Hiển thị tất cả 6 kết quả

Methotrexate

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Methotrexate

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S ) -2 – [[4 – [(2,4-diaminopteridin-6-yl) metyl-metylamino] benzoyl] amino] axit pentanedioic

Nhóm thuốc

Liều cao dùng chống ung thư và liều thấp dùng trong ức chế miễn dịch.

Mã ATC

L01BA01

L: Chất có tác dụng chống ung thư và các tác nhân điều hòa miễn dịch

L01: Chất có tác dụng chống ung thư

L01B: Các chất có tác dụng chống chuyển hóa

L01BA: Các chất có bản chất tương tự acid folic

L01BA01: Methotrexat

Mã UNII

YL5FZ2Y5U1

Mã CAS

59-05-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H22N8O5

Phân tử lượng

454.4 g/ mol

Cấu trúc phân tử

Cấu trúc phân tử Methotrexate
Cấu trúc phân tử Methotrexate

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 12

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 211 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 33

Phần trăm các nguyên tử: C 52.86%, H 4.88%, N 24.66%, O 17.60%

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 195oC

Độ hòa tan: dưới 1 mg / mL ở 66 ° F

Áp suất hơi: 2.1X10-19 mm Hg ở 25 ° C

LogP: -1,85

Hằng số định luật Henry: 1,5X10-31 atm-cu m / mol ở 25 ° C

Chu kì bán hủy: 3- 10 giờ đối với liều thấp, 8- 15 giờ đối với liều cao

Cảm quan

Methotrexate có dạng chất bột kết tinh, rắn, không mùi từ màu vàng đến nâu cam. Nó là một loại thuốc hóa trị can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và RNA.

Thực tế Methotrexat không hòa tan trong nước , rượu, chloroform , ete. Tan ít trong acid clohydric loãng. Tan được trong các dung dịch hydroxit kiềm loãng và muối cacbonat loãng.

Dạng bào chế

  • Methotrexat được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng lần lượt là 2,5 mg; 5,0 mg; 7,5 mg; 10,0 mg và 15 mg.
  • Dạng thuốc tiêm: 25 mg/ml không có chất bảo quản vưới dung tích 2 ml; 4 ml; 8 ml; 10 ml, 40 ml.
  • Thuốc tiêm 25 mg/ml có chất bảo quản với dung tích 2 ml, 10 ml.
  • Methotrexat còn dược bào chế thành dạng bột đông khô pha tiêm với hàm lượng 20 mg, 50 mg và 1 g.
  • Dung dịch tiêm truyền 25 mg/ml và tiêm truyền đậm đặc 100 mg/ml.
  • Ngoài ra, Methotrexat còn làm tá dược cho thuốc tiêm: Cồn benzylic, natri hydroxide.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Methotrexat

Dung dịch methotrexat sau khi được pha loãng sẽ giữ được 90% tác dụng khi bảo quản ở nhiệt độ 21 – 25 o C trong 24 giờ.

Tuy nhiên chỉ nên pha loãng dung dịch không có chất bảo quản trước khi dùng và bỏ khi không dùng đến nữa ( không tái sử dụng).

Dung dịch pha loãng với nước dùng tiêm có các chất kìm khuẩn chứa paraben, methylparaben hoặc cồn benzylic có độ ổn định trong vòng 4 tuần ở 25 o C.

Methotrexat sau khi được pha loãng sẽ bị ánh sáng phân hủy mặc dù đã có báo cáo là bị ánh sáng phân hủy không đáng kể. Ion hydrocarbonat xúc tác cho phản ứng phân hủy này vì thế cần tránh pha trộn.

