Mercaptopurin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Mercaptopurine

Tên danh pháp theo IUPAC

3,7-dihydropurine-6-thione

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư và ức chế miễn dịch, thuốc chống chuyển hóa purin

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01B – Các chất chống chuyển hóa

L01BB – Các chất tương tự Purin

L01BB02 – Mercaptopurine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

PKK6MUZ20G

Mã CAS

50-44-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C5H4N4S

Phân tử lượng

152.18 g/mol

Cấu trúc phân tử

Mercaptopurine bao gồm một purine với một nhóm thiol (SH) gắn vào vị trí 6 của vòng purine.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 0

Diện tích bề mặt tôpô: 85.2Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 313 °C

Điểm sôi: 490.6±25.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 68500mg/L

Hằng số phân ly pKa: 2.99

Chu kì bán hủy: 47 phút

Dạng bào chế

Viên nén Mercaptopurine 50mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản viên nén mercaptopurin trong bao bì kín, ở nhiệt độ 15 – 25 °C, nơi khô ráo.

Nguồn gốc

6mp là thuốc gì? Mercaptopurine, còn gọi là 6-Mercaptopurine hay 6-MP, là thành quả của sự nghiên cứu của hai nhà khoa học đoạt giải Nobel: Gertrude B. Elion và George H. Hitchings tại Burroughs Wellcome, Tuckahoe, New York. Sự phát triển lâm sàng của nó được thực hiện tại Bệnh viện Memorial, nay là Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering ở New York, dưới sự hướng dẫn của Cornelius P. Rhoads.

Ông Rhoads, từng giám sát các chương trình vũ khí hóa học cho quân đội Hoa Kỳ, đã đóng một vai trò quan trọng trong việc nhận ra khả năng chữa trị ung thư của mù tạt nitơ và sau đó trở thành giám đốc của Memorial vào năm 1948.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mercaptopurine là một chất tương tự purin, có khả năng ức chế quá trình tổng hợp axit nucleic. Dù không nằm trong danh sách các loại thuốc ưu tiên hàng đầu, nhưng nó được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh bạch cầu cấp, đặc biệt sau khi đã giảm thiểu bệnh thông qua liệu pháp kết hợp với vincristin, prednisolon và L-asparaginase.

Mercaptopurine hoạt động bằng cách cạnh tranh với hypoxanthin và guanin, và sau cùng bị biến đổi trong tế bào thành ribonucleotid có tính chất đối kháng purin, dẫn đến sự ức chế tổng hợp RNA và DNA.

Khi sử dụng đơn lẻ, Mercaptopurine giúp giảm thiểu triệu chứng bệnh ở khoảng 25% trẻ em và 10% người lớn mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Nó cũng đóng vai trò như một chất ức chế miễn dịch mạnh, ngăn chặn phản ứng miễn dịch ban đầu và chọn lọc. Hiện tại, cùng với dẫn chất của nó, azathioprin, Mercaptopurine được coi là một trong những thuốc hiệu quả nhất trong nhóm thuốc tương tự purin.

Tuy nhiên, sự kháng thuốc là một vấn đề lớn khi sử dụng các loại thuốc tương tự purin. Tế bào kháng thuốc thường phản ứng không tốt với những thuốc có cơ chế tương tự. Một trong những lý do phổ biến cho sự kháng thuốc chính là sự giảm sản xuất hoặc thiếu hoàn toàn enzym HGPRTase.

Đối với việc ức chế miễn dịch, azathioprin, một dẫn chất của imidazolyl, đã thay thế Mercaptopurine.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y học, Mercaptopurin được coi trọng nhờ khả năng điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Khi kết hợp với các thuốc chống ung thư như vincristin, prednison và L-asparaginase, Mercaptopurin đã giúp giảm thiểu triệu chứng bệnh ở khoảng 90% trẻ em được điều trị.

Trong quá khứ, thuốc này được sử dụng cùng với corticosteroid, nhưng giờ đây, nó thường được sử dụng kết hợp với các thuốc khác, như methotrexat, sau khi đã kiểm soát bệnh. Mặc dù có nguy cơ tái phát, một số trẻ em mắc bệnh này đã đạt được tình trạng ổn định lâu dài sau liệu pháp kết hợp.

Trong việc điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, Mercaptopurin có thể sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp, tuy nhiên các biện pháp khác thường mang lại kết quả tốt hơn. Thuốc này không thích hợp cho bệnh bạch cầu màng não do nồng độ thuốc thấp ở dịch não tủy và không hiệu quả đối với bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, bệnh Hodgkin và một số loại u lympho liên quan.

Khi đối mặt với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, dù Mercaptopurin không mạnh mẽ bằng busulfan, thuốc vẫn có thể giúp kiểm soát bệnh ở khoảng 30-50% bệnh nhân. Đối với những người không còn phản ứng với busulfan, Mercaptopurin có thể trở thành một lựa chọn thay thế, giữ vững hiệu suất ở 5-10% người bệnh.

Với u lympho không phải Hodgkin, Mercaptopurin thường được sử dụng trong liệu pháp điều trị dài hạn. Đối với viêm ruột, dù azathioprin thường được ưu tiên, nhiều báo cáo cho thấy Mercaptopurin có hiệu quả trong việc điều trị bệnh Crohn ở giai đoạn trung bình hoặc nặng, đặc biệt là ở bệnh nhân phụ thuộc vào corticosteroid hoặc có tình trạng bệnh Crohn hình thành lỗ dò. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị viêm loét ruột.

Dược động học

Hấp thu

Mercaptopurin hấp thu từ hệ tiêu hóa không đồng đều và chỉ khoảng 50% liều thuốc được cơ thể tiếp nhận. Mặc dù sinh khả dụng của thuốc khi uống dao động và không cao, các yếu tố cụ thể ảnh hưởng đến việc hấp thu này chưa rõ ràng.

Theo nghiên cứu trên bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho cấp, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khi uống chỉ là khoảng 16%. Có khả năng thuốc bị biến đổi trong dạ dày hoặc gan trước khi vào máu. Nồng độ thuốc trong máu đạt đỉnh sau 2 giờ uống và giảm dần sau 8 giờ. Vì thuốc nhanh chóng tham gia vào quá trình của purin, việc đo lường nồng độ chính xác trong máu trở nên phức tạp.

Phân bố

Mercaptopurin và các dẫn xuất của nó phân bố rộng khắp trong cơ thể. Thể tích phân bố thực tế thường lớn hơn tổng lượng nước trong cơ thể. Dù thuốc có thể vượt qua hàng rào máu-não, nồng độ trong dịch não tủy không đủ cao để chữa bệnh bạch cầu màng não.

Chuyển hóa

Sau khi tiêm, thuốc có thời gian bán hủy là 21 phút đối với trẻ em và 47 phút cho người lớn. Mercaptopurin nhanh chóng được chuyển hóa trong gan thành acid 6-thiouric do enzym xanthin oxydase. Nhóm sulfhydryl của thuốc có thể trải qua quá trình methyl hóa và sau đó là oxy hóa. Phần lớn lưu huỳnh từ thuốc được loại bỏ dưới dạng sulfat.

Thải trừ

Mercaptopurin và các dẫn xuất của nó chủ yếu được loại bỏ qua nước tiểu. Khoảng 50% liều thuốc được tiêu thụ sẽ được cơ thể loại trừ trong vòng 24 giờ.

Độc tính ở người

Mercaptopurin có tác dụng phụ nghiêm trọng là suy tủy và độc hại cho gan. Các biểu hiện của việc quá liều gồm chán ăn, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, và viêm niêm mạc dạ dày-ruột.

Chưa có phương pháp cụ thể để giảm độc tính của mercaptopurin. Mặc dù thẩm tách không thể loại bỏ thuốc khỏi cơ thể, nhưng việc ngừng thuốc, khi cần thực hiện kích thích nôn mửa, điều trị triệu chứng và truyền máu là cách ứng phó khẩn cấp.

Tính an toàn

Dù mercaptopurin có nguy cơ gây ra ung thư, nhưng mức độ rủi ro vẫn còn mơ hồ. Người bị suy thận, suy gan hoặc người cao tuổi cần thận trọng khi sử dụng thuốc này, vì độc tính có thể gia tăng.

Mercaptopurin có thể ảnh hưởng đến thai nhi, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ. Phụ nữ sử dụng thuốc này trong giai đoạn đó có nguy cơ sảy thai cao. Thuốc chỉ nên được sử dụng khi lợi ích vượt trội so với rủi ro và cần phải đặc biệt cẩn trọng trong 3 tháng đầu thai kỳ. Đồng thời, phụ nữ cần được thông báo rõ ràng về các rủi ro tiềm ẩn và nên áp dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy.

Hiện chưa rõ liệu mercaptopurin có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do một số thuốc có thể vào sữa và mercaptopurin có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ, việc tiếp tục cho con bú hay sử dụng thuốc cần được xem xét kỹ lưỡng, đặc biệt dựa trên tầm quan trọng của thuốc đối với bà mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Allopurinol: Khi sử dụng allopurinol ở liều từ 300 – 600 mg hàng ngày, thuốc này ức chế quá trình oxy hóa của mercaptopurin bởi enzim xanthin oxydase. Điều này làm gia tăng tính độc hại của mercaptopurin, tiêu biểu là suy tủy. Khi kết hợp hai thuốc này, liều lượng mercaptopurin nên giảm còn khoảng 25 – 33% liều thông thường. Việc điều chỉnh liều tiếp theo nên dựa vào phản ứng cơ thể và các tác dụng phụ.

Thuốc gây độc hại gan: Việc kết hợp mercaptopurin với các loại thuốc có khả năng gây độc hại cho gan có thể tăng nguy cơ ảnh hưởng xấu lên gan. Đã ghi nhận mức độ nhiễm độc gan tăng cao khi bệnh nhân sử dụng mercaptopurin cùng với doxorubicin, một thuốc trước đây không được xem là gây độc cho gan.

5-aminosalicylat (như olsalazin, mesalamin, sulfasalazin): Khi kết hợp với mercaptopurin, độc tính tủy xương tăng lên.

Thuốc ức chế tủy xương như trimethoprim và sulfamethoxazol: Những thuốc này khi sử dụng chung với mercaptopurin có thể gây ức chế tủy xương mạnh. Đề nghị giảm liều mercaptopurin.

Warfarin: Mercaptopurin giảm hiệu quả chống đông máu của warfarin.

Khuyến cáo không nên kết hợp mercaptopurin với natalizumab, trastuzumab và vắc xin sống.

Lưu ý khi sử dụng Mercaptopurine

Mercaptopurine chỉ nên sử dụng khi đã xác nhận bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không phản ứng với busulfan. Bác sĩ thực hiện điều trị phải có kinh nghiệm và khả năng đánh giá hiệu quả của liệu pháp hóa trị.

Mercaptopurine có tính độc hại cao và cần được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa. Người bệnh sử dụng mercaptopurine cần được giám sát kỹ lưỡng về tình trạng huyết học và thực hiện xét nghiệm huyết học thường xuyên.

Người bệnh dùng mercaptopurine có khả năng giảm miễn dịch, dẫn đến nguy cơ nhiễm khuẩn và ung thư tăng. Bệnh nhân sử dụng thuốc này có nguy cơ mắc các biến chứng như nhiễm khuẩn, chảy máu và suy giảm tủy xương. Khi xuất hiện biến chứng, việc điều trị cần được điều chỉnh hoặc tạm dừng.

Nên thực hiện xét nghiệm huyết học thường xuyên và lưu ý các dấu hiệu bất thường. Mercaptopurine có ảnh hưởng chậm đối với huyết học; nên dừng thuốc khi thấy bất kỳ dấu hiệu bất thường nào và tiếp tục khi tình hình ổn định.

Cần thực hiện kiểm tra chức năng gan thường xuyên. Tránh sử dụng mercaptopurine đồng thời với các thuốc gây độc hại cho gan.

Một vài nghiên cứu của Mercaptopurine trong Y học

Azathioprine hoặc 6-mercaptopurine để gây thuyên giảm bệnh Crohn

Bối cảnh: Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát điều tra hiệu quả của azathioprine và 6-mercaptopurin trong điều trị bệnh Crohn đang hoạt động còn nhiều mâu thuẫn và gây tranh cãi. Một phân tích tổng hợp cập nhật đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của các loại thuốc này trong việc làm thuyên giảm bệnh Crohn đang hoạt động.

Mục tiêu: Mục tiêu chính là xác định tính hiệu quả và an toàn của azathioprine và 6-mercaptopurin trong việc tạo ra sự thuyên giảm ở bệnh Crohn đang hoạt động.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm MEDLINE, EMBASE và Thư viện Cochrane từ khi bắt đầu đến ngày 30 tháng 10 năm 2015. Các bài báo đánh giá và kỷ yếu hội nghị cũng được tìm kiếm để xác định các nghiên cứu bổ sung.

Tiêu chí lựa chọn: Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về azathioprine hoặc 6-mercaptopurine đường uống so với giả dược hoặc liệu pháp tích cực liên quan đến bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh Crohn đang hoạt động đã được chọn để đưa vào.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Dữ liệu được trích xuất bởi hai nhà quan sát độc lập dựa trên nguyên tắc cố ý điều trị. Các kết quả quan tâm bao gồm: thuyên giảm lâm sàng, cải thiện lâm sàng, cải thiện hoặc chữa lành lỗ rò, tiết kiệm steroid, tác dụng phụ, ngừng thuốc do tác dụng phụ và tác dụng phụ nghiêm trọng.

Chúng tôi đã tính toán rủi ro tương đối gộp (RR) và khoảng tin cậy 95% (CI 95%) cho mỗi kết quả. Chất lượng phương pháp luận của các nghiên cứu được đưa vào được đánh giá bằng cách sử dụng công cụ sai lệch rủi ro Cochrane. Chất lượng tổng thể của bằng chứng hỗ trợ từng kết quả được đánh giá bằng tiêu chí LỚP.

Kết quả chính: 13 RCT (n = 1211 bệnh nhân) của liệu pháp azathioprine và 6-mercaptopurin ở bệnh nhân người lớn đã được xác định: 9 thử nghiệm bao gồm thuốc so sánh giả dược và 6 thử nghiệm bao gồm chất so sánh có hoạt tính. Phần lớn các nghiên cứu được đưa vào được đánh giá là có nguy cơ sai lệch thấp. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng giữa azathioprine hoặc 6-mercaptopurin và giả dược.

Bốn mươi tám phần trăm (95/197) bệnh nhân dùng thuốc chống chuyển hóa đạt được sự thuyên giảm so với 37% (68/183) bệnh nhân dùng giả dược (5 nghiên cứu, 380 bệnh nhân; RR 1,23, KTC 95% 0,97 đến 1,55). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ cải thiện lâm sàng giữa azathioprine hoặc 6-mercaptopurin và giả dược.

Bốn mươi tám phần trăm (107/225) bệnh nhân dùng thuốc kháng chuyển hóa đạt được sự cải thiện hoặc thuyên giảm lâm sàng so với 36% (75/209) bệnh nhân dùng giả dược (8 nghiên cứu, 434 bệnh nhân; RR 1,26, KTC 95% 0,98 đến 1,62). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về việc tiết kiệm steroid (được định nghĩa là liều prednisone < 10 mg/ngày trong khi duy trì sự thuyên giảm) giữa azathioprine và giả dược. 64% (47/163) bệnh nhân dùng azathioprine có thể giảm liều prednisone xuống < 10 mg/ngày so với 46% (32/70) bệnh nhân dùng giả dược (RR 1,34, KTC 95% 1,02 đến 1,77).

Các phân tích GRADE đánh giá chất lượng tổng thể của bằng chứng về kết quả thuyên giảm lâm sàng, cải thiện lâm sàng và tiết kiệm steroid ở mức trung bình do dữ liệu còn thưa thớt. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về việc ngừng thuốc do tác dụng phụ hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng giữa thuốc chống chuyển hóa và giả dược.

Mười phần trăm bệnh nhân trong nhóm thuốc chống chuyển hóa đã rút lui do tác dụng phụ so với 5% bệnh nhân dùng giả dược (8 nghiên cứu, 510 bệnh nhân; RR 1,70, KTC 95% 0,94 đến 3,08). Các tác dụng phụ nghiêm trọng đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân dùng azathioprine so với 4% bệnh nhân dùng giả dược (2 nghiên cứu, 216 bệnh nhân; RR 2,57, KTC 95% 0,92 đến 7,13). Các tác dụng phụ thường gặp được báo cáo trong các nghiên cứu kiểm soát giả dược bao gồm: phản ứng dị ứng, giảm bạch cầu, viêm tụy và buồn nôn.

Azathioprine kém hơn đáng kể so với infliximab trong việc tạo ra sự thuyên giảm lâm sàng không dùng steroid. Ba mươi phần trăm (51/170) bệnh nhân dùng azathioprine đạt được sự thuyên giảm khi không dùng steroid so với 44% (75/169) bệnh nhân dùng infliximab (1 nghiên cứu, 339 bệnh nhân; RR 0,68, KTC 95% 0,51 đến 0,90).

Sự kết hợp giữa azathioprine và Infliximab vượt trội hơn đáng kể so với Infliximab đơn thuần trong việc tạo ra sự thuyên giảm lâm sàng mà không cần dùng steroid. 60% (116/194) bệnh nhân trong nhóm kết hợp azathioprine và Infliximab đạt được sự thuyên giảm không dùng steroid so với 48% (91/189) bệnh nhân dùng Infliximab (2 nghiên cứu, 383 bệnh nhân; RR 1,23, KTC 95% 1,02 đến 1,47) ).

Liệu pháp azathioprine hoặc 6-mercaptopurine được cho là không tốt hơn trong việc làm thuyên giảm lâm sàng không dùng steroid so với methotrexate (RR 1,13, KTC 95% 0,85 đến 1,49) và 5-aminosalicylate hoặc sulfasalazine (RR 1,24, KTC 95% 0,80 đến 1,91).

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ giữa azathioprine hoặc 6-mercaptopurin và methotrexate (RR 0,78, KTC 95% 0,23 đến 2,71); giữa azathioprine hoặc 6-mercaptopurin và 5-aminosalicylate hoặc sulfasalazine (RR 0,98, KTC 95% 0,38 đến 2,54); giữa azathioprine và infliximab (RR 1,47, KTC 95% 0,96 đến 2,23); hoặc giữa sự kết hợp giữa azathioprine và Infliximab và Infliximab (RR 1,16, KTC 95% 0,75 đến 1,80).

Các tác dụng phụ thường gặp trong các thử nghiệm so sánh hoạt chất bao gồm buồn nôn, đau bụng, sốt và nhức đầu.

Kết luận của tác giả: Azathioprine và 6-mercaptopurine không có lợi thế hơn giả dược trong việc gây thuyên giảm hoặc cải thiện lâm sàng ở bệnh Crohn đang hoạt động. Liệu pháp chống chuyển hóa có thể cho phép bệnh nhân giảm tiêu thụ steroid. Các tác dụng phụ thường gặp hơn ở những bệnh nhân dùng thuốc chống chuyển hóa mặc dù sự khác biệt với giả dược không có ý nghĩa thống kê.

Điều trị bằng azathioprine kém hơn infliximab trong việc tạo ra sự thuyên giảm không dùng steroid. Tuy nhiên, sự kết hợp giữa azathioprine và infliximab tốt hơn so với chỉ dùng infliximab trong việc tạo ra sự thuyên giảm không dùng steroid.

Tài liệu tham khảo

1. Chande, N., Townsend, C. M., Parker, C. E., & MacDonald, J. K. (2016). Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. The Cochrane database of systematic reviews, 10(10), CD000545. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000545.pub5
2. Drugbank, Mercaptopurine, truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023.
3. Pubchem, Mercaptopurine, truy cập ngày 24 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội