Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mercaptopurine

Tên danh pháp theo IUPAC

3,7-dihydropurine-6-thione

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, thuốc chống chuyển hóa purin

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01B – Các chất chống chuyển hóa

L01BB – Các chất tương tự Purin

L01BB02 – Mercaptopurine

Mã UNII

PKK6MUZ20G

Mã CAS

50-44-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H4N4S

Phân tử lượng

152.18 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 85.2Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 313 °C

Điểm sôi: 490.6±25.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 68500mg/L

Hằng số phân ly pKa: 2.99

Chu kì bán hủy: 47 phút

Dạng bào chế

Viên nén Mercaptopurine 50mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản viên nén mercaptopurin trong bao bì kín, ở nhiệt độ 15 – 25°C, nơi khô ráo.

Nguồn gốc

Mercaptopurine, còn được gọi là 6-mercaptopurine (6-MP), một phát minh quan trọng trong lĩnh vực y học, là kết quả của nỗ lực nghiên cứu không mệt mỏi của các nhà khoa học xuất sắc Gertrude B. Elion và George H. Hitchings, làm việc tại Burroughs Wellcome, Tuckahoe, New York.

Sự phát triển của 6-MP không chỉ là công trình của hai nhà khoa học này mà còn là thành quả của sự hợp tác chặt chẽ với các nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Memorial, hiện nay được biết đến là Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering ở New York.

Sự kết hợp tài năng này được khởi xướng bởi Cornelius P. Rhoads, một nhân vật có tầm ảnh hưởng lớn, từng đứng đầu các chương trình vũ khí hóa học của quân đội Hoa Kỳ và có công lớn trong việc khám phá ra khả năng sử dụng mù tạt nitơ trong điều trị ung thư. Ông trở thành giám đốc của bệnh viện Memorial vào năm 1948, đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong hành trình chống lại căn bệnh ung thư.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mercaptopurine, một dẫn xuất purin độc đáo, hiệu quả trong việc cản trở quá trình tổng hợp axit nucleic, không phải lúc nào cũng là lựa chọn đầu tiên trong điều trị, nhưng lại trở nên quan trọng trong quản lý bệnh bạch cầu cấp tính lympho. Khi kết hợp với vincristine, prednisolone, và L-asparaginase, Mercaptopurine giữ vai trò chủ chốt trong việc duy trì trạng thái ổn định của bệnh sau khi đã đạt được sự thuyên giảm qua hóa trị. Nó cũng đóng góp trong điều trị các dạng bạch cầu cấp và mạn tính khác, nhất là trong trường hợp kháng lại busulfan.

Mercaptopurine cơ chế hoạt động cạnh tranh với hypoxanthin và guanin trong quá trình chuyển hóa enzymatic, biến thể của nó trong tế bào hoạt động như một ribonucleotide đối kháng purin, gây ức chế tổng hợp RNA và DNA. Trong việc đạt được thuyên giảm bệnh khi dùng đơn độc, Mercaptopurine hiệu quả ở khoảng 25% trẻ em và 10% người lớn mắc bạch cầu cấp lympho, và 10% trường hợp bạch cầu cấp tủy ở cả trẻ em và người lớn.

Mercaptopurine còn là một ức chế miễn dịch mạnh mẽ, làm giảm đáp ứng miễn dịch ban đầu và lựa chọn ức chế miễn dịch thể dịch, với một số tác động đối với đáp ứng miễn dịch tế bào. Hiện nay, cùng với azathioprine, một dẫn xuất của nó, Mercaptopurine là một trong những thuốc chủ chốt và hiệu quả nhất trong nhóm thuốc tương tự purin.

Tuy nhiên, sự kháng thuốc mắc phải, thường gặp trong các thuốc chống chuyển hóa ức chế khối u, là một trở ngại lớn. Tế bào kháng thuốc thường biểu hiện kháng chéo với các thuốc tương tự như mercaptopurine, thioguanine và 8-azaguanine, với nguyên nhân phổ biến nhất là sự suy giảm hoặc thiếu hụt enzym HGPRTase. Sự kháng thuốc có thể còn do sự giảm ái lực của enzyme với các cơ chất của nó.

Trong việc ức chế miễn dịch, mercaptopurin ngày càng được thay thế bằng azathioprine, một dẫn xuất imidazolyl hiệu quả.

Ứng dụng trong y học

Mercaptopurine, một yếu tố chủ chốt trong nhiều phác đồ hóa trị liệu phức hợp, đóng một vai trò quan trọng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Khi phối hợp với các loại thuốc chống ung thư khác, Mercaptopurine góp phần làm tăng đáng kể hiệu quả và thời gian thuyên giảm của bệnh so với việc sử dụng đơn lẻ một loại thuốc. Kết hợp với vincristine, prednisone và L-asparaginase, Mercaptopurine đạt được kết quả ấn tượng, với gần 90% trường hợp bệnh nhi đạt được thuyên giảm hoàn toàn.

Trong quá trình điều trị duy trì, Mercaptopurine thường được dùng xen kẽ cùng các loại thuốc chống ung thư khác như methotrexate, sau khi đã đạt được thuyên giảm bằng cách kết hợp các thuốc như vincristine sulfate, prednisone và L-asparaginase. Mặc dù có nguy cơ tái phát, nhưng một số lượng đáng kể trẻ em mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đã đạt thuyên giảm lâu dài sau hóa trị liệu kết hợp.

Trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, Mercaptopurine cũng được sử dụng, dù hiệu quả có thể không bằng các phác đồ sử dụng thuốc khác. Tuy nhiên, nó không hiệu quả trong việc phòng ngừa hoặc điều trị bệnh bạch cầu màng não do nồng độ thuốc thấp trong dịch não tủy, và có khả năng bệnh này phát triển ngay cả khi dùng Mercaptopurine.

Mercaptopurine không hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, bệnh Hodgkin, hoặc các loại u lympho liên quan và các loại u đặc biệt khác. Trong điều trị bệnh bạch cầu cấp và mạn dòng tủy, Mercaptopurine được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác. Dù không hiệu quả bằng busulfan, Mercaptopurine có thể đạt được thuyên giảm tạm thời ở 30-50% bệnh nhân. Nó cũng là lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân đã phát triển kháng thuốc với busulfan và có thể hiệu quả trong 5-10% trường hợp ở giai đoạn cơn cấp nguyên bào của bệnh khi busulfan không còn tác dụng.

Đối với u lympho không phải Hodgkin, Mercaptopurine được sử dụng kết hợp trong điều trị duy trì.

Trong điều trị viêm ruột, mặc dù azathioprine thường được ưa chuộng hơn, nhưng có báo cáo cho thấy Mercaptopurine cũng có hiệu quả với bệnh Crohn ở mức độ vừa và nặng, giúp duy trì kết quả điều trị ở bệnh nhân phụ thuộc corticosteroid và cải thiện tình trạng ở những bệnh nhân mắc bệnh Crohn có lỗ dò. Mercaptopurine cũng được sử dụng trong điều trị viêm loét ruột.

Dược động học

Hấp thu

Mercaptopurine, khi hấp thụ qua đường tiêu hóa, cho thấy sự không đồng nhất và không hoàn chỉnh trong quá trình hấp thụ, với chỉ khoảng 50% liều lượng được hấp thụ vào cơ thể. Sự biến đổi lớn về mức độ sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khi uống làm cho việc dự đoán hiệu quả của nó trở nên phức tạp.

Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hấp thụ Mercaptopurine vẫn còn là một bí ẩn. Trong một nghiên cứu với bệnh nhân bạch cầu lympho cấp, việc uống và tiêm tĩnh mạch liều 75 mg/m2 Mercaptopurine cho thấy mức sinh khả dụng tuyệt đối trung bình chỉ khoảng 16%, với biến động từ 5-37%. Điều này có thể do thuốc bị chuyển hóa trong niêm mạc dạ dày – ruột hoặc gan ngay sau khi hấp thụ.

Nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được sau khoảng 2 giờ khi uống một liều duy nhất và thuốc không còn được phát hiện trong huyết thanh sau 8 giờ. Điều này phần nào do sự tham gia nhanh chóng của các chất đối kháng purin vào các quá trình chuyển hóa của purin, khiến việc xác định nồng độ thuốc trong máu trở nên phức tạp.

Phân bố

Mercaptopurine và các chất chuyển hóa của nó lan tỏa khắp lượng nước trong cơ thể, với thể tích phân bố thường vượt quá tổng lượng nước của cơ thể. Mặc dù thuốc có khả năng vượt qua hàng rào máu – não, nhưng nồng độ trong dịch não tủy không đủ để hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu màng não.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, sau khi tiêm tĩnh mạch, thời gian bán hủy của Mercaptopurine là 21 phút ở trẻ em và 47 phút ở người lớn. Thuốc chủ yếu được oxy hóa mạnh trong gan thành acid 6-thiouric bởi enzym xanthin oxydase. Nhóm sulfhydryl của thuốc cũng có thể bị methyl hóa rồi oxy hóa tiếp theo. Quá trình khử thiol cũng diễn ra, với phần lớn lưu huỳnh được thải ra dưới dạng sulfat vô cơ.

Thải trừ

Mercaptopurine được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không biến đổi và dưới dạng các chất chuyển hóa. Khoảng một nửa liều lượng uống được thải ra khỏi cơ thể trong vòng 24 giờ.

Độc tính ở người

Tác dụng không mong muốn

Mercaptopurine cũng mang theo những tác dụng phụ không mong muốn, trong đó suy tủy và độc tính gan là những phản ứng nghiêm trọng nhất.

Mercaptopurine tác dụng phụ rất thường gặp (xảy ra ở trên 10% bệnh nhân) gồm:

• Huyết học: Suy tủy, giảm số lượng bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. Các triệu chứng thường xuất hiện từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 10, đạt mức thấp nhất vào khoảng ngày 14-16 và bắt đầu phục hồi từ ngày 21-28.
• Gan: Bệnh gan bao gồm ứ mật, hoại tử ổ trung tâm tiểu thùy (khoảng 40% trường hợp, thể hiện qua tăng bilirubin huyết, tăng phosphatase kiềm và tăng AST), vàng da, phình cổ trướng, tổn thương não. Những triệu chứng này thường gặp ở liều lượng trên 2,5 mg/kg/ngày và thường xuất hiện trong vòng 2 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nhưng cũng có thể xuất hiện sớm sau 1 tuần hoặc muộn tới 8 năm.

Tác dụng phụ thường gặp (xảy ra ở 1-10% bệnh nhân) bao gồm:

• Hệ thống tuần hoàn: Sốt do thuốc.
• Thận: Nhiễm độc thận.
• Da: Tăng sắc tố da, ban.
• Nội tiết và chuyển hóa: Tăng axit uric trong máu.
• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng, chán ăn, đau dạ dày, viêm niêm mạc (có thể yêu cầu dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa và giảm liều lượng).

Tác dụng phụ ít gặp (xảy ra ở 0,1-1% bệnh nhân) bao gồm:

• Da: Khô, ban tróc vảy, sẫm màu và rụng tóc.
• Tiêu hóa: Viêm lưỡi, phân đen.
• Sinh dục: Giảm số lượng tinh trùng.

Đối với các tác dụng độc hại nghiêm trọng, như giảm đột ngột và nhanh chóng số lượng bạch cầu, tiểu cầu hoặc hemoglobin, quy trình yêu cầu ngừng thuốc tạm thời. Nếu số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu không thay đổi hoặc tăng trong vòng 2-3 ngày sau đó, có thể tiếp tục điều trị. Trong trường hợp độc tính huyết học nghiêm trọng, việc truyền tiểu cầu có thể được áp dụng để ngăn chảy máu, và việc sử dụng kháng sinh kết hợp với truyền bạch cầu hạt có thể cần thiết nếu có bằng chứng nhiễm khuẩn.

Quá liều

Trong trường hợp quá liều Mercaptopurine, các triệu chứng thường gặp bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, suy tủy, rối loạn chức năng gan, và viêm dạ dày – ruột. Đáng chú ý là chưa có phương pháp giải độc đặc hiệu nào hiệu quả đối với Mercaptopurine.

Các phương pháp lọc máu thông thường không có khả năng loại bỏ Mercaptopurine khỏi cơ thể. Do đó, khi xử lý trường hợp quá liều, bước đầu tiên quan trọng là ngừng ngay việc sử dụng thuốc. Nếu cần thiết và thích hợp, có thể thực hiện biện pháp gây nôn để loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể. Các biện pháp điều trị hỗ trợ bao gồm xử lý triệu chứng và trong một số trường hợp nặng, việc truyền máu có thể được xem xét nhằm ổn định tình trạng của bệnh nhân.

Tính an toàn

Mercaptopurine chống chỉ định sử dụng trong các trường hợp sau:

• Mercaptopurine chỉ nên được sử dụng khi đã có chẩn đoán chắc chắn về bệnh bạch cầu cấp dòng lympho hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không phản ứng với busulfan. Việc đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu thuộc trách nhiệm của bác sĩ điều trị.
• Bệnh nhân có mẫn cảm với Mercaptopurine hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc này không nên sử dụng chúng.
• Trường hợp bệnh nhân trước đây đã phát triển kháng với Mercaptopurine hoặc thioguanine.
• Bệnh nhân mắc bệnh gan nặng hoặc suy tủy xương nặng cũng nên tránh sử dụng Mercaptopurine.

Tương tác với thuốc khác

Allopurinol, ở liều lượng từ 300 đến 600 mg hàng ngày, có khả năng ức chế quá trình oxy hóa của mercaptopurin do xanthine oxidase, từ đó tăng cường khả năng gây độc cho mercaptopurin, đặc biệt là gây suy tủy. Khi allopurinol được sử dụng cùng lúc với mercaptopurin, liều lượng của mercaptopurin cần được giảm xuống còn 25-33% so với liều thông thường. Liều lượng sau đó có thể điều chỉnh tùy thuộc vào phản ứng của bệnh nhân và các phản ứng phụ không mong muốn.

Trong trường hợp sử dụng mercaptopurin cùng với các thuốc có khả năng gây độc hại cho gan, sự thận trọng và giám sát chức năng gan cần được thực hiện cẩn thận. Có báo cáo cho thấy tỷ lệ nhiễm độc gan cao ở bệnh nhân dùng mercaptopurin kết hợp với doxorubicin, mặc dù doxorubicin không thường được xem là thuốc độc hại với gan.

Khi phối hợp mercaptopurin với 5-aminosalicylate như olsalazine, mesalamin hoặc sulfasalazin, độc tính với tủy xương được gia tăng.

Các thuốc ức chế tủy xương như trimethoprim và sulfamethoxazol, khi kết hợp với mercaptopurin, cũng gây ra ức chế mạnh mẽ đối với tủy xương, điều này đòi hỏi việc giảm liều lượng của mercaptopurin.

Về Warfarin, mercaptopurine có tác dụng ức chế hiệu quả chống đông của warfarin.

Sự kết hợp giữa mercaptopurin với natalizumab, trastuzumab, hoặc các loại vắc xin sống không được khuyến nghị.

Lưu ý khi sử dụng Mercaptopurine

Mercaptopurine, một loại thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị thấp, thường đi kèm với một số dấu hiệu độc tính trong quá trình điều trị. Sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bằng các loại thuốc gây độc tế bào là cần thiết.

Bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế tủy xương như Mercaptopurine có nguy cơ cao nhiễm khuẩn và chảy máu. Do những biến chứng này có thể dẫn đến tử vong, bệnh nhân cần được hướng dẫn thông báo ngay cho bác sĩ nếu xuất hiện các dấu hiệu như sốt, viêm họng, chảy máu bất thường, hoặc vết bầm tím.

Cần theo dõi sát sao tình trạng huyết học của bệnh nhân và thực hiện các xét nghiệm huyết học định kỳ ít nhất hàng tuần trong suốt quá trình điều trị. Do thuốc có thể gây ảnh hưởng chậm đến huyết học, cần ngừng điều trị tạm thời khi xuất hiện dấu hiệu đầu tiên của giảm bạch cầu hoặc suy giảm tủy xương bất thường.

Làm tủy xương đồ có thể giúp phân biệt giữa tiến triển bệnh bạch cầu, kháng thuốc và giảm sản tủy xương do Mercaptopurine.

Điều trị bệnh bạch cầu cấp có thể tiếp tục với Mercaptopurine, kể cả khi có giảm tiểu cầu và chảy máu; trong một số trường hợp, chảy máu đã ngừng và số lượng tiểu cầu tăng trong quá trình điều trị. Quyết định về liều lượng, tiếp tục hoặc ngừng điều trị phụ thuộc vào nhiều yếu tố.

Điều trị suy tủy nặng có thể bao gồm liệu pháp hỗ trợ, kháng sinh chống biến chứng nhiễm khuẩn và truyền các thành phần máu.

Cần thận trọng khi sử dụng Mercaptopurin cho bệnh nhân mới dùng thuốc ức chế tủy khác, liệu pháp phóng xạ hoặc có suy giảm bạch cầu trung tính và/hoặc tiểu cầu.

Nên thực hiện xét nghiệm chức năng gan hàng tuần khi bắt đầu điều trị và hàng tháng sau đó, cũng như thường xuyên hơn cho những người bị bệnh gan trước đó hoặc dùng các thuốc gây độc hại gan khác. Cần đặc biệt cảnh giác khi dùng đồng thời Mercaptopurin và các thuốc gây độc hại gan khác. Nếu xuất hiện các dấu hiệu tổn thương gan nghiêm trọng, cần ngừng thuốc ngay lập tức.

Khi dùng đồng thời với allopurinol, cần giảm liều Mercaptopurin xuống còn 25-33% liều thông thường. Tuy nhiên, nên tránh sử dụng đồng thời hai loại thuốc này và cân nhắc dùng thioguanine thay thế.

Mercaptopurin có thể làm giảm sự mẫn cảm của tế bào và loại bỏ ghép cùng loại.

Cần lưu ý đến các ảnh hưởng về mặt nhiễm khuẩn gian phát và nguy cơ ung thư về sau. Dù chưa rõ ràng về mức độ nguy cơ gây ung thư, cần cân nhắc kỹ lưỡng khi điều trị.

Đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan và người cao tuổi, cần điều chỉnh liều lượng do độc tính của thuốc ức chế miễn dịch có thể tăng lên.

Cần lưu ý đến việc giảm liều cho những người có suy giảm chức năng thận hoặc gan.

Mercaptopurine có thể gây hại cho thai nhi, đặc biệt là trong 3 tháng đầu thai kỳ. Chỉ sử dụng thuốc khi lợi ích vượt trội so với rủi ro và cần thận trọng đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ.

Nếu người bệnh mang thai hoặc có thai trong khi sử dụng thuốc, cần thông báo cho họ về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả khi dùng Mercaptopurin.

Chưa rõ Mercaptopurine có bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng do nhiều thuốc có khả năng bài tiết vào sữa và có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến trẻ sơ sinh, cần cân nhắc giữa việc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng thuốc, tùy thuộc vào tầm quan trọng của thuốc với người mẹ.

Một vài nghiên cứu của Mercaptopurine trong Y học

Thử nghiệm mercaptopurine là một chiến lược an toàn ở những bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột không dung nạp azathioprine: một nghiên cứu quan sát, tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Bối cảnh: Thiopurine duy trì sự thuyên giảm và điều chỉnh diễn biến bệnh trong bệnh viêm ruột. Việc sử dụng bị hạn chế do không dung nạp và ngừng thuốc sau đó ở khoảng 17% bệnh nhân được điều trị bằng azathioprine. Loạt trường hợp trước đây đã đề cập đến tỷ lệ thành công của việc tái điều trị bằng mercaptopurin ở những người này.

Mục đích: Để xác định tỷ lệ dung nạp khi thử nghiệm mercaptopurine ở những bệnh nhân không dung nạp azathioprine và các yếu tố dự đoán thành công, đồng thời thực hiện đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp các dữ liệu này với các bộ dữ liệu đã được công bố khác.

Phương pháp: Một nghiên cứu quan sát hồi cứu trên 149 bệnh nhân mắc IBD (82 bệnh nhân mắc bệnh Crohn và 67 bệnh nhân mắc bệnh viêm loét đại tràng) trước đây không dung nạp azathioprine sau đó được điều trị bằng mercaptopurin đã được thực hiện. Một phân tích tổng hợp đã được thực hiện trên tất cả các nghiên cứu đã công bố về việc sử dụng mercaptopurine ở những bệnh nhân không dung nạp azathioprine (455 bệnh nhân trong 11 nghiên cứu được thu nhận).

Kết quả: Mercaptopurine được dung nạp ở 58% bệnh nhân không dung nạp azathioprine trong đoàn hệ Edinburgh. Trong phân tích tổng hợp, mercaptopurin dung nạp được 68%. Tỷ lệ những người trong phân tích tổng hợp có độc tính trên đường tiêu hóa (62%) hoặc nhiễm độc gan (81%) có thể dung nạp mercaptopurin cao hơn so với những người mắc bệnh giống cúm (36%). Trong số những bệnh nhân ngừng sử dụng mercaptopurine do gặp phải các tác dụng phụ nặng hơn, 59% gặp phải tác dụng phụ tương tự như khi dùng azathioprine.

Kết luận: Phân tích tổng hợp này cho thấy việc chuyển sang dùng mercaptopurine là một chiến lược điều trị an toàn cho hơn 2/3 số bệnh nhân không dung nạp azathioprine và có thể giúp tối ưu hóa liệu pháp điều hòa miễn dịch trong bệnh viêm ruột. Nên thử nghiệm mercaptopurine ở bệnh nhân IBD (trừ những người bị viêm tụy cấp hoặc bất sản tủy xương) trước khi xem xét không dung nạp thiopurine.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Mercaptopurine, truy cập ngày 14 tháng 11 năm 2023.
2. Kennedy NA, Rhatigan E, Arnott ID, Noble CL, Shand AG, Satsangi J, Lees CW. A trial of mercaptopurine is a safe strategy in patients with inflammatory bowel disease intolerant to azathioprine: an observational study, systematic review and meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Nov;38(10):1255-66. doi: 10.1111/apt.12511. Epub 2013 Oct 5. PMID: 24117596.
3. Pubchem, Mercaptopurine, truy cập ngày 14 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội