodiazepine phổ biến nhất trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) vì thời gian bán thải ngắn, khả năng hòa tan trong nước và tính phù hợp để truyền liên tục. Tuy nhiên, khi cần an thần lâu dài, lorazepam được ưu tiên hơn do thời gian tác dụng dài và propofol có lợi thế hơn midazolam khi được sử dụng trong ICU để an thần, ví dụ như thời gian cai máy ngắn hơn và rút nội khí quản sớm hơn.

Liều midazolam cho trẻ em: Midazolam có thể được áp dụng trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt dành cho trẻ sơ sinh, tuy nhiên, việc sử dụng phải được thực hiện cẩn thận đối với những trẻ nhỏ này. Trong trường hợp sử dụng midazolam, cần tuân thủ nguyên tắc đảm bảo an toàn, vì vượt quá 72 giờ sử dụng có thể gây nguy cơ phản vệ nhanh và hội chứng cai thuốc benzodiazepin, cũng như các vấn đề thần kinh khác.

Tiêm bolus midazolam cần được tránh để giảm nguy cơ suy nhược tim mạch và các tác dụng phụ thần kinh. Trong một số trường hợp, midazolam cũng có thể được sử dụng cho trẻ sơ sinh đang thở máy, tuy nhiên, trong điều kiện này, morphine thường được ưa thích hơn do tính an toàn cao hơn trong quá trình điều trị.

Đối với thuốc an thần sử dụng midazolam, nó có thể giúp giảm bớt lo lắng và kiểm soát hành vi của trẻ em trong quá trình điều trị nha khoa. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc cần phải cân nhắc và thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ để đảm bảo hiệu quả và an toàn tối đa.

Kích động

Midazolam, phối hợp với các thuốc chống loạn thần, được chỉ định để kiểm soát cấp tính bệnh tâm thần phân liệt liên quan đến hành vi hung hăng hoặc mất kiểm soát.

Chăm sóc cuối đời

Trong giai đoạn cuối của quá trình chăm sóc cuối đời, midazolam thường được sử dụng với liều lượng thấp qua đường tiêm dưới da để giúp giảm bớt tình trạng kích động, bồn chồn hoặc lo lắng trong những giờ hoặc ngày cuối cùng của cuộc đời.

Trong trường hợp cần giảm bớt sự đau khổ không thể chịu đựng được mà không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác, midazolam có thể được sử dụng ở liều cao hơn trong những tuần cuối đời. Tuy nhiên, nhu cầu này rất hiếm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm bắp, midazolam được hấp thu nhanh và hoàn toàn, có hiệu quả tác dụng xuất hiện sau 5 – 15 phút và kéo dài trong khoảng 2 giờ.

Khi uống, khả năng hấp thu của midazolam khoảng 40 – 50%, hiệu quả tác dụng xuất hiện sau 10 – 20 phút và nồng độ đỉnh xuất hiện sau 1 – 2 giờ.

Đặt trực tràng, khả năng hấp thu của midazolam khoảng 50%, và nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau 30 phút.

Khi sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch với liều thích hợp, midazolam có tác dụng an thần và giải lo âu rất nhanh, khoảng 1 – 5 phút, và kéo dài khoảng 2 giờ.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, midazolam phân bố nhanh và lan tỏa rộng khắp trong cơ thể. Midazolam có khả năng phân bố vào các mô như nhau thai, nước ối và sữa mẹ do khả năng tan trong mỡ ở pH sinh lý. Khoảng 95% thuốc gắn vào protein huyết tương.

Thể tích phân bố tính ở người khỏe mạnh dao động từ 0,8 – 2,5 lít/kg. Thể tích phân bố tăng cao gấp 1,5 – 2 lần ở người lớn bị suy thận mạn và 2 – 3 lần ở người suy tim sung huyết. Trẻ em từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi có thể có thể tích phân bố dao động từ 1,24 – 2,02 lít/kg.

Chuyển hóa

Midazolam chủ yếu được chuyển hóa ở gan thông qua hệ cytochrom P450, isoenzym 3A4 thành 1-hydroxymidazolam vẫn còn hoạt tính dược lý. Chất này sau đó bị khử hoạt bằng cơ chế liên hợp glucuronic và khoảng 60 – 70% liều thuốc được đào thải qua thận.

Thải trừ

Midazolam trong huyết tương giảm theo 2 giai đoạn sau khi tiêm tĩnh mạch. Nửa đời giai đoạn đầu (t1/2α) là khoảng 6 – 20 phút và nửa đời giai đoạn cuối (t1/2β) là khoảng 1 – 4 giờ ở người khỏe mạnh. Midazolam được đào thải hoàn toàn qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, và dưới 1% đào thải dưới dạng thuốc còn nguyên vẹn trong nước tiểu. Tốc độ thanh thải huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch dao động từ 2,5 – 12,8 ml/phút/kg.

Nửa đời thải trừ của thuốc là khoảng 1,5 đến 2,5 giờ, có thể kéo dài trong trường hợp trẻ sơ sinh, người béo phì, người già, người suy giảm chức năng gan và suy tim. Trẻ em từ 6 tháng tuổi đến 16 tuổi có nửa đời thải trừ sau khi uống khoảng 2,2 – 6,8 giờ và sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 2,9 – 4,5 giờ. Trẻ sơ sinh ốm nặng có nửa đời thải trừ cuối kéo dài đến 6,5 – 12 giờ.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ của midazolam? Mặc dù midazolam được hấp thu tốt, cần phải cẩn trọng với người cao tuổi và những người có vấn đề về hô hấp, đặc biệt khi tiêm thuốc quá nhanh hoặc sử dụng liều cao. Việc chuẩn bị sẵn các phương tiện cấp cứu là rất quan trọng. Trong trường hợp đảo ngược tác dụng của midazolam, flumazenil có thể được sử dụng, nhưng cần lưu ý rằng loại thuốc này không hoàn toàn an toàn và có thể gây ra tác dụng không mong muốn như buồn nôn, nôn mửa, tăng huyết áp và nhịp tim nhanh, đặc biệt nguy hiểm cho những người có vấn đề về tim mạch.

Tính an toàn

Midazolam và các chất chuyển hóa của nó có thể gây hại cho thai nhi nếu sử dụng trong thai kỳ, có thể tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh. Do đó, chỉ khi bệnh nặng mà không có thuốc an toàn và hiệu quả hơn, midazolam mới được sử dụng cho phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, không khuyến cáo sử dụng midazolam trước khi thực hiện các thủ thuật sản khoa (như mổ lấy thai) hoặc khi chuyển dạ vì hiện chưa xác định được độ an toàn của midazolam trong những tình huống này.

Midazolam được bài tiết qua sữa mẹ, nhưng nồng độ midazolam và các chất chuyển hóa trong sữa rất thấp chỉ vài giờ sau khi sử dụng thuốc (không định lượng được). Nhà sản xuất không khuyến cáo sử dụng thuốc này cho các bà mẹ đang cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Midazolam chuyển hóa qua isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450, do đó khi kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 (như một số thuốc kháng nấm azole, thuốc ức chế HIV protease, một số thuốc chẹn kênh calci, một số kháng sinh macrolide) có thể làm tăng nồng độ midazolam trong huyết tương, dẫn đến tăng hiệu quả và kéo dài tác dụng an thần của nó.

Ngược lại, khi phối hợp midazolam với các thuốc kích thích CYP3A4 (như rifampicin, carbamazepin, phenytoin) có thể làm giảm nồng độ midazolam trong huyết tương sau một vài ngày phối hợp do quá trình kích thích isoenzyme CYP3A4 thường là chậm.

Midazolam cũng làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (như chất chống đau, barbiturate, thuốc an thần, thuốc gây mê và rượu), có thể gây ức chế hô hấp.

Nước bưởi ép làm tăng sự hấp thu của midazolam khi uống, tuy nhiên không ảnh hưởng đến midazolam dạng tiêm tĩnh mạch. Nhà sản xuất cần khuyến cáo không sử dụng nước bưởi ép khi dùng midazolam.

Midazolam có thể làm giảm tác dụng của lidocaine một cách nhẹ.

Phối hợp midazolam với fentanyl có thể gây hạ huyết áp nặng, đặc biệt ở trẻ sơ sinh. Cần theo dõi bệnh nhân kỹ càng, vì thường thì midazolam được kết hợp với fentanyl hoặc các thuốc giảm đau khác ở liều thấp.

Phối hợp midazolam với diltiazem hoặc verapamil có thể làm tăng diện tích dưới đường cong của midazolam (tăng khoảng 275%) và kéo dài nửa đời thải trừ của nó từ 5 đến 7 giờ.

Phối hợp midazolam với nitrendipine hoặc nifedipine không làm thay đổi dược động học của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Midazolam

Midazolam chỉ nên sử dụng trong các bệnh viện hoặc phòng khám có đủ trang thiết bị hồi sức cấp cứu (đặc biệt là hỗ trợ hô hấp), và phải sẵn sàng sử dụng flumazenil.

Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng midazolam cho người cao tuổi (> 70 tuổi), người bị tổn thương não hoặc suy tim và suy hô hấp.

Mỗi trường hợp bệnh nhân nên được xem xét và cân nhắc kỹ lưỡng về tình trạng sức khỏe riêng của họ.

Cần đặc biệt theo dõi khi sử dụng midazolam cho người bệnh có bất kỳ suy giảm chức năng cơ nào.

Việc sử dụng midazolam cho những bệnh nhân bị tổn thương thần kinh cấp có thể tăng nguy cơ gia tăng áp lực nội sọ.

Không nên tiêm midazolam tĩnh mạch nếu không có oxy và các thiết bị hồi sức cấp cứu sẵn sàng.

Bệnh nhân nên rời khỏi viện hoặc phòng khám ít nhất 3 giờ sau khi được tiêm midazolam, và nên có người đi kèm để theo dõi.

Nếu kết hợp midazolam với các thuốc giảm đau mạnh, cần dùng thuốc giảm đau trước để đánh giá tác dụng gây ngủ của midazolam một cách an toàn trên nền tác dụng an thần của thuốc giảm đau.

Bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc ít nhất 12 giờ sau khi được tiêm midazolam.

Bệnh nhân không nên uống đồ có cồn ít nhất 12 giờ sau khi tiêm midazolam.

Giống như diazepam và các benzodiazepine khác, sử dụng thường xuyên midazolam có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc.

Một vài nghiên cứu của Midazolam trong Y học

Midazolam nhỏ mũi so với benzodiazepine tiêm tĩnh mạch/trực tràng để kiểm soát cơn động kinh cấp tính ở trẻ em

Intranasal midazolam versus intravenous/rectal benzodiazepines for acute seizure control in children: A systematic review and meta-analysis

Bối cảnh: Hoạt động co giật cấp tính có thể gây ra các biến chứng bao gồm tổn hại cơ thể, tiến triển thành trạng thái động kinh và chất lượng cuộc sống kém ở trẻ em. Việc đưa đường truyền tĩnh mạch có thể khó khăn ở trẻ em bị co giật, điều này sẽ làm trì hoãn việc bắt đầu điều trị. Quản lý thuốc trực tràng có thể gây khó xử về mặt xã hội cho bệnh nhân và nhà cung cấp. Midazolam dùng trong mũi (IN) cung cấp một chất thay thế có giá trị sử dụng dễ dàng hơn và nhanh hơn.

Mục tiêu: Để đánh giá hiệu quả, độ an toàn và khả năng chấp nhận của midazolam dạng xịt mũi ở trẻ em bị co giật cấp tính khi so sánh với benzodiazepine đường tĩnh mạch hoặc trực tràng thông thường (BDZ).

Phương pháp: PubMed, google Scholar, trang web Clinicaltrials.gov và nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế của WHO đã được tìm kiếm. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng/có triển vọng so sánh IN midazolam với BDZ tiêm tĩnh mạch/trực tràng trong điều trị co giật cấp tính ở bệnh nhân nhi đã được đưa vào phân tích tổng hợp.

Kết quả: Dữ liệu của 10 nghiên cứu được phân tích định lượng. Midazolam dùng trong mũi (n = 169) khi so sánh với BDZ qua đường tĩnh mạch/trực tràng (n = 161) có khoảng thời gian ngắn hơn giữa thời điểm đến bệnh viện và ngừng co giật {(chênh lệch trung bình = -3,51; KTC 95% [-6,84, -0,18]) P = 0,04}.

Về thời gian cắt cơn động kinh sau khi dùng midazolam (n = 326) hoặc BDZ (n = 322), không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm {(chênh lệch trung bình = -0,03; KTC 95% [-1,30, 1,25]), P = 0,97} và cả hai đều có hiệu quả như nhau trong việc kiểm soát cơn động kinh cấp tính (tỷ số chênh lệch = 1,06; KTC 95% [0,43, 2,63]; n = 737).

Kết luận: Ở trẻ em bị co giật cấp tính, IN midazolam có hiệu quả tương đương trong việc cắt cơn và giảm tổng thời gian từ khi nhập viện đến khi ngừng cơn co giật, cuối cùng dẫn đến ngừng cơn co giật nhanh hơn so với BDZ qua đường tĩnh mạch/trực tràng.