Bảo quản thuốc Methotrexat tránh ánh sáng và tốt nhất ở nhiệt độ 15 – 30 o C

Nguồn gốc

Methotrexat là một dẫn xuất folate ức chế một số enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp nucleotide. Sự ức chế này dẫn đến ngăn sự phân chia tế bào cũng như ngăn chặn chặn quá trình viêm. Do những tác dụng này, methotrexat thường được sử dụng để điều trị chứng viêm do viêm khớp hoặc để kiểm soát sự phân chia tế bào trong các bệnh ung thư như ung thư vú và ung thư hạch không Hodgkin.

Do tác dụng độc hại của methotrexat, nó được chỉ định để điều trị một số dạng viêm khớp và bệnh vẩy nến nặng chỉ khi điều trị bước đầu không thành công hoặc bệnh nhân không dung nạp được các phương pháp điều trị đó.

Methotrexat lần đầu tiên được sản xuất vào năm 1947 và ban đầu được dùng trong điều trị ung thư, vì độc tính của nó ít hơn các phương pháp điều trị hiện tại.

Methotrexat đã được FDA chấp thuận vào ngày 7 tháng 12 năm 1953.

Vào năm 1956, Methotrexat đã cung cấp các phương pháp chữa trị đầu tiên của bệnh ung thư di căn. Methotrexat được nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và Methotrexat có sẵn dưới dạng thuốc gốc .

Năm 2019, Methotrexat là loại thuốc được kê đơn phổ biến đứng thứ 111 ở Hoa Kỳ, với hơn 5 triệu đơn thuốc được bán ra.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Đối kháng với acid folic

Methotrexat là một chất đối kháng với acid folic, được dùng trong điều trị chống ung thư.

Do Methotrexat có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic

nội sinh nên các thuốc ức chế acid folic sẽ chuyển thành dạng acid tetrahydrofolic

(một chất cần thiết trong tổng hợp nhân purin và pyrimidin) nhờ đó dẫn tới sự ức chế sinh tổng hợp ADN và ARN, làm ngưng quá trình gián phân. Chính vì vậy methotrexat ức chế đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào.

Các mô gây tăng sinh mạnh như các tế bào ung thư phân chia nhanh, tế bào thai nhi, biểu mô da (bệnh vảy nến), tủy xương, niêm mạc đường tiêu hóa là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat.

Ảnh hưởng đến sự tích lũy Adenosine ngoại bào

Adenosine là một chất trung gian chống viêm mạnh hoạt động thông qua tương tác với nhiều loại phụ tế bào miễn dịch bao gồm bạch cầu trung tính, đại thực bào và tế bào T và điều chỉnh một loạt các chức năng sinh lý.

Vai trò của adenosine như một chất trung gian của hoạt động chống viêm MTX đã được đề xuất kể từ khi quan sát thấy tác dụng ức chế của Methotrexat polyglutamated trên 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) formyltransferase (ATIC), một loại enzyme cần thiết cho de novo purine tổng hợp.

Sự ức chế ATIC của Methotrexat dẫn đến sự tích tụ trong tế bào của AICAR và các chất chuyển hóa của nó, là chất ức chế hai enzym quan trọng liên quan đến quá trình dị hóa adenosine và adenosine monophosphate (AMP): adenosine deaminase (ADA) và AMP deaminase (AMPD) . Bằng cách giảm sự dị hóa của adenosine và AMP, nồng độ adenosine ngoại bào tăng cả trực tiếp và gián tiếp (bằng cách khử phosphoryl của tăng nucleotide adenine).

Tác dụng ức chế miễn dịch

Methotrexat còn có tác dụng ức chế miễn dịch và được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chữa viêm khớp dạng thấp của Methotrexat gồm các tác dụng ức chế miễn dịch và/hoặc tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được ứng dụng để ngăn chặn các phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau khi thực hiện ghép tủy xương.

Khả năng kháng methotrexat là có thể xảy ra và nó có liên quan đến sự giảm hấp thu thuốc của tế bào và làm tăng hoạt tính của dihydrofolat reductase (liên quan với tăng tổng hợp enzym), hoặc nó làm giảm khả năng liên kết của methotrexat với dihydrofolat reductase (do protein dihydrofolat reductase bị đột biến) và làm giảm nồng độ các chất chuyển hóa polyglutamylat của thuốc trong tế bào.

Ứng dụng trong y học của Methotrexate

Dung dịch uống Methotrexat được chỉ định cho các bệnh nhân mắc bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (kể cả trẻ em) và bệnh viêm khớp vô căn ở cả trẻ vị thành niên.

Thuốc tiêm methotrexat được sử dụng dưới da, chỉ định cho các trường hợp viêm khớp dạng thấp trong các hoạt động nặng, viêm khớp vô căn ở các trẻ vị thành niên có nhiều tế bào và bệnh vẩy nến nặng, tàn tật, khó chịu.

Các dạng bào chế khác được chỉ định dùng trong điều trị ung thư biểu mô tuyến vú trong thời kỳ mang thai, ung thư epidermoid ở đầu và cổ, ung thư các biểu mô màng đệm, ung thư vú, nốt ruồi hydatiform, ung thư phổi, thuốc diệt nấm sợi cơ tiến triển, và ung thư hạch không Hodgkin tiến triển.

Methotrexat cũng được chỉ định dùng trong việc duy trì bệnh bạch cầu lymphocytic cấp tính.

Methotrexat cũng được dùng trước khi sử dụng leucovorin trong điều trị để kéo dài thời gian sống sót không tái phát sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u trong bệnh u xương không di căn.

Dược động học

Hấp thu

Methotrexat có sinh khả dụng 64-90%, mặc dù điều này giảm ở liều uống trên 25mg do bão hòa chất vận chuyển qua trung gian của methotrexat. Methotrexat có T tối đa từ 1 đến 2 giờ. 1 liều uống 10-15µg đạt nồng độ trong huyết thanh 0,01-0,1µM.

Phân bố

Thể tích phân bố của methotrexat ở trạng thái ổn định là khoảng 1L / kg.

Methotrexat liên kết với protein huyết tương là 46,5-54%. Sau khi phân phối, Methotrexat chủ yếu tập trung ở gan, thận và lá lách dưới dạng các polyglutamat có thể được lưu lại sau nhiều tuần hoặc vài tháng.

Thời gian bán thải trung bình là 6-7 giờ. Thời gian bán thải có thể kéo dài đến 4 lần ở những bệnh nhân có khoang phân bố thứ ba ( như tràn dịch màng phổi hay cổ trướng).

Chuyển hóa

Methotrexat được chuyển hóa bởi folylpolyglutamate tổng hợp thành methotrexat polyglutamate trong gan cũng như trong các mô. Gamma-glutamyl hydrolase thủy phân các chuỗi glutamyl của các polyglutamat methotrexat chuyển chúng trở lại thành methotrexat. Một lượng nhỏ methotrexat cũng được chuyển thành 7-hydroxymethotrexat

Thải trừ

Methotrexat được thải trừ> 80% dưới dạng thuốc không thay đổi và khoảng 3% dưới dạng chất chuyển hóa 7-hydroxyl hóa. Methotrexat được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu với 8,7-26% liều tiêm tĩnh mạch xuất hiện trong mật.

Thời gian bán thải của methotrexat liều thấp là 3 đến 10 giờ ở người lớn. Thời gian bán thải đối với methotrexat dùng liều cao là 8 đến 15 giờ. Bệnh nhân nhi dùng methotrexat cho bệnh thiếu máu nguyên bào lympho cấp tính có thời gian bán thải cuối là 0,7 đến 5,8 giờ. Bệnh nhân nhi dùng methotrexat điều trị viêm khớp vô căn vị thành niên có thời gian bán hủy từ 0,9 đến 2,3 giờ.

Độc tính của Methotrexat

Độc tính của Methotrexat được tìm thấy ở động vật

LD 50 qua đường miệng ở chuột cống là 135 mg / kg và ở chuột nhắt là 146mg / kg.

Độc tính của Methotrexat được tìm thấy ở người

Độc tính khi dùng Methotrexat quá liều thông thường

Các triệu chứng quá liều bao gồm các phản ứng huyết học và tiêu hóa như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương, viêm niêm mạc, viêm miệng, loét miệng, buồn nôn, nôn, loét đường tiêu hóa và xuất huyết tiêu hóa.

Trong trường hợp quá liều, bệnh nhân nên được điều trị bằng glucarpidase và không được dùng leucovorin trong 2 giờ trước hoặc sau khi dùng glucarpidase.

Tổn thương thận cấp tính khi dùng Methotrexat ở liều cao

Độc tính trên thận do Methotrexat liều cao (HDMTX) phát sinh thông qua bệnh thận tinh thể, xảy ra khi methotrexat và các chất chuyển hóa của nó kết tủa trong ống thận. Vì methotrexat có tính acid, các tinh thể thuốc không có trong nước tiểu có pH kiềm, vì quá trình kiềm hóa làm tăng đáng kể khả năng hòa tan và bài tiết của methotrexat. Bệnh thận do tinh thể biểu hiện ban đầu là tăng creatinin huyết thanh không có triệu chứng, sau đó tiến triển thành hoại tử ống thận và tổn thương thận nặng hơn.

Vì suy giảm thể tích và nước tiểu có tính acid là những yếu tố nguy cơ chính đối với tổn thương thận cấp tính (AKI), do đó, việc tăng thể tích và kiềm hóa nước tiểu là bắt buộc trong quá trình điều trị bằng Methotrexat liều cao (được thảo luận thêm trong phần về các biện pháp chăm sóc hỗ trợ).

Lưu ý và thận trọng khi dùng Methotrexat

Lưu ý và thận trọng chung

Trước khi sử dụng Methotrexat, bệnh nhân cần được kiểm tra chức năng gan, thận.

Khi điều trị bằng Methotrexat, bệnh nhân cần được làm xét nghiệm chức năng phối nếu cần. Nếu có triệu chứng lạ liên quan đến chức năng phổi, cần phải ngừng dùng thuốc ngay.

Methotrexat có khả năng làm giảm phản ứng của các vaccine, do đó nó có thể làm ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm miễn dịch.

Những bệnh nhân dùng methotrexat ở liều thấp cũng có thể mắc u lympho ác tính.

Khi gặp các tình trạng gây mất nước khi đang điều trị bằng Methotrexat như nôn mửa hay tiêu chảy hoặc viêm miệng phải ngừng dùng Methotrexat cho đến khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn.

Lưu ý dùng Methotrexat cho phụ nữ đang mang thai

Chống chỉ định dùng Methotrexat cho phụ nữ mang thai trong các chỉ định không phải ung thư học.

Nếu trong thời gian điều trị với methotrexat và đến sáu tháng sau đó mà mang thai, bệnh nhân cần được tư vấn y tế về nguy cơ có hại đối với đứa trẻ khi điều trị và nên thực hiện siêu âm kiểm tra sự phát triển bình thường của thai nhi.

Methotrexat đã được chứng minh là có độc tính đối với thai nhi, đặc biệt là trong ba tháng đầu mang thai và có thể gây quái thai, gây chết thai, sẩy thai hoặc có các biến chứng bất thường bẩm sinh.

Trong một số trược hợp bắt buộc đặc biệt, cần cân nhắc giữa lợi ích của việc điều trị với nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Lưu ý dùng Methotrexat cho phụ nữ đang cho con bú

Methotrexat có thể vượt qua hàng rào sinh lý để đi vào sữa mẹ và có thể gây độc cho trẻ bú. Do đó, chống chỉ định dùng Methotrexat trong thời kỳ cho con bú. Nếu việc sử dụng trong thời kỳ cho con bú là bắt buộc hoặc cần thiết, phải ngừng cho con bú trước khi điều trị bằng Methotrexat.

Lưu ý khi dùng Methotrexat cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

Methotrexate có khả năng gây ra các rối loạn trên hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt, buồn ngủ. Điều này có thể gây nguy hiểm khi người bệnh đang tham gia giao thông hoặc vận hành máy móc.

Tương tác với thuốc khác

Không phối hợp dùng Methotrexat với các thuốc: Thuốc chống viêm không steroid (Nsaids) như diclofenac, ketoprofen, naproxen, ketorolac, azapropazone, indomethacin, ibuprofen, probenecid, các dẫn chất của salicylat và pyrimethamin hay vaccine.

Một số thuốc khi dùng chung với methotrexat cần phải điều chỉnh liều gồm: penicillin, mercaptopurine, theophylline.

Dùng chung các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không hấp thu ( chủ yếu qua đường tiêu hóa) với Methotrexat có thể làm giảm sự hấp thu và chuyển hóa của Methotrexat.

Điều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol ngay sau khi điều trị bằng methotrexat trong một số trường hợp có thể gây thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, thiếu toàn thể huyết cầu ở một vài bệnh nhân.

Tương tác của Methotrexat với thực phẩm

Tránh dùng quá nhiều đồ uống có chứa caffeine hoặc theophylline (có trong cà phê, trà,…) trong khi đang điều trị bằng methotrexat.

Một vài nghiên cứu của Methotrexat trong Y học

Tác dụng ngoại ý của Methotrexate liều thấp: Thử nghiệm ngẫu nhiên

Cơ sở

Methotrexate liều thấp (LD-MTX) là loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất cho các bệnh thấp khớp toàn thân trên toàn thế giới và là thuốc đầu tay được khuyến cáo cho bệnh viêm khớp dạng thấp. Mặc dù được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng trong hơn 30 năm, rất ít dữ liệu về tỷ lệ tác dụng ngoại ý (AE) thu được từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, nơi có thể suy ra cả quan hệ nhân quả và mức độ rủi ro.

Adverse effects of low-dose methotrexate: a randomized trial
Adverse effects of low-dose methotrexate: a randomized trial

Mục tiêu

Để điều tra sự khác biệt về tỷ lệ AE, nguy cơ và rủi ro so sánh LD-MTX so với giả dược.

Thiết kế

Các phân tích thứ cấp được chỉ định trước của một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược. (ClinicalTrials.gov: NCT01594333 ).

Đối tượng tham gia

Người lớn mắc bệnh tim mạch và tiểu đường hoặc hội chứng chuyển hóa đã biết.

Can thiệp

Phân bổ ngẫu nhiên cho LD-MTX (≤20 mg / tuần) hoặc giả dược. Tất cả những người tham gia đều nhận được axit folic, 1 mg / ngày, 6 ngày mỗi tuần.

Đo lường

Rủi ro đối với các AE quan tâm cụ thể, cũng như đối với tất cả các AE, được so sánh giữa các nhóm điều trị sau khi xét xử mù.

Kết quả

Sau một thời gian hoạt động tích cực, 6158 bệnh nhân đã được ghi danh và 4786 được phân ngẫu nhiên vào một nhóm; thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng và liều lượng trung bình 15 mg / tuần. Trong số những người tham gia được phân công ngẫu nhiên, 81,2% là nam giới, độ tuổi trung bình là 65,7 tuổi và chỉ số khối cơ thể trung bình là 31,5 kg / m2. Trong số 2391 người tham gia được chỉ định cho LD-MTX, 2080 (87,0%) có AE quan tâm, so với năm 1951 là 2395 (81,5%) được chỉ định cho giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR], 1,17 [95% CI, 1,10 đến 1,25]) . Các mối nguy tương đối về đường tiêu hóa (HR, 1,91 [CI, 1,75 đến 2,10]), phổi (HR, 1,52 [CI, 1,16 đến 1,98]), nhiễm trùng (HR, 1,15 [CI, 1,01 đến 1,30]) và huyết học (HR , 1,15 [CI, 1,07 đến 1,23]) AE tăng đối với LD-MTX so với giả dược. Ngoại trừ nguy cơ gia tăng ung thư da (HR, 2,05 [CI, 1,28 đến 3,28]), các nhóm điều trị không khác nhau về nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác hoặc các bệnh về da niêm mạc, tâm thần kinh hoặc cơ xương. AE thận giảm ở nhóm LD-MTX (HR, 0,85 [CI, 0,78 đến 0,93]).

Giới hạn

Thử nghiệm được thực hiện ở những bệnh nhân không mắc bệnh thấp khớp dung nạp LD-MTX trong thời gian hoạt động.

Kết luận

Việc sử dụng LD-MTX có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư da và các bệnh về đường tiêu hóa, nhiễm trùng, phổi và huyết học, trong khi các AE thận giảm.

Tài liệu tham khảo

  1. 1. Drugbank, Methotrexate, truy cập ngày 12 tháng 8 năm 2022.
  2. 2. Pubchem, Methotrexate, truy cập ngày 12 tháng 8 năm 2022.
  3. 3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
  4. 4. Howard, S. C., McCormick, J., Pui, C. H., Buddington, R. K., & Harvey, R. D. (2016). Preventing and managing toxicities of high-dose methotrexate. The oncologist, 21(12), 1471-1482.
  5. 5. Solomon, D. H., Glynn, R. J., Karlson, E. W., Lu, F., Corrigan, C., Colls, J., … & Ridker, P. M. (2020). Adverse effects of low-dose methotrexate: a randomized trial. Annals of internal medicine, 172(6), 369-380.

Chống thấp khớp, cải thiện bệnh trạng

Methocel 2.5 (Methotrexate Tablets IP 2.5mg hàng Ấn Độ)

Được xếp hạng 5.00 5 sao
(1 đánh giá) 500.000 đ
Dạng bào chế: Viên nénĐóng gói: Hộp 10 vỉ x 10 viên

Thương hiệu: Celon Laboratories Ltd

Xuất xứ: Ấn Độ

Hóa trị gây độc tế bào

Methotrexat “Ebewe” 500mg/5ml

Được xếp hạng 5.00 5 sao
(1 đánh giá) 0 đ
Dạng bào chế: Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyềnĐóng gói: Hộp 1 lọ x 5ml

Thương hiệu: Novartis

Xuất xứ: Austria

Hóa trị gây độc tế bào

Terzence-5

Được xếp hạng 5.00 5 sao
(1 đánh giá) 0 đ
Dạng bào chế: Viên nén bao phim Đóng gói: Hộp 10 vỉ x 10 viên

Hóa trị gây độc tế bào

Metrex 2,5mg

Được xếp hạng 5.00 5 sao
(1 đánh giá) 3.500.000 đ
Dạng bào chế: Viên nén Đóng gói: Hộp 10 vỉ x 10 viên

Thương hiệu: Pharmix Corporation

Xuất xứ: Hàn Quốc

Chống thấp khớp, cải thiện bệnh trạng

Methotrexate-Belmed 2.5mg

Được xếp hạng 5.00 5 sao
(1 đánh giá) 1.500.000 đ
Dạng bào chế: Viên nén bao phimĐóng gói: Hộp 2 vỉ x 10 viên

Thương hiệu: Vimepharco

Xuất xứ: Belarus

Hóa trị gây độc tế bào

Unitrexates viên nén

Được xếp hạng 4.00 5 sao
(1 đánh giá) 440.000 đ
Dạng bào chế: Viên nénĐóng gói: Hộp 10 vỉ x 10 viên

Thương hiệu: Korea United Pharm

Xuất xứ: Hàn Quốc