Danh pháp

Tên chung quốc tế

Methylphenidate

Tên danh pháp theo IUPAC

methyl 2-phenyl-2-piperidin-2-ylacetate

Nhóm thuốc

Thuốc kích thích giao cảm thần kinh trung ương

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06B – Thuốc kích thần và hướng trí

N06BA – Thuốc kích thích giao cảm thần kinh trung ương

N06BA04 – Methylphenidate

Mã UNII

207ZZ9QZ49

Mã CAS

113-45-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H19NO2

Phân tử lượng

233.31 g/mol

Cấu trúc phân tử

Methylphenidate là một este axit amin, có cấu trúc là methyl phenylacetate trong đó một trong những hydrogens alpha của nhóm carbonyl được thay thế bằng nhóm piperidin-2-yl. Nó là dẫn xuất của piperidine, este metyl và este axit beta-amino.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 38.3Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 17

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 225 °C

Điểm sôi: 135 – 137 °C ở 0.6 mm Hg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 1255mg/L

Hằng số phân ly pKa: 8.9

Dạng bào chế

Viên nang: Methylphenidate 10 mg, 15 mg, Methylphenidate 16mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 70 mg, 85 mg

Viên nén: 2.5 mg, Methylphenidate 4mg, 5 mg, 10 mg, 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg

Miếng dán: 10 mg/9h, 15 mg/9h, 20 mg/9h, 30 mg/9h

Dung dịch Methylphenidate hydrochloride: 5 mg/5mL, 10 mg/5mL

Hỗn dịch: 600 mg/120mL, 750 mg/150mL, 900 mg/180mL

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Độ ổn định và điều kiện bảo quản methylphenidate phụ thuộc vào dạng bào chế và hãng sản xuất của thuốc. Theo thông tin trên nhãn của các sản phẩm methylphenidate, nên bảo quản thuốc ở nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao. Cũng nên giữ thuốc xa tầm tay trẻ em và vật nuôi.

Nguồn gốc

Methylphenidate là thuốc gì? Methylphenidate, một chất kích thích tâm trí, lần đầu tiên ra đời trong phòng thí nghiệm vào năm 1944 nhờ bàn tay của nhà hóa học Leandro Panizzon. Một thập kỷ sau, vào năm 1955, Hoa Kỳ đã chính thức công nhận sự hữu ích của nó trong lĩnh vực y học. Methylphenidate bắt đầu được tiếp cận bởi công chúng khi CIBA của Thụy Sĩ (nay đã trở thành Novartis) quyết định đưa sản phẩm này ra thị trường.

Ban đầu, Methylphenidate có mặt trên thị trường dưới tên thương mại Centedrin, một hỗn hợp gồm 80% đồng phân (±)-erythro và 20% (±)-threo. Tuy nhiên, không lâu sau đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng đồng phân threo chịu trách nhiệm cho hiệu quả kích thích trung tâm, dẫn đến sự loại bỏ dần của đồng phân erythro kém hiệu quả hơn. Kết quả là, các phiên bản hiện đại của Methylphenidate chỉ chứa đồng phân threo, trong một tỷ lệ cân đối giữa d và l.

Ứng dụng đầu tiên của Methylphenidate không phải là trong điều trị ADHD, mà là như một phương pháp giảm nhẹ các trạng thái hôn mê, chứng ngủ gà và tình trạng trầm cảm do barbiturat. Về sau, nó còn được khám phá như một giải pháp cho chứng suy giảm trí nhớ ở người cao tuổi. Nhưng chính từ thập kỷ 60, sau các nghiên cứu của bác sĩ tâm thần Charles Bradley về việc sử dụng các chất kích thích tâm thần trong điều trị các vấn đề về hành vi ở trẻ em, Methylphenidate bắt đầu được áp dụng rộng rãi trong điều trị chứng rối loạn chú ý và tăng động (ADHD), khi lúc bấy giờ còn được biết đến với cái tên “rối loạn điều chỉnh” ở trẻ em.

Vào những năm 1990, khi kiến thức và sự nhận thức về ADHD ngày càng phát triển, việc sản xuất và kê đơn Methylphenidate tại Hoa Kỳ cũng tăng lên một cách nhanh chóng, phản ánh sự chấp nhận và hiểu biết sâu rộng hơn trong cộng đồng y khoa và sức khỏe tâm thần.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Methylphenidate, một chất dược lý độc đáo, gồm một cấu hình racemic của đồng phân d và l, trong đó đồng phân d nổi bật với hoạt tính cao hơn. Các kỹ thuật hình ảnh y tế hiện đại đã tiết lộ rằng khi methylphenidate xâm nhập vào não, nó dường như có xu hướng liên kết mạnh mẽ với các khu vực có hàm lượng dopamine dồi dào, đặc biệt là trong vùng vỏ não trước trán, một trung tâm quan trọng trong bệnh lý rối loạn chú ý tăng động (ADHD).

Trong thực nghiệm trên mô hình động vật, methylphenidate đã biểu hiện khả năng thúc đẩy hoạt động vận động và kích thích các hành vi có mô hình lặp lại. Mặc dù cơ chế tác động của nó vẫn còn là một bí ẩn chưa được giải mã đầy đủ, nhưng những nghiên cứu có uy tín đã khẳng định rằng methylphenidate hoạt động như một chất ức chế tái hấp thu norepinephrine và dopamine. Kết quả là, nó làm tăng nồng độ của những chất dẫn truyền thần kinh này bên ngoài không gian tế bào thần kinh, từ đó mở rộng và củng cố tác động của chúng.

Phản ứng của cơ thể đối với methylphenidate có liên quan trực tiếp đến liều lượng; liều cao có thể dẫn đến sự gia tăng của dòng chảy norepinephrine và dopamine trong não, điều này có khả năng làm giảm khả năng nhận thức và tăng cường hoạt động vận động. Ngược lại, ở mức liều thấp hơn, chất này dường như tập trung vào việc tăng cường chọn lọc hoạt động của norepinephrine và dopamine ở vùng vỏ não trước trán, đây là khu vực não đặc biệt quan trọng trong quản lý các triệu chứng của ADHD. Kết quả là, sự chú ý kéo dài và khả năng nhớ ngắn hạn được cải thiện mà không kích động hoạt động vận động.

Methylphenidate còn giữ vai trò quan trọng trong việc duy trì sự tập trung qua cách tác động vào thụ thể adrenergic alpha-1. Sự tác động lên hệ dopaminergic của nó có thể ít nhiều cải thiện các khiếm khuyết về gen liên quan đến vận chuyển dopamine, cụ thể là gen DAT1, cũng như các gen của thụ thể D4 (DRD-4) và D2, đóng một vai trò thiết yếu trong sinh lý bệnh của ADHD, qua đó đề xuất một phương thức hành động tiềm năng.

Ứng dụng trong y học

Rối loạn tăng động giảm chú ý

Methylphenidate đã trở thành một trụ cột trong điều trị Rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), một tình trạng thần kinh phổ biến ở trẻ em và thanh thiếu niên. Các chuyên gia y tế thường bắt đầu điều trị bằng các liều lượng nhẹ và tinh chỉnh dần dần để đạt được kết quả tối ưu. Bằng cách kết hợp sự giải phóng tức thời với các dạng kéo dài tác dụng, Methylphenidate giúp cân bằng và duy trì sự tập trung suốt cả ngày. Tuy nhiên, sự an toàn của nó đối với trẻ dưới sáu tuổi vẫn chưa được quy chuẩn.

Các nghiên cứu cho thấy khoảng 70% người dùng Methylphenidate ghi nhận sự cải thiện rõ rệt trong triệu chứng ADHD. Những trẻ em được điều trị có khả năng hòa nhập xã hội tốt hơn, đạt được thành tích học tập cao hơn, và thể hiện sự kiềm chế cảm xúc tốt hơn. Tuy nhiên, mặc dù có những lợi ích ngắn hạn đã được chứng minh, hiệu quả lâu dài và cải thiện chất lượng cuộc sống thông qua việc sử dụng Methylphenidate vẫn còn là một dấu hỏi. Đến nay, WHO chưa đưa ra khẳng định rõ ràng về vai trò của nó trong danh mục Thuốc thiết yếu, và các đánh giá mới đây cũng không cung cấp bằng chứng xác đáng về hiệu quả của nó đối với người lớn.

Chứng ngủ rũ

Methylphenidate cũng được áp dụng trong điều trị chứng ngủ rũ, một rối loạn giấc ngủ mãn tính gây ra tình trạng buồn ngủ quá mức và thường xuyên vào ban ngày. Trong việc khắc phục rối loạn này, thuốc đã cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện sự tỉnh táo và cảnh giác, mặc dù vẫn chưa đạt được hiệu suất tương đương với người khỏe mạnh.

Công dụng y tế khác

Methylphenidate không chỉ có tiềm năng trong việc hỗ trợ điều trị các trạng thái như rối loạn lưỡng cực, trầm cảm nặng kháng trị, mà còn được khám phá với những ứng dụng mới như cải thiện tâm trạng và chức năng nhận thức ở bệnh nhân ung thư, đột quỵ và nhiễm HIV. Nó cũng đã được chỉ định để giảm mệt mỏi và tăng cường hiệu suất giảm đau trong điều trị ung thư giai đoạn cuối.

Dược động học

Hấp thu

Concerta® và Biphentin® là hai dạng bào chế của Methylphenidate được thiết kế thông minh để tối ưu hóa quá trình hấp thu và duy trì hiệu quả điều trị trong một khoảng thời gian dài hơn.

Concerta®, với công nghệ OROS (hệ thống phân phối qua đường miệng có kiểm soát thẩm thấu), giúp cải thiện đáng kể quá trình hấp thu Methylphenidate. Khoảng 1 giờ sau khi uống, Concerta bắt đầu giải phóng lượng hoạt chất đầu tiên, tiếp tục gia tăng nồng độ hoạt chất trong huyết tương từ 5 đến 9 giờ sau đó. Phương pháp này không chỉ giúp đạt được nồng độ tối đa trong huyết tương sau 6 đến 10 giờ mà còn giúp ổn định nồng độ từ đỉnh đến đáy, giảm bớt sự biến động so với phương pháp điều trị nhiều lần trong ngày bằng Methylphenidate giải phóng tức thì. Điểm nổi bật của Concerta là khả năng giải phóng hoạt chất kéo dài từ 10 đến 12 giờ, tạo điều kiện thuận lợi cho việc dùng một lần mỗi ngày, hỗ trợ người bệnh trong cả một ngày dài.

Trái ngược với Concerta, Biphentin® sử dụng công nghệ MLRTM (hệ thống phân phối giải phóng nhiều lớp) để phân phối Methylphenidate một cách ổn định và hiệu quả. Khoảng 40% liều lượng hoạt chất được giải phóng ngay lập tức, trong khi phần còn lại – 60%, được giải phóng một cách từ từ. Biphentin cũng hứa hẹn hiệu quả kéo dài 10-12 giờ như Concerta, giúp kiểm soát triệu chứng trong các khoảng thời gian quan trọng trong ngày, như giờ học tại trường hay thời gian làm việc.

Methylphenidate giải phóng ngay lập tức cung cấp một lựa chọn khác với tốc độ hấp thu nhanh chóng, nhưng cũng đi kèm với độ biến đổi lớn giữa các cá nhân và sinh khả dụng thấp do chuyển hóa sâu tại gan. Tuy nhiên, việc ăn uống không làm thay đổi lượng hoạt chất hấp thu, chỉ cải thiện tốc độ hấp thu.

Phân bố

Về phân bố, Concerta và Biphentin cho thấy sự biến thiên trong thể tích phân bố ở trẻ em, còn đối với dạng giải phóng ngay, nó cho thấy một thể tích phân bố tương tự ở trẻ em và một giá trị khác biệt sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn.

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa của Methylphenidate chủ yếu diễn ra ở gan, thông qua sự khử este hóa bởi enzyme CES1A1, biến chất này thành axit ritalinic với ít hoặc không có hoạt tính dược lý. Phần lớn liều lượng sau đó được thải trừ qua nước tiểu, và một lượng nhỏ qua phân.

Thải trừ

Sự bài tiết qua thận của Methylphenidate và các chất chuyển hóa của nó cũng được ổn định, mặc dù có sự biến đổi giữa các cá nhân. Đáng chú ý là 90% hoạt chất được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động qua thận trong 48-96 giờ sau khi dùng thuốc.

Nhìn chung, cả hai hệ thống phân phối đều cung cấp những lợi ích nhất định trong điều trị, tùy thuộc vào nhu cầu và phản ứng của người bệnh đối với liệu pháp điều trị. Việc lựa chọn Concerta hay Biphentin nên dựa trên sự đánh giá tỉ mỉ của bác sĩ, dựa trên tiền sử bệnh lý, mức độ triệu chứng và phản ứng của người bệnh đối với các dạng bào chế khác nhau của Methylphenidate.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp 1:

Phương pháp 2:

Độc tính ở người

Methylphenidate tiềm ẩn những rủi ro tiêu cực, đặc biệt khi bị lạm dụng hoặc quá liều. Thuốc này tác động lên hệ thần kinh trung ương và có thể gây ra tình trạng kích thích cấp tính, biểu hiện qua các triệu chứng như run rẩy, bồn chồn, kích động và mất ngủ. Hoạt động vận động tăng lên, đau đầu, và phản xạ tăng cường cũng được ghi nhận, cùng với các phản ứng nghiêm trọng hơn như co giật hoặc trạng thái hôn mê trong những trường hợp cực đoan.

Phản ứng của hệ tim mạch đối với thuốc này có thể rất đáng kể, với người dùng trải qua các cảm giác tim đập nhanh, đau ngực, và thay đổi nhịp tim, bao gồm tăng nhịp và rối loạn nhịp tim. Trong một số hoàn cảnh, những tác động này có thể dẫn đến sự sụp đổ của hệ tim mạch. Các trường hợp thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim và suy giảm chức năng thất đã được báo cáo.

Về phần hệ tiêu hóa, buồn nôn, tiêu chảy và chuột rút có thể xuất hiện. Đối với hệ tiết niệu, các tác động như tăng trương lực cơ vòng bàng quang có thể gây khó khăn trong việc tiểu tiện, thậm chí dẫn đến tình trạng bí tiểu cấp tính.

Các hậu quả liên quan đến thận không thể bỏ qua, với việc mất nước hoặc tiêu cơ vân có thể dẫn đến suy thận thứ phát. Trong một số trường hợp, thiếu máu thận được ghi nhận. Biến động chức năng tuyến giáp, cụ thể là tình trạng tăng thyroxin máu tạm thời, đã được quan sát cùng với sự tăng cường chuyển hóa có thể gây tăng thông khí và nhiệt độ cơ thể.

Sự giảm cân là một phát hiện thường gặp với việc sử dụng lâu dài, và cả hạ kali máu lẫn tăng kali máu đã được báo cáo. Mất nước thường xuyên đi kèm với sử dụng, cũng như cứng cơ và giật cơ. Độc tính nặng của Methylphenidate có thể dẫn đến tiêu cơ vân đáng chú ý.

Về mặt tâm lý, việc lạm dụng mạn tính có thể gây ra cảm giác phấn khích, rối loạn nhận thức và tăng cảnh giác, thường đi kèm với hành vi nói nhiều và cáu kỉnh, có thể leo thang thành hoảng sợ. Rủi ro lạm dụng lâu dài là những ảo tưởng và hoang tưởng. Hội chứng cai thuốc là một mối lo ngại đáng kể sau khi ngừng sử dụng đột ngột sau một thời gian dài sử dụng.

Tính an toàn

Methylphenidate dường như không gây dị tật bẩm sinh ở người. Các biểu hiện cai thuốc nhẹ có thể được nhận thấy ở trẻ mới sinh, tuy nhiên, theo dõi lâu dài không cho thấy ảnh hưởng kéo dài, mặc dù còn cần thêm nghiên cứu để làm rõ hơn vấn đề này.

Sử dụng hoặc lạm dụng thuốc không theo chỉ định của người mẹ có thể gây ra các nguy cơ không thể xem nhẹ cho cả thai nhi và trẻ sơ sinh, bao gồm tình trạng phát triển chậm trong tử cung, nguy cơ sinh non, và tăng khả năng mắc các bệnh cho cả mẹ và con. Ngoài ra, có vẻ như tổn thương não ở trẻ sơ sinh do tiếp xúc với thuốc trong tử cung có liên hệ mật thiết với tính chất co thắt mạch của thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Methylphenidate có khả năng gây cản trở quá trình chuyển hóa của các thuốc chống đông dựa trên vitamin K, một số loại thuốc điều trị động kinh và một dải thuốc điều trị rối loạn trầm cảm, bao gồm nhóm thuốc ba vòng và nhóm ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc. Khi kết hợp sử dụng, có thể cần phải điều chỉnh liều lượng dựa trên kết quả theo dõi nồng độ thuốc trong máu. Các trường hợp hội chứng serotonin do methylphenidate khi được sử dụng cùng lúc với các thuốc chống trầm cảm đã được ghi nhận.

Trong tương tác giữa methylphenidate và ethanol, một chất chuyển hóa mang tên ethylphenidate được tạo ra thông qua quá trình este hóa tại gan, tương tự như cách cocaethylene được sản sinh từ cocaine và ethanol. Tuy nhiên, hoạt tính của ethylphenidate bị giảm và mức độ hình thành ít ỏi của nó chỉ ra rằng nó không đóng vai trò trong tác động dược lý của liều lượng điều trị thông thường hoặc thậm chí trong các trường hợp quá liều, với nồng độ trong máu không đáng kể.

Thú vị là, sự tiêu thụ ethanol cũng làm tăng lượng d-methylphenidate trong máu đến 40%. Tình trạng độc hại đối với gan do methylphenidate là điều hiếm gặp, tuy nhiên, các bằng chứng giới hạn chỉ ra rằng việc sử dụng đồng thời methylphenidate với các chất chủ vận beta-adrenergic có thể nâng cao rủi ro tổn thương gan.

Lưu ý khi sử dụng Methylphenidate

Nên uống thuốc theo chỉ định của bác sĩ và không tăng giảm liều lượng một cách tự ý.

Nên uống thuốc vào buổi sáng hoặc trước bữa ăn để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ và chế độ ăn uống.

Nên kiểm tra thường xuyên áp lực máu, nhịp tim và chiều cao cân nặng khi sử dụng thuốc.

Nên báo cho bác sĩ biết nếu bạn có bất kỳ triệu chứng bất thường nào khi sử dụng thuốc, như co giật, tim đập nhanh, trầm cảm hoặc tự tử.

Không nên dùng methylphenidate cùng với các loại thuốc khác mà không có sự cho phép của bác sĩ, nhất là các loại thuốc có chứa cồn, caffeine hoặc ma túy.

Một vài nghiên cứu của Methylphenidate trong Y học

Methylphenidate ở trẻ em và thanh thiếu niên bị ADHD. Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Bối cảnh: Methylphenidate (MPH) là một phương pháp điều trị hiệu quả cho ADHD nhưng đã dấy lên lo ngại về tác dụng phụ tiềm ẩn của việc điều trị kéo dài đối với sự tăng trưởng.

Mục tiêu: Để xem xét tài liệu một cách có hệ thống, tính đến tháng 12 năm 2018, tiến hành phân tích tổng hợp về mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với MPH trong thời gian dài (> sáu tháng) với chiều cao, cân nặng và thời điểm dậy thì.

Kết quả: Mười tám nghiên cứu (ADHD n = 4868) đã được đưa vào phân tích tổng hợp. MPH có liên quan đến sự khác biệt nhất quán có ý nghĩa thống kê trước sau đối với cả chiều cao (SMD = 0,27, KTC 95% 0,16-0,38, p < 0,0001) và cân nặng (SMD = 0,33, KTC 95% 0,22-0,44, p < 0,0001) điểm Z, với tác động rõ rệt đến cân nặng trong 12 tháng đầu và chiều cao trong vòng 24-30 tháng đầu. Không tìm thấy tác dụng đáng kể nào về liều lượng, công thức, độ tuổi và tình trạng chưa từng dùng thuốc như các chất điều tiết lâm sàng. Dữ liệu về thời điểm dậy thì hiện còn hạn chế.

Kết luận: Điều trị lâu dài bằng MPH có thể làm giảm chiều cao và cân nặng. Tuy nhiên, kích thước tác dụng nhỏ và có thể có tác động lâm sàng tối thiểu. Các nghiên cứu tiến cứu dài hạn có thể giúp làm sáng tỏ các động lực sinh học cơ bản cũng như các chất trung gian và điều tiết cụ thể.

Tài liệu tham khảo

1. Carucci S, Balia C, Gagliano A, Lampis A, Buitelaar JK, Danckaerts M, Dittmann RW, Garas P, Hollis C, Inglis S, Konrad K, Kovshoff H, Liddle EB, McCarthy S, Nagy P, Panei P, Romaniello R, Usala T, Wong ICK, Banaschewski T, Sonuga-Barke E, Coghill D, Zuddas A; ADDUCE Consortium. Long term methylphenidate exposure and growth in children and adolescents with ADHD. A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2021 Jan;120:509-525. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.09.031. Epub 2020 Oct 17. PMID: 33080250.
2. Drugbank, Methylphenidate, truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2023.
3. Pubchem, Methylphenidate, truy cập ngày 6 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội