Megestrol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Progestogen: Hormon sinh dục nữ, thuốc chống ung thư

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03D – Progestogen

G03DB – Dẫn xuất Pregnadien

G03DB02 – Megestrol

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết

L02A – Nội tiết tố và các tác nhân liên quan

L02AB – Progestogen

L02AB01 – Megestrol

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai nội tiết dùng toàn thân

G03AC – Progestogen

G03AC05 – Megestrol

Mã UNII

EA6LD1M70M

Mã CAS

3562-63-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H30O3

Phân tử lượng

342.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Megestrol là một 3-oxo Delta(4)-steroid có dạng pregna-4,6-diene-3,20-dione được thay thế bằng nhóm methyl ở vị trí 6 và nhóm hydroxy ở vị trí 17. Nó là một steroid 20-oxo, một steroid 17alpha-hydroxy, một steroid 3-oxo-Delta (4) và một ketone alpha-hydroxy bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 54.4Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 218.0-220.0 °C

Điểm sôi: 507.1±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 2 µg/mL (37 °C)

Hằng số phân ly pKa: -4.9

Dạng bào chế

Thuốc Megestrol acetate gói.

Thuốc Megestrol 160mg.

Viên nén 20 mg, 40 mg.

Hỗn dịch megestrol acetate oral suspension 40mg /ml. Lọ: 10 ml, 20 ml, 240 ml, 480 ml.

Megestrol acetate oral suspension (Hỗn dịch) 200 mg/5 ml; 625 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Đối với việc bảo quản megestrol acetate dạng viên nén, cần đặt chúng trong lọ có nắp kín, ở nhiệt độ phòng từ 15 đến 30 độ C. Trong khi đó, hỗn dịch megestrol acetate nên được giữ trong lọ kín và bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 độ C để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của thuốc.

Nguồn gốc

Megestrol là thuốc gì? Thuốc megestrol acetate là một loại thuốc tương tự progesterone, một hormon sinh dục nữ. Thuốc này được sử dụng để điều trị một số loại ung thư, như ung thư vú, ung thư tử cung và ung thư buồng trứng. Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng tăng sự thèm ăn và ngăn chặn suy dinh dưỡng ở những người mắc bệnh ung thư hay AIDS. Megestrol được phát hiện vào năm 1959 bởi nhà hóa sinh người Mỹ Charles Djerassi, người cũng được coi là cha đẻ của viên thuốc tránh thai. Thuốc được phát triển bởi công ty Bristol-Myers Squibb và được cấp bằng sáng chế vào năm 1967. Thuốc được bán ra thị trường với tên biệt dược là Megace hoặc Megace ES.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Megestrol có tác dụng gì? Megestrol, một loại progestin tổng hợp có mối liên hệ chặt chẽ với progesterone, nổi bật với khả năng chống ung thư, đặc biệt là đối với ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung. Khác với estrogen, androgen hoặc steroid đồng hóa, nó không thể hiện các tác dụng tương tự.

Megestrol cơ chế: Cách mà estrogen kích thích sự phân chia tế bào, thúc đẩy sự phát triển của các mô đáp ứng với nó như vú, nội mạc tử cung và cổ tử cung, được chống lại bởi progestin. Chúng có tác dụng kháng gonadotropin và kháng estrogen. Progesterone ức chế sản xuất gonadotropin từ tuyến yên, dẫn đến giảm tiết estrogen. Hơn nữa, progesterone điều chỉnh giảm số lượng thụ thể estrogen trong các mô đáp ứng với estrogen. Do đó, hiệu quả chống ung thư của megestrol đến từ việc thay đổi tác dụng của estrogen, ngăn chặn sự phát triển của các ung thư phụ thuộc vào estrogen như ung thư vú, nội mạc tử cung và cổ tử cung.

Các mô đáp ứng với estrogen chứa thụ thể hormon, có thể phát hiện qua kỹ thuật liên kết ligand hoặc phương pháp kháng thể đơn dòng. Các ung thư biểu mô không liên kết đặc hiệu với estrogen ít đáp ứng với điều trị bằng megestrol. Trái lại, các khối u chứa thụ thể estrogen thường đáp ứng tốt với điều trị megestrol, thường cho tiên lượng toàn bộ tốt hơn. Các yếu tố dự đoán khác về đáp ứng với điều trị megestrol bao gồm sự hiện diện của thụ thể progesterone và bệnh giới hạn ở xương hoặc mô dưới da.

Tác dụng của megestrol xuất hiện chậm, cần điều trị liên tục trong 8-12 tuần để xác định hiệu quả. Nếu đạt được đáp ứng tốt, điều trị cần tiếp tục cho đến khi xuất hiện triệu chứng tiến triển của bệnh. Ngừng điều trị megestrol tại thời điểm này dẫn đến thuyên giảm bệnh trong 30% trường hợp. Thời gian thuyên giảm bệnh trung bình từ 6 tháng đến 1 năm; tuy nhiên, một số bệnh nhân có thời gian thuyên giảm kéo dài vài năm.

Megestrol chỉ ngăn chặn sự phát triển của ung thư. Do đó, việc điều trị bằng megestrol không thay thế cho các phương pháp điều trị hiện hành như phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa trị.

Ngoài ra, megestrol acetate còn có tác dụng làm tăng cảm giác thèm ăn, dẫn đến tăng cân, do đó có thể sử dụng trong điều trị suy mòn và chán ăn.

Ứng dụng trong y học

Megestrol chỉ định: Megestrol phô diễn sự linh hoạt trong ứng dụng y học, đặc biệt trong lĩnh vực điều trị ung thư. Nó cung cấp giải pháp điều trị tạm thời cho ung thư vú giai đoạn muộn và ung thư nội mạc tử cung giai đoạn muộn, bao gồm các trường hợp tái phát, không thể phẫu thuật hoặc đã di căn.

Thuốc này đóng vai trò quan trọng trong quá trình điều trị ung thư toàn diện. Đối với ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung, nó được sử dụng kết hợp với các phương pháp phẫu thuật, điều trị xạ trị, và các phương pháp điều trị khác nhằm mục tiêu loại bỏ hoàn toàn khối u. Hơn nữa, nó giải quyết vấn đề chán ăn, suy mòn hoặc sút cân không rõ nguyên nhân ở người bệnh mắc hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS).

Megestrol còn được áp dụng trong việc quản lý chứng bốc hỏa ở phụ nữ mắc ung thư vú và ở nam giới đã thực hiện cắt bỏ tinh hoàn hoặc điều trị kháng androgen cho bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt.

Thêm vào đó, Megestrol cũng đã được sử dụng một mình hoặc kết hợp với estrogen trong việc kiểm soát rụng trứng như một phương pháp tránh thai, phản ánh sự ứng dụng đa năng của nó không chỉ trong điều trị ung thư mà còn trong quản lý sức khỏe sinh sản.

Dược động học

Hấp thu và phân bố

Megestrol acetate có khả năng hấp thụ hiệu quả qua đường tiêu hóa. Sau khi uống, nồng độ cao nhất của megestrol acetate và các chất chuyển hóa của nó trong huyết tương đạt được từ 1 đến 3 giờ. Hợp chất này có khả năng liên kết mạnh với các protein trong huyết tương.

Chuyển hóa và thải trừ

Megestrol acetate được chuyển hóa chủ yếu tại gan. Khoảng 57 – 78% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu, trong khi 8 – 30% được đào thải qua phân. Thời gian bán thải của thuốc này là từ 13 đến 105 giờ, phản ánh khả năng loại bỏ dần của cơ thể đối với hợp chất này.

Phương pháp sản xuất

Độc tính ở người

Megestrol tác dụng phụ: Megestrol acetate gây tăng cân là tác dụng phụ chính, thường không phải do giữ nước mà do tăng cảm giác thèm ăn.

Tác dụng phụ thường gặp (xuất hiện ở trên 1/100 người sử dụng):

Tim mạch: Tăng huyết áp (khoảng 8%), các vấn đề liên quan đến cơ tim (1-3%), đau ngực, phù, cảm giác đánh trống trong ngực, phù ngoại biên, suy tim (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Thần kinh trung ương: Đau đầu (khoảng 10%), mất ngủ (khoảng 6%), sốt, đau nhức (khoảng 6%, tương tự giả dược), suy nghĩ bất thường, lú lẫn, trầm cảm, co giật, giảm cảm giác, choáng váng (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Da: Phát ban (2-12%), rụng lông, ngứa sần, phát ban bọng nước (mỗi tình trạng từ 1-3%), rậm lông.
Nội tiết và chuyển hóa: Tăng đường huyết (khoảng 6%), to vú ở nam giới, suy thượng thận, chảy máu âm đạo, mất kinh, hội chứng Cushing (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Dạ dày – ruột: Tiêu chảy, đầy hơi (khoảng 10%), nôn, buồn nôn, khó tiêu, đau bụng, táo bón, tăng tiết nước bọt, khô miệng, tăng cân (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Sinh dục – tiết niệu: Bất lực, giảm ham muốn tình dục, tiểu tiện không kiểm soát, nhiễm trùng đường tiết niệu, tiểu rắt (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Gan: Gan to, tăng LDH, vàng da ứ mật, độc tính gan (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Cơ xương khớp: Yếu cơ, bệnh thần kinh, dị cảm (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Thận: Albumin niệu (1-3%).
Hô hấp: Khó thở, ho, viêm thanh quản, bệnh phổi (mỗi tình trạng từ 1-3%).
Các tác dụng khác: Toát mồ hôi, nhiễm herpes, nhiễm trùng, bệnh nấm Candida (mỗi tình trạng từ 1-3%).

Tác dụng phụ ít gặp (1/1000 < ADR < 1/100): Khó thở.

Tác dụng phụ hiếm gặp (xuất hiện ở dưới 1/1000 người sử dụng):

Tim mạch: Suy tim và nghẽn tĩnh mạch do huyết khối.
Thần kinh trung ương: Thay đổi tâm thần, khó chịu và ngủ lịm.
Nội tiết và chuyển hóa: Căng tức vú, hội chứng Cushing, tiểu đường, không dung nạp glucose, ức chế trục HPA, tăng calci huyết.
Khác: Hội chứng ống cổ tay (còn được biết đến như hội chứng carpal tunnel, là tình trạng chèn ép dây thần kinh giữa ở cổ tay, dẫn đến cảm giác đau và tê ở ngón trỏ và ngón giữa, cũng như làm yếu cơ giạng của ngón tay cái).

Trong quá trình điều trị bệnh nhân mắc AIDS suy mòn hoặc ung thư vú, việc sử dụng megestrol acetate với liều lượng lên đến 1200 hoặc 1600 mg/ngày không ghi nhận các tác dụng phụ nghiêm trọng. Trong trường hợp quá liều, không tồn tại phương pháp giải độc đặc hiệu. Các biện pháp thông thường như gây nôn hoặc rửa dạ dày, cùng với điều trị triệu chứng và hỗ trợ, được áp dụng. Do khả năng tan trong nước kém, các biện pháp thẩm tách megestrol acetate có thể không hiệu quả trong việc xử lý quá liều.

Tính an toàn

Sử dụng megestrol acetate trong thời kỳ mang thai không được khuyến nghị do nguy cơ gây ra dị tật cho bộ phận sinh dục của thai nhi, cả nam và nữ. Đặc biệt, việc tiếp xúc với nhóm thuốc progesteron có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ phát triển tật lỗ tiểu ở thai nhi nam.

Hơn nữa, megestrol acetate có thể có mức độ cao trong sữa mẹ, tiềm ẩn nguy cơ cho trẻ sơ sinh đang bú mẹ. Do đó, việc cho con bú nên được ngưng lại trong thời gian người mẹ đang điều trị với megestrol acetate để bảo vệ sức khỏe của trẻ.

Tương tác với thuốc khác

Tương tự như các progestogen khác, megestrol có khả năng tăng cường tác dụng của dofetilid. Đồng thời, tác dụng của megestrol có thể bị giảm bởi aminoglutethimide.

Ngoài ra, thức ăn giàu chất béo có thể làm tăng đáng kể nồng độ megestrol trong huyết tương.

Việc sử dụng megestrol cùng với các loại dược liệu khác có tác dụng progestogen nên được tránh để tránh tăng cường tác dụng phụ hoặc tương tác không mong muốn.

Lưu ý khi sử dụng Megestrol

Megestrol chống chỉ định:

Không dùng cho những người quá mẫn cảm với megestrol acetate hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Người mang thai và trẻ em không nên sử dụng Megestrol.
Bệnh nhân có tình trạng huyết khối tắc mạch cần tránh sử dụng thuốc Megestrol.
Không dùng Megestrol đồng thời với dofetilide.

Thận trọng:

Cần cẩn thận với người có tiền sử bệnh huyết khối tắc mạch hoặc mắc đái tháo đường.
Khi sử dụng megestrol acetate trong thời gian dài, cần lưu ý tới tác dụng của glucocorticoid.

Một vài nghiên cứu của Megestrol trong Y học

Tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư vú di căn: phân tích các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh thuốc ức chế aromatase đường uống và megestrol

Survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of randomized studies comparing oral aromatase inhibitors versus megestrol

Ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, liệu pháp bậc hai bằng thuốc ức chế aromatase có thể cải thiện khả năng sống sót so với megestrol. Chúng tôi đã tiến hành phân tích tổng hợp để đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế aromatase so với megestrol.

Sau khi tìm kiếm trên Medline, ba thử nghiệm (đánh giá letrozole, anastrozole hoặc exemestane so với megestrol) đã được đưa vào phân tích tổng hợp tỷ lệ sống sót. Phương pháp của chúng tôi đã lấy thông tin ở cấp độ bệnh nhân về khả năng sống sót.

So với megestrol, thuốc ức chế aromatase kéo dài thời gian sống sót ở mức có ý nghĩa thống kê (nguy cơ tử vong tương đối đối với thuốc ức chế aromatase đường uống = 0,79, khoảng tin cậy 95% 0,69-0,91; p = 0,0011). Một phân tích suốt đời về đường cong sống sót gộp của thuốc ức chế aromatase so với megestrol cho thấy mức tăng thời gian sống trung bình là 4,1 tháng cho mỗi bệnh nhân.

Thuốc ức chế Aromatase mang lại lợi ích sống sót đáng kể cho bệnh nhân ung thư vú di căn so với megestrol. Tính toán sơ bộ về chi phí cho mỗi năm sống đạt được cho thấy đặc tính kinh tế dược lý của những loại thuốc này là thuận lợi.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Megestrol, truy cập ngày 30 tháng 11 năm 2023.
Messori A, Cattel F, Trippoli S, Vaiani M. Survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of randomized studies comparing oral aromatase inhibitors versus megestrol. Anticancer Drugs. 2000 Oct;11(9):701-6. doi: 10.1097/00001813-200010000-00005. PMID: 11129731.
Pubchem, Megestrol, truy cập ngày 30 tháng 11 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.