Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Metoclopramide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống nôn.

Thuốc chẹn thụ thể dopamin.

Thuốc kích thích nhu động dạ dày – ruột phần trên.

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A03 – Thuốc chống co thắt, kháng cholinergic và điều hòa nhu động ruột

A03F – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA – Thuốc điều hòa nhu động ruột

A03FA01 – Metoclopramid

Mã UNII

L4YEB44I46

Mã CAS

364-62-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H22ClN3O2

Phân tử lượng

299.79 g/mol

Cấu trúc phân tử

Metoclopramid là dẫn xuất benzamide, được tạo ra từ sự ngưng tụ chính thức của axit 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic với nhóm amin chính của N, N-diethylethane-1,2-diamine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 67.6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 171 – 173°C

Điểm sôi: 418.7°C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1589.57cm-1

Độ tan trong nước: 0.02 g/100 mL ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 9.27

Chu kì bán hủy: 4 – 6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 13 – 30%

Cảm quan

Metoclopramid có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước và các dung môi hữu cơ như ethanol, benzen và chloroform.

Dạng bào chế

Viên nén 5 mg, 10 mg.

Sirô: 5 mg/ 5 ml.

Thuốc tiêm: 5 mg/ml.

Thuốc đạn đặt trực tràng: 5 mg, 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của metoclopramid nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ từ 15 – 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp.

Đối với dạng thuốc tiêm, sau khi pha có thể bảo quản đến 48 giờ nếu tránh ánh sáng.

Đối với dạng dung dịch uống, sau khi pha với dung dịch natri clorid 0,9%, có thể bảo quản đông lạnh được đến 4 tuần.

Nguồn gốc

Metoclopramid được mô tả lần đầu tiên vào năm 1964 bởi Louis Justin-Besançon và Charles Laville. Theo đó, nó được hình thành trong quá trình nghiên cứu để cải thiện các đặc tính chống rối loạn nhịp tim của procainamide. Dự án nghiên cứu này cũng tạo ra sulpiride.

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên với metoclopramid được xuất bản bởi Tourneu và cộng sự vào năm 1964 và bởi Boisson và Albot vào năm 1966. Tại thời điểm đó, Justin-Besançon và Laville làm việc cho Laboratoires Delagrange và công ty này đã giới thiệu metoclopramid với tên gọi Primperan vào năm 1964.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Dược lý của metoclopramid phức tạp và cơ chế tác dụng chưa được hiểu biết đầy đủ. Tuy nhiên, các tác dụng chính được ghi nhận ở đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương.

Đường tiêu hóa:

Metoclopramid có khả năng kích thích nhu động đường tiêu hóa trên, nhưng không kích thích bài tiết dịch vị, mật và tuỵ. Theo đó, thuốc làm tăng sự nhạy cảm của các mô đối với tác dụng của acetylcholin. Mặc dù tác dụng của metoclopramid đối với nhu động không phụ thuộc vào thần kinh phế vị, nhưng các thuốc kháng acetylcholin có thể làm mất tác dụng của metoclopramid.

Thuốc có thể làm tăng co bóp dạ dày (đặc biệt ở vùng hang vị), làm thư doãi cơ thắt môn vị và hành tá tràng, đồng thời làm tăng nhu động tá tràng và hỗng tràng, dẫn đến tăng tốc độ tống thức ăn ra khỏi dạ dày và ruột. Hơn nữa, thuốc cũng làm tăng trương lực cơ lúc nghỉ của cơ thắt dưới của thực quản.

Mặt khác, thuốc không có tác dụng đến nhu động của đại tràng hoặc túi mật.

Hệ thần kinh:

Metoclopramid là một loại thuốc có tác dụng đối kháng thụ thể dopamin trung ương mạnh, do đó có tác dụng chống nôn và an thần.

Ngoài ra, metoclopramid còn kích thích giải phóng prolactin và làm tăng nhất thời nồng độ aldosteron trong máu, do đó có thể gây giữ nước trong cơ thể.

Ứng dụng trong y học

Nôn

Metoclopramid thường được sử dụng trong điều trị đối với các triệu chứng buồn nôn và nôn liên quan đến các tình trạng như nhiễm độc niệu, nhiễm trùng, chuyển dạ, bệnh phóng xạ, ung thư và tác động của hóa trị liệu, hoặc sử dụng các loại thuốc gây nôn.

Hơn nữa, metoclopramid cũng được sử dụng trong thời kỳ mang thai như là một lựa chọn thứ hai để điều trị chứng nôn nhiều.

Ngoài ra, metoclopramid cũng được một số nhà cung cấp EMS sử dụng để phòng ngừa khi vận chuyển những người còn tỉnh và bất động về cột sống.

Đau nửa đầu

Trong chứng đau nửa đầu, metoclopramid có thể được dùng kết hợp với paracetamol hoặc phối hợp với aspirin.

Chứng dạ dày

Các bằng chứng nghiên cứu cũng ủng hộ việc sử dụng metoclopramid cho chứng liệt dạ dày và tính đến năm 2010, metoclopramid là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận cho tình trạng này.

Ngoài ra, thuốc cũng được sử dụng trong bệnh trào ngược dạ dày thực quản.

Ứng dụng khác

Metoclopramid dạng tiêm tĩnh mạch được sử dụng trong các nghiên cứu theo dõi ruột non, thụt tháo ruột non và làm rỗng dạ dày bằng hạt nhân phóng xạ để làm giảm thời gian bari đi qua ruột, tư đó làm giảm tổng thời gian cần thiết cho các thủ thuật. Hơn nữa, metoclopramid giúp cũng ngăn ngừa nôn mửa sau khi uống bari.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, metoclopramid được hấp thu nhanh và hoàn toàn, tuy nhiên khả năng hấp thu có thể bị chậm hoặc giảm ở người bệnh bị ứ dạ dày. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của metoclopramid là 1 – 2 giờ.

Đồng thời, thuốc được chuyển hóa lần đầu tại gan nên gây ra sự biến thiên lớn về sinh khả dụng giữa các cá thể. Theo đó, sinh khả dụng tuyệt đối trung bình qua đường uống khoảng 80% (dao động từ 30 – 100%) và chuyển hóa lần đầu làm giảm còn khoảng 75%.

Ở dạng tiêm bắp, thuốc bắt đầu có tác dụng sau 10 – 15 phút, còn khi tiêm tĩnh mạch là sau 1 – 3 phút và khi uống, sau 30 – 60 phút. Tác dụng dược lý chính của thuốc kéo dài trong vòng 1 – 2 giờ sau khi sử dụng liều đơn.

Phân bố

Metoclopramid có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp (chỉ khoảng 13 – 30%), chủ yếu là với albumin. Thuốc có khả năng phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dễ dàng vượt qua hàng rào máu – não và nhau thai.

Thể tích phân bố biểu kiến ở người lớn khoảng 2,2 – 3,5 lít/kg và ở trẻ em là 1,92 – 4,4 lít/kg. Ngoài ra, nồng độ thuốc ở trong sữa mẹ có thể cao hơn trong huyết tương.

Chuyển hóa

Metoclopramid được chuyển hoá chủ yếu tại gan thông qua quá trình liên hợp với sulfat và glucuronid hoá. Chất chuyển hoá được tạo thành không còn hoạt tính.

Thải trừ

Metoclopramid được thải trừ theo 2 pha với thời gian bán thải ở pha cuối là khoảng 4 – 6 giờ. Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải kéo dài hơn, làm tăng nồng độ metoclopramid trong huyết tương.

Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu với khoảng 85% lượng thuốc được đào thải sau 72 giờ, trong đó 20% ở dạng không đổi, phần còn lại dưới dạng chuyển hoá. Ngoài ra, khoảng 5% lượng thuốc được đào thải qua phân và mật.

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, metoclopramid được điều chế bằng phản ứng của N,N-diethylethylenediamine với 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoyl clorua.

Độc tính ở người

Một số triệu chứng xảy ra khi dùng quá liều metoclopramid bao gồm buồn ngủ, mất phương hướng và phản ứng ngoại tháp. Thông thường, các triệu chứng này giảm dần trong vòng 24 giờ. Đồng thời, quá liều không chủ ý ở trẻ sơ sinh dùng dung dịch metoclopramid đường uống có thể dẫn đến co giật, các triệu chứng ngoại tháp và hôn mê.

Ngoài ra, methemoglobin huyết cũng đã được báo cáo xảy ra ở trẻ sinh non và đủ tháng sau khi dùng quá liều metoclopramid.

Tính an toàn

Ở người bệnh có tiền sử động kinh, metoclopramid có thể làm cơn động kinh trở nên nặng hơn và mau hơn.

Ở người bị u tế bào ưa chrom, metoclopramid có thể gây ra cơn tăng huyết áp.

Metoclopramid không được sử dụng cho người có tiền sử methemoglobin huyết, bất kể do metoclopramid hay thiếu men NADH cytochrom b5 reductase.

Ở người u tủy thượng thận hoặc nghi ngờ u tủy thượng thận, metoclopramid có thể gây ra các cơn tăng huyết áp kịch phát.

Metoclopramid không được sử dụng cho người có tiền sử rối loạn vận động, bất kể do metoclopramid hay do thuốc an thần.

Không khuyến cáo dùng metoclopramid cho bệnh nhân mắc các bệnh mãn tính như dạ dày giảm co bóp (gastroparesis), khó tiêu, trào ngược dạ dày – thực quản cũng như làm thuốc bổ trợ trong các thủ thuật ngoại khoa hoặc điện quang.

Metoclopramid có thể qua được nhau thai và có thể an toàn đối với cho phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, khi dùng thuốc vào cuối thai kỳ, các triệu chứng ngoại tháp có thể xuất hiện ở trẻ sơ sinh. Do đó, cần theo dõi thận trọng trẻ sau khi sinh nếu có mẹ dùng thuốc trong 3 tháng cuối thai kỳ.

Metoclopramid có thể bài tiết qua sữa mẹ nên trẻ bú mẹ có thể gặp các tác dụng phụ do thuốc gây ra. Do đó, metoclopramid không được khuyến cáo trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Chống chỉ định phối hợp metoclopramid với các thuốc dopaminergic, bao gồm cả thuốc không chống Parkinson và levodopa vì có tính đối kháng lẫn nhau.

Sử dụng đồng thời với rượu có thể làm tăng tác dụng ức chế TKTW của metoclopramid, do đó nên tránh phối hợp.

Thuốc kháng cholinergic và dẫn xuất morphin có tính đối kháng tương tranh với metoclopramid về ảnh hưởng trên nhu động đường tiêu hóa.

Thuốc giảm đau trung ương (dẫn xuất morphin, thuốc an thần thần kháng histamin H1, thuốc an thần chống trầm cảm, thuốc chống lo âu, barbiturat, clonidin và các thuốc liên quan) phối hợp với metoclopramid có thể làm tăng tác dụng trên tâm thần.

Metoclopramid có thể làm tăng tác dụng của các thuốc an thần kinh và gây hội chứng ngoại tháp.

Thuốc hệ serotonergic phối hợp với metoclopramid có thể làm tăng nguy cơ gây hội chứng serotonin.

Digoxin có thể làm giảm sinh khả dụng của serotonin, do đó cần theo dõi nồng độ digoxin khi dùng phối hợp với metoclopramid.

Metoclopramid có thể làm tăng sinh khả dụng của cyclosporin, do đó cần theo dõi nồng độ cyclosporin huyết tương khi dùng phối hợp.

Metoclopramid dạng tiêm có thể gây kéo dài tác dụng chẹn thần kinh cơ của mivacurium và suxamethonium thông qua việc ức chế cholinesterase huyết tương.

Các thuốc ức chế CYP2D6 mạnh như fluoxetin và paroxetin có thể làm tăng mức độ phơi nhiễm metoclopramid ở bệnh nhân. Do đó cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện các ADR kịp thời.

Lưu ý khi sử dụng Metoclopramid

Metoclopramid có thể làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe, và điều khiển máy móc.

Các chế phẩm dung dịch uống, thuốc viên được khuyến cáo chỉ dùng cho người lớn. Đồng thời, dạng dung dịch uống phải dùng ống hút có chia độ để tránh quá liều.

Phản ứng ngoại tháp có thể xảy ra trong quá trình điều trị với metoclopramid, đặc biệt ở trẻ em và người lớn dưới 30 tuổi, hoặc khi dùng liều cao để dự phòng buồn nôn và nôn do hóa trị liệu.

Phải ngừng metoclopramid khi có triệu chứng loạn động muộn.

Phải dùng thận trọng hoặc tốt nhất không nên dùng metoclopramid cho bệnh nhân mắc hội chứng Parkinson, vì metoclopramid có thể làm nặng thêm hội chứng này.

Nếu có triệu chứng của hội chứng ác tính do thuốc an thần kinh, phải ngừng ngay metoclopramid.

Metoclopramid cũng không được dùng cho người có bệnh sử trầm cảm.

Phải thận trọng khi dùng metoclopramid khi dự phòng buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Vì về lý thuyết, metoclopramid có thể kích thích nhu động đường tiêu hóa, dẫn đến tăng áp lực trên đường khâu nối hoặc đóng ruột.

Bệnh nhân bị tổn thương gan/ thận hoặc bệnh nhân suy tim có nguy cơ giữ nước hoặc giảm kali huyết, do đó phải theo dõi khi điều trị. Nếu có triệu chứng giữ nước, cần phải ngừng thuốc ngay.

Bệnh nhân bị suy giảm NADH cytochrom-b5 reductase có nguy cơ tăng methemoglobin và/ hoặc sulfhemoglobin huyết khi sử dụng metoclopramid.

Bệnh nhân thiếu hụt G6PD bị methemoglobin huyết do dùng metoclorpramid không được khuyến cáo dùng xanh methylen để điều trị.

Một vài nghiên cứu của Metoclopramid trong Y học

Tác dụng bảo vệ của metoclopramid chống lại quá trình apoptosis do organophosphate gây ra trong nguyên bào sợi ở da L929

Nghiên cứu này được thực hiện để đánh giá hiệu quả bảo vệ của metoclopramid (MCP) chống lại paraoxon organophosphates (POX) – và malathion (MLT) gây ra apoptosis (sự chết tế bào) trong nguyên bào sợi da L929.

Tế bào L929 được tiếp xúc với POX (10 nm) hoặc MLT 1,0 μm khi không có và có sự gia tăng nồng độ MCP. Hiệu quả bảo vệ của MCP đối với các sự kiện tự chết do organophosphate kích thích này được đánh giá bằng phân tích đo tế bào dòng chảy sau khi nhuộm với annexin-V/ propidium iodide, xử lý và kích hoạt caspase-3, sự phân cắt polymerase poly-ADP ribose, sự phân mảnh của DNA nucleosomal và sự phá vỡ điện thế màng ty thể (Δψ).

Kết quả cho thấy rằng việc tăng liều MCP đơn thuần (≥10 μm) không gây ra quá trình chết hoặc kích hoạt caspase-3. Tiền xử lý tế bào bằng MCP làm giảm tất cả các hiện tượng apoptotic được kích hoạt bởi các hợp chất organophosphate theo cách thức phụ thuộc vào liều lượng, đạt mức bảo vệ ~ 70 – 80% khi chúng được ủ trước ở 1 và 5 μm thuốc trước khi bổ sung POX và MLT, tương ứng.

Điều thú vị là MCP không mang lại tác dụng bảo vệ đáng kể chống lại độc tính tế bào của yếu tố gây hoại tử khối u-α, cisplatinum, etoposide hoặc paclitaxel, những chất này kích thích quá trình chết theo cơ chế khác nhau, cho thấy rằng tác dụng chống apoptotic của thuốc là cụ thể đối với các organophosphat.

Hoạt động chống apoptotic mạnh và cụ thể của liều cận lâm sàng MCP chống lại độc tính tế bào của các hợp chất organophosphate cho thấy ứng dụng lâm sàng tiềm năng của nó trong điều trị ngộ độc của chúng.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Metoclopramide, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
2. 2. Jaber, B. M., Petroianu, G. A., Rizvi, S. A., Borai, A., Saleh, N. A., Hala, S. M., & Saleh, A. M. (2018). Protective effect of metoclopramide against organophosphate-induced apoptosis in the murine skin fibroblast L929. Journal of applied toxicology : JAT, 38(3), 329–340. https://doi.org/10.1002/jat.3543
3. 3. Pubchem, Metoclopramide, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội