Danh pháp

Tên chung quốc tế

Medroxyprogesterone

Tên danh pháp theo IUPAC

(6S,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one

Nhóm thuốc

Hormon progestogen

Mã ATC

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai dạng Hormone tác dụng toàn thân

G03AC – Các Progestogen

G03AC06 – Medroxyprogesterone

G – Hệ sinh dục tiết niệu và các Hormon sinh dục

G03 – Hormon sinh dục và các chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03D – Các Progestogen

G03DA – Dẫn chất của Pregnen

G03DA02 – Medroxyprogesterone

L – Chất chống ung thư và tác nhân điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết tố

L02A – Hormone và các chất liên quan

L02AB – Các Progestogen

L02AB02 – Medroxyprogesterone

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

HSU1C9YRES

Mã CAS

520-85-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H32O3

Phân tử lượng

344.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Medroxyprogesterone là một 3-oxo Delta(4)-steroid có pregn-4-ene-3,20-dione được thay thế bằng nhóm alpha-hydroxy ở vị trí 17 và nhóm methyl ở vị trí 6. Nó là một steroid 20-oxo, một steroid 3-oxo-Delta (4), một steroid 17alpha-hydroxy và một xeton alpha-hydroxy bậc ba.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 54.4Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 214.5 °C

Điểm sôi: 488.0±45.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1±0.1 g/cm3

Chu kì bán hủy: 12 – 17 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 86 – 90%

Dạng bào chế

Thuốc uống: Viên nén 2,5 mg; 5 mg; Medroxyprogesterone 10mg (Thuốc Provera 10mg); 50 mg; 100 mg.

Thuốc tiêm: Ống 50 mg/ml, 104 mg/0,65 ml; medroxyprogesterone acetate 150 mg/ml; 200 mg/ml; 400 mg/ml; 500 mg/2,5 ml và 5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc trong lọ kín và tránh ánh sáng. Dạng nhũ dịch và viên uống cần được bảo quản ở nhiệt độ 20 – 25 °C.

Nguồn gốc

Medroxyprogesterone acetate là thuốc gì? Medroxyprogesterone, một chất dẫn xuất tổng hợp từ progesterone, được sử dụng dưới dạng axetat medroxyprogesterone, với khả năng kháng estrogen đáng chú ý. Vai trò của nó như một progestin bao gồm việc liên kết và kích hoạt các thụ thể hạt nhân, từ đó tác động đến quá trình phiên mã của các gen mục tiêu. Đặc biệt, với tư cách là một chất chống estrogen, hợp chất này có khả năng ngăn chặn hiệu ứng kích thích tăng trưởng do estrogen gây ra trên các tế bào khối u nhạy cảm với estrogen.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Medroxyprogesteron (17 alpha-acetoxyprogesteron) là một loại progestogen tổng hợp có cấu trúc và tác dụng tương tự progesteron tự nhiên, nhưng với hiệu quả mạnh mẽ hơn, đặc biệt khi sử dụng qua đường uống hoặc tiêm bắp trong các hỗn dịch giải phóng chậm.

Loại thuốc này không chỉ giúp ngăn chặn quá trình chín của nang trứng và phóng noãn ở buồng trứng, mà còn làm giảm sự tăng sinh của nội mạc tử cung và thay đổi tính chất của dịch tiết cổ tử cung, từ đó góp phần ngăn chặn sự xâm nhập của tinh trùng.

Medroxyprogesteron cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị hội chứng sau mãn kinh bằng cách kết hợp với estrogen để giảm thiểu hiện tượng chảy máu âm đạo và tác động tiêu cực đến lipid máu.

Ngoài ra, với liều cao, medroxyprogesteron còn có khả năng tác động trực tiếp lên các tế bào ung thư, nhất là trong các trường hợp ung thư phụ thuộc vào estrogen như ung thư vú, nội mạc tử cung, thận và tiền liệt tuyến, bằng cách ức chế tổng hợp thụ thể estrogen, từ đó làm giảm sự nhạy cảm của tế bào ung thư đối với estrogen và ức chế sự phát triển của chúng.

Ứng dụng trong y học

Medroxyprogesterone, một loại hormone tổng hợp, là một dẫn xuất của progesterone, một trong những hormone sinh dục nữ chính. Thuốc này đã tạo ra một bước ngoặt trong y học, đặc biệt là trong việc điều trị các vấn đề liên quan đến sức khỏe phụ nữ, chẳng hạn như các rối loạn kinh nguyệt và các vấn đề nội tiết. Được biết đến với hiệu quả cao và khả năng kiểm soát nhiều vấn đề sức khỏe, Medroxyprogesterone được ứng dụng rộng rãi và có vai trò quan trọng trong ngành y học hiện đại.

Trong việc điều trị rối loạn kinh nguyệt, Medroxyprogesterone thường được sử dụng để điều hòa chu kỳ kinh nguyệt và giúp kiểm soát chảy máu âm đạo bất thường. Bằng cách tác động lên lớp nội mạc tử cung, nó giúp phục hồi chu kỳ kinh nguyệt bình thường, đồng thời làm giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung, một loại ung thư có thể phát triển do sự mất cân bằng hormone.

Medroxyprogesterone cũng được sử dụng như một phương pháp tránh thai hiệu quả. Khi tiêm dưới dạng Depo-Provera, nó có thể ngăn chặn quá trình rụng trứng, làm đặc chất nhầy cổ tử cung, từ đó ngăn chặn sự thâm nhập của tinh trùng. Hiệu quả của nó trong việc ngăn ngừa thai kéo dài từ ba đến sáu tháng sau mỗi liều tiêm, tạo điều kiện cho việc tránh thai dài hạn mà không cần sử dụng thuốc hàng ngày.

Trong điều trị các rối loạn nội tiết, Medroxyprogesterone có vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu các triệu chứng của hội chứng tiền mãn kinh và mãn kinh, như bốc hỏa và đổ mồ hôi đêm. Khi kết hợp với estrogen, nó giúp giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung mà estrogen đơn độc có thể gây ra.

Đối với điều trị ung thư, Medroxyprogesterone đóng vai trò như một phương pháp hỗ trợ, đặc biệt là trong điều trị ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung. Nó hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tác động của estrogen trên các tế bào ung thư, từ đó làm chậm sự phát triển của chúng.

Dược động học

Hấp thu

Khi uống, Medroxyprogesteron acetat được hấp thụ nhanh chóng, với sinh khả dụng khoảng 5,7 ± 3,8%. Trong trường hợp tiêm bắp, thuốc giải phóng chậm từ vị trí tiêm, sinh khả dụng đạt 2,5 ± 1,7%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau uống dao động từ 2 đến 4 giờ, trong khi đó, sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh có thể mất từ 1 đến 3 tuần do thuốc bị giữ lại tại chỗ tiêm. Biến động lớn về nồng độ thuốc trong huyết tương giữa việc uống và tiêm tùy thuộc vào từng cá nhân. Nồng độ thuốc tăng dần khi sử dụng nhiều lần với liều cao và khi lượng thuốc tích tụ ở bắp thịt. Vì vậy, khuyến nghị khởi đầu điều trị bằng nhiều liều tiêm bắp, sau đó tiêm bổ sung hàng tuần.

Phân bố

Trong máu, thuốc chủ yếu liên kết với albumin, chiếm 86 – 90%. Thể tích phân bố của thuốc là 20 ± 7,9 lít.

Chuyển hóa

Sau khi uống, thuốc đi qua gan và trải qua quá trình chuyển hóa mạnh mẽ, chủ yếu qua quá trình hydroxyl hóa.

Thải trừ

Thuốc được thanh thải với tốc độ 0,875 ± 0,22 lít/giờ/kg. Trong vòng 1 giờ sau uống, 53% liều dùng được chuyển hóa, và sau 24 giờ, tỷ lệ này tăng lên đến 92,2%. Khoảng 20 – 42 % của liều được thải qua nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic và sulfuric. Khi uống, nửa đời của thuốc rơi vào khoảng 12 – 17 giờ, còn khi tiêm, thời gian này trung bình là 40 – 50 ngày, cho thấy sự chậm trễ trong quá trình hấp thụ khi tiêm vào bắp.

Phương pháp sản xuất

Từ 17alpha-hydroxyprogesterone trước tiên tạo thành acetal 3,21-bisethylene với ethylene glycol, sau đó xử lý bằng axit peracetic để tạo thành hỗn hợp gồm 5alpha,6alpha- và 5beta,6beta-epoxit. Với metyl magie iodua, đồng phân alpha-epoxit tạo ra dẫn xuất 5alpha-hydroxy-6beta-methyl, dẫn xuất này khử nước và epime hóa bằng hydro clorua trong cloroform thành hợp chất delta4-6alpha-metyl, medroxyprogesterone. Acyl hóa với anhydrit axetic và axit p-toluenesulfonic trong axit axetic tạo ra medroxyprogesterone axetat.

Độc tính ở người

Tác dụng không mong muốn

Medroxyprogesterone tác dụng phụ thường gặp (ADR > 1/100):

• Toàn thân: Tăng cân đáng kể.
• Huyết học: Giảm HDL-cholesterol và tăng LDL-cholesterol.
• Tâm lý: Xu hướng trầm cảm, giảm ham muốn tình dục.
• Nội tiết: Phát triển vú ở nam giới.
• Tiêu hóa: Cảm giác buồn nôn, đau bụng, sự chán ăn.
• Niệu – sinh dục: Hiện tượng vô kinh, vô sinh có thể kéo dài tới 18 tháng sau khi ngừng thuốc, kinh nguyệt bất thường và chảy máu giữa chu kỳ (phổ biến trong 3 tháng đầu tiên khi tiêm).

Tác dụng phụ ít gặp (1/1.000 < ADR < 1/100):

• Toàn thân: Sốt, đau đầu, đau ngực, ho.

Khi điều trị ung thư phụ thuộc hormon bằng liều cao, thường gặp các triệu chứng:

• Toàn thân: Tăng cân, sưng phù, khuôn mặt tròn trịa, triệu chứng hội chứng Cushing khi dùng lâu dài.
• Xương: Giảm mật độ xương.
• Thần kinh: Tình trạng đổ mồ hôi, run rẩy, đau đầu.
• Da: Có khả năng xuất hiện mụn trứng cá, rụng tóc, thay đổi màu da, khô da, hoặc nổi ban đỏ.
• Khác: Đau tại chỗ tiêm.

Tác dụng phụ ít gặp khi điều trị ung thư phụ thuộc hormon bằng liều cao:

• Niệu – sinh dục: Xuất huyết âm đạo.
• Khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối.

Khuyến cáo ngừng thuốc khi xuất hiện dấu hiệu của các rối loạn huyết khối như viêm tĩnh mạch huyết khối, bệnh mạch não, phù phổi, huyết khối võng mạc, phù gai thị.

Quá liều

Khi bệnh nhân sử dụng quá liều hoặc tiêu thụ medroxyprogesterone acetate (MPA) vượt mức, họ có thể gặp phải các triệu chứng như cảm giác buồn nôn, nôn mửa, đau vú, chóng mặt, đau bụng, buồn ngủ, mệt mỏi, cũng như chảy máu khi ngưng thuốc. Trong những trường hợp như vậy, cần chấm dứt việc sử dụng MPA và chuyển sang phương pháp điều trị dựa trên các triệu chứng cụ thể.

Tính an toàn

Medroxyprogesterone chống chỉ định sử dụng trong các trường hợp sau:

• Phụ nữ đang mang thai.
• Dị ứng với medroxyprogesteron hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh liên quan đến viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch máu, hoặc đột quỵ, cũng như suy tim.
• Suy gan nặng hoặc các bệnh gan khác đang tiến triển.
• Có hoặc nghi ngờ mắc các loại u ác tính ở vú hoặc cơ quan sinh dục, trừ trường hợp sử dụng để điều trị tạm thời trong một số trường hợp cụ thể.
• Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân. Không nên dùng medroxyprogesteron để điều trị chảy máu tử cung hoặc âm đạo trước khi xác định rõ nguyên nhân.
• Trường hợp sảy thai chưa hoàn toàn, cũng như trong việc sử dụng làm xét nghiệm chẩn đoán thai.
• Các rối loạn liên quan đến chuyển hóa porphyrin.

Tương tác với thuốc khác

Một số thuốc như Aminoglutethimide, Artemether, Acid Retinoic, các loại Barbiturat, Clobazam, Deferasirox, các dẫn xuất của Rifamycin, Griseofulvin, và các thuốc tạo phức với acid mật, cùng Phenytoin, có khả năng giảm đáng kể tác dụng và nồng độ của Medroxyprogesteron trong huyết thanh. Do đó, cần xem xét việc tăng liều lượng Medroxyprogesteron để bù đắp cho sự tương tác này.

Bên cạnh đó, Medroxyprogesteron acetat cũng có tác động đến nồng độ hoặc hiệu quả của Tamoxifen, các loại thuốc chống đông làm đối kháng với vitamin K, và Saxagliptin.

Không chỉ vậy, Medroxyprogesteron acetat còn làm tăng cả nồng độ và tác dụng của Acid Tranexamic, các dẫn xuất của Benzodiazepin, Selegiline, và Voriconazole, điều này cần được cân nhắc khi sử dụng kết hợp các loại thuốc này.

Lưu ý khi sử dụng Medroxyprogesterone

Trước và trong suốt quá trình sử dụng Medroxyprogesterone lâu dài, việc thăm khám thực thể cẩn thận là cần thiết, đặc biệt là kiểm tra vú, cơ quan sinh dục và thực hiện xét nghiệm Papanicolaou cổ tử cung.

Sử dụng Medroxyprogesterone đòi hỏi sự thận trọng đối với những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm, đái tháo đường hoặc bệnh lý nặng do giữ nước (như động kinh, đau nửa đầu, hen suyễn, và rối loạn chức năng tim hoặc thận). Cần theo dõi sát sao những bệnh nhân này và ngưng thuốc nếu bệnh tình trở nên xấu hơn.

Sử dụng Medroxyprogesterone lâu dài có thể làm giảm mật độ khoáng xương, do đó cần theo dõi định kỳ mật độ khoáng xương, đặc biệt với phụ nữ có nguy cơ loãng xương. Bệnh nhân cần được bổ sung đầy đủ canxi và vitamin D để giảm thiểu rủi ro loãng xương.

Nếu có chảy máu âm đạo bất thường xuất hiện trong quá trình điều trị, cần tiến hành kiểm tra kỹ lưỡng để xác định nguyên nhân.

Khi kết hợp sử dụng Medroxyprogesterone với estrogen, cần lưu ý rằng điều này có thể ảnh hưởng đến dung nạp glucose, do đó cần theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân đái tháo đường.

Cần dừng sử dụng Medroxyprogesterone ngay lập tức nếu bệnh nhân xuất hiện vàng da hoặc các dấu hiệu sớm của bệnh do huyết khối gây nghẽn mạch như nhồi máu phổi, viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch vành, suy tuần hoàn não, huyết khối võng mạc, huyết khối mạch mạc treo. Cũng cần ngừng thuốc và tiến hành kiểm tra nếu bệnh nhân bị mất thị lực đột ngột hoặc từ từ, nhìn đôi, lồi mắt, phù gai thị, hoặc đau nửa đầu.

Không có bằng chứng rằng Medroxyprogesterone có hiệu quả trong việc phòng ngừa sảy thai liên tiếp hoặc dọa sảy thai. Đối với phụ nữ có thai, sử dụng Medroxyprogesterone, đặc biệt ở liều cao, có thể gây ảnh hưởng tiêu cực đến thai nhi, bao gồm nam hóa cơ quan sinh dục ngoại của thai nhi nữ và các dị dạng bẩm sinh, cũng như nhẹ cân ở trẻ sơ sinh.

Thời gian trung bình để thụ thai sau khi dừng sử dụng Medroxyprogesterone là khoảng 10 tháng, có thể dao động từ 4 đến 31 tháng.

Sử dụng Medroxyprogesterone ở phụ nữ cho con bú không gây ra tác động đáng kể nào đối với trẻ.

Một vài nghiên cứu của Medroxyprogesterone trong Y học

Việc sử dụng medroxyprogesterone acetate để giảm các triệu chứng mãn kinh

Các triệu chứng mãn kinh ở phụ nữ mãn kinh khiến bác sĩ bối rối. Các tài liệu gần đây liên quan đến mối quan hệ của estrogen với chất gây ung thư đã khiến nhiều phụ nữ ngừng dùng thuốc này; do đó, cần có một liệu pháp thay thế để giảm các triệu chứng này. Thuốc medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera) được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược với 48 đối tượng.

Chỉ một trong số những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược cho biết có giảm bớt các triệu chứng cao trào trong khi chỉ có hai trong số những bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu ghi nhận ít hoặc không thấy giảm bớt (P < 0,0001). Việc giảm các triệu chứng cao trào bắt đầu từ 4 đến 7 ngày sau khi tham gia nghiên cứu và kéo dài từ 8 đến 20 tuần. Tác dụng phụ duy nhất là chảy máu khi cai thuốc và tăng cân nhẹ, thoáng qua.

Depo-Provera dường như là một chất thay thế đáng tin cậy cho estrogen trong điều trị các triệu chứng mãn kinh. Các nghiên cứu sâu hơn về thuốc này dường như đã được chỉ định.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Medroxyprogesterone, truy cập ngày 14 tháng 11 năm 2023.
2. Morrison JC, Martin DC, Blair RA, Anderson GD, Kincheloe BW, Bates GW, Hendrix JW, Rivlin ME, Forman EK, Propst MG, Needham R. The use of medroxyprogesterone acetate for relief of climacteric symptoms. Am J Obstet Gynecol. 1980 Sep 1;138(1):99-104. doi: 10.1016/0002-9378(80)90017-4. PMID: 7416212.
3. Pubchem, Medroxyprogesterone, truy cập ngày 14 tháng 11 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.