Lynestrenol

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Lynestrenol

Tên danh pháp theo IUPAC

(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ol

Lynestrenol thuộc nhóm nào?

Lynestrenol là thuốc gì? Thuốc tránh thai nội tiết

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03D – Progestogen

G03DC – Các dẫn xuất mới

G03DC03 – Lynestrenol

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G03 – Hormon giới tính và các chất điều hòa của hệ sinh dục

G03A – Thuốc tránh thai nội tiết dùng toàn thân

G03AC – Progestogen

G03AC02 – Lynestrenol

Mã UNII

N2Z8ALG4U5

Mã CAS

52-76-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H28O

Phân tử lượng

284,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Lynestrenol, còn được gọi là 17α-ethynyl-3-desoxy-19-nortestosterone hoặc 17α-ethynylestr-4-en-17β-ol, là một steroid estrane tổng hợp và là dẫn xuất của 19-nortestosterone . [2] [3] [9] [19] Nó khác với norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone) và etynodiol (17α-ethynyl-3-deketo-3β-hydroxy-19-nortestosterone) chỉ ở chỗ thiếu một nhóm xeton và nhóm hydroxyl lần lượt ở vị trí C3

Tổng hợp

Theo một cách tiếp cận khác đối với các chất tương tự, nortestosterone trước tiên được chuyển đổi thành di thioketal bằng cách xử lý với dithioglycol với sự có mặt của boron trifluoride . (Các điều kiện nhẹ của phản ứng này so với các điều kiện thường được sử dụng để điều chế ketal oxy có lẽ là nguyên nhân khiến liên kết đôi còn lại ở mức 4,5). Xử lý dẫn xuất này bằng natri trong amoniac lỏng thu được chất tương tự 3-desoxy. Quá trình oxy hóa bằng thuốc thử Jones , sau đó là quá trình ethynyl hóa 17 -ketone dẫn đến progestin có hoạt tính qua đường uống

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt cực tôpô: 20,2

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 6

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Lynestrenol 5mg,…

Nguồn gốc

Lynestrenol được phát triển bởi công ty dược phẩm Organon của Hà Lan vào cuối những năm 1950 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1961. Nó đã nhận được bằng sáng chế của Hà Lan cho lynestrenol vào năm 1957 và lynestrenol sau đó trở thành một thành phần của Lyndiol , thuốc tránh thai đầu tiên của Hà Lan, vào năm 1962.Vào khoảng thời gian này, các thử nghiệm lâm sàng trước và sau khi tiếp thị thuốc lynestrenol đã được tiến hành, và vào năm 1965, một nghiên cứu gồm 200 phụ nữ Hà Lan đã được công bố. [13] Lynestrenol đã được phê duyệt ở Vương quốc Anh , kết hợp với mestranol vào năm 1963 và kết hợp với ethinylestradiol vào năm 1969

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bản thân Lynestrenol không liên kết với thụ thể progesterone và không hoạt động như một progestogen . Nó là một tiền chất , và khi dùng qua đường uống , nó được chuyển hóa nhanh chóng và gần như hoàn toàn thành norethisterone , một progestogen mạnh, ở gan trong quá trình chuyển hóa lần đầu qua gan . Không có chất chuyển hóa nào khác ngoài norethisterone được hình thành từ lynestrenol. Như vậy, hoạt động dược lý của nó về cơ bản giống với hoạt động của norethisterone.Quá trình chuyển đổi lynestrenol thành norethisterone được xúc tác bởi CYP2C9 (28,0%), CYP2C19 (49,8%) và CYP3A4 (20,4%), trong khi các enzym cytochrome P450 khác mỗi loại chịu trách nhiệm không quá 1,0% tổng quá trình chuyển đổi.

Dược động học

Hấp thu

Lynestrenol  có nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 2 đến 4 giờ sau khi uống

Chuyển hóa

Lynestrenol  trải qua quá trình hydroxyl hóa vị trí C3, tạo thành etynodiol như một chất trung gian , sau đó là quá trình oxy hóa nhóm hydroxyl để tạo thành norethisterone. Nồng độ norethindrone trong mẫu huyết tương từ các đối tượng dùng norethindrone ( norethisterone ) và lynestrenol qua đường uống được đo bằng sắc ký lỏng áp suất cao (HPLC). Norethindrone là một gestagen tổng hợp được sử dụng rộng rãi trong các công thức tránh thai và lynestrenol cũng là một gestagen tổng hợp được chuyển hóa thành norethindrone ở người.

Phân bố

97% liều dùng liên kết với protein huyết tương. Sự phân bố mô của 4-14C-lynestrenol (17 alpha-ethynyl-oetr-4-en-17 beta-ol) sau khi chuột mang thai dùng đường uống đã được nghiên cứu bằng phương pháp chụp X quang toàn cơ thể và đếm nhấp nháy chất lỏng. Những con cái mang thai bị giết vào các ngày thứ 10, 12, 14 và 19 của thai kỳ, trong mỗi trường hợp 5 giờ sau khi uống 43 uCi 4-14C-lynestrenol cho mỗi con vật. Hợp chất được đánh dấu đồng vị được phân bố khắp hầu hết các mô, bao gồm cả bào thai. Nồng độ cao nhất được tìm thấy ở gan, trong khi hoạt động ở các mô mỡ thấp hơn và hoạt động ở bào thai tương đương với hoạt động ở não. Việc chuyển nhau thai đã được xác minh bằng kết quả đếm nhấp nháy chất lỏng. Nồng độ chất được đánh dấu trong thai nhi tăng lên theo thời gian mang thai.

Thải trừ

Lynestrenol và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu , ít hơn qua phân , chất chuyển hóa có hoạt tính norethisterone có thời gian bán hủy là 16 hoặc 17 giờ.

Một nghiên cứu in vivo đã chứng minh rằng sinh khả dụng của lynestrenol và ethynyloestradiol dùng ở dạng viên nang bằng hoặc lớn hơn một chút so với khi dùng ở dạng viên thông thường. Lynestrenol đã được chuyển hóa thành norethisterone cả in vivo và in vitro trong các nghiên cứu trước đây. 11 nam giới bình thường được dùng 1 viên chứa lynestrenol 2,5 mg và 0,05 mg ethynyloestradiol hoặc viên nén chứa cùng một liều steroid. Mẫu máu được lấy ngay trước và 1,2,4,8 và 24 giờ sau khi dùng thuốc. 8 ngày sau, các đối tượng được cho dùng các công thức khác nhau và mẫu máu lại được lấy ở cùng khoảng thời gian. Xét nghiệm miễn dịch phóng xạ được sử dụng để đánh giá mức độ ethynyloestradiol và norethisterone tự do và liên hợp trong các mẫu huyết thanh. Đánh giá khả dụng sinh học được thực hiện bằng cách tính diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian. Kết quả chứng minh rằng quá trình chuyển đổi lynestrenol thành norethisterone in vivo đã hoàn tất. Giá trị trung bình của ethynyloestradiol không liên hợp, 2 và 4 giờ sau khi dùng thuốc, ở viên nang cao hơn so với viên nén. Đối với các mẫu máu được lấy ở các khoảng thời gian khác, giá trị trung bình của ethynyloestradiol không liên hợp là tương tự nhau đối với cả viên nang và viên nén. Đối với ethynyloestradiol liên hợp, giá trị trung bình và diện tích dưới đường cong đối với các mẫu máu thu được ở mỗi khoảng thời gian cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa viên nén và viên nang.

Ứng dụng trong y học

Lynestrenol được sử dụng như một thành phần của thuốc tránh thai kết hợp với estrogen và được sử dụng trong điều trị các rối loạn phụ khoa như rối loạn kinh nguyệt

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ được nhận thấy ở bệnh nhân sau khi dùng thuốc này bao gồm đau ngực, thay đổi ham muốn tình dục, nhức đầu, chóng mặt, suy nhược tinh thần, chảy máu tử cung bất thường . Lynestrenol cũng có thể gây thay đổi khẩu vị hoặc cân nặng, đau nửa đầu, thay đổi chu kỳ kinh nguyệt.

Tương tác với thuốc khác

Lynestrenol, được dùng trước 48 giờ, giúp tăng cường thải trừ phenobarbital và phenytoin khỏi huyết tương chuột và do đó làm giảm tác dụng chống co giật của chúng. Thời gian ngủ của hexobarbital được rút ngắn và quá trình chuyển hóa hexobarbital trong ống nghiệm được tăng tốc bằng cách xử lý trước tương tự. Sự gia tăng tốc độ đào thải phenobarbital và phenytoin có thể là do sự chuyển hóa của lynestrenol tăng nhanh.

Tính an toàn

Lynestrenol không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú

Một vài nghiên cứu của Lynestrenol trong Y học

Nghiên cứu 1

Tác dụng của desogestrel, levonorgestrel và lynestrenol đối với globulin gắn hormone sinh dục trong huyết thanh, globulin gắn với cortisol, ceruloplasmin và HDL-cholesterol

Tác dụng của liều 0,125 mg hàng ngày của progestagen mới, desogestrel, 0,125 mg levonorgestrel hoặc 5 mg lynestrenol đối với globulin liên kết hormone sinh dục (SHBG), globulin liên kết cortisol (CBG), ceruloplasmin và HDL-cholesterol trong huyết thanh đã được nghiên cứu ở 30 người khỏe mạnh. tình nguyện viên nữ để so sánh tác dụng androgen và oestrogen có thể có của các steroid tránh thai này trong cơ thể. Tất cả các progestagen ở liều lượng áp dụng đều làm giảm nồng độ SHBG và HDL-cholesterol, cho thấy một số tác dụng androgen. Lynestrenol làm tăng nồng độ ceruloplasmin và CBG, cho thấy tác dụng estrogen yếu của steroid. Trong quá trình điều trị bằng desogestrel, nồng độ CBG và ceruloplasmin không thay đổi. Sau 30 ngày điều trị bằng levonorgestrel, nồng độ ceruloplasmin giảm nhẹ (P dưới 0,05). Ba mươi ngày sau khi kết thúc điều trị bằng progestagen, nồng độ protein huyết thanh ở mức bình thường. Tóm lại, ở liều lượng sử dụng và trong điều kiện thử nghiệm hiện tại, các progestagen được nghiên cứu có tác dụng giống androgen yếu và lynestrenol cũng cho thấy hoạt tính oestrogen yếu, được xác định bởi tác dụng của chúng đối với protein huyết thanh.

Nghiên cứu 2

Leuprorelin depot 3,75 mg so với lynestrenol trong điều trị trước phẫu thuật u xơ tử cung có triệu chứng: một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm

Mục tiêu: So sánh tác dụng của chất chủ vận hormone giải phóng gonadotrophin leuprorelin và progestin lynestrenol, được dùng trước khi điều trị phẫu thuật u xơ tử cung có triệu chứng, đối với các triệu chứng trước phẫu thuật, khả năng dung nạp và mất máu sau phẫu thuật.

Thiết kế nghiên cứu: 56 phụ nữ được chọn ngẫu nhiên để nhận, trong 16 tuần, tiêm dưới da hàng tháng leuprorelin 3,75 mg phóng thích kéo dài (n=33) hoặc lynestrenol 5 mg, hai viên mỗi ngày (chu kỳ kinh nguyệt thứ 5 đến thứ 25) (n =23).

Kết quả: Phân tích ý định điều trị theo tiêu chí hiệu quả chính, cụ thể là giảm đường kính (các) u xơ bằng siêu âm, cho thấy sự khác biệt đáng kể nghiêng về leuprorelin (P=0,02) với mức giảm trung bình là 26,5+/-4,5% (n =29) trái ngược với 7,3+/-5% ở nhóm lynestrenol (n=17). Cải thiện lâm sàng đạt yêu cầu ở cả hai nhóm. Mức giảm hematocrit giữa giá trị trước phẫu thuật và giá trị đo được 48 giờ sau phẫu thuật ở nhóm leuprorelin thấp hơn đáng kể so với nhóm lynestrenol (P=0,02) (đối với hemoglobin: P=0,07).

Kết luận: Leuprorelin có hiệu quả hơn lynestrenol do hoạt tính kháng gonadotropic mạnh hơn. Khả năng dung nạp tốt, phản ánh từng cơ chế tác dụng của thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Lynestrenol , pubchem. Truy cập ngày 14/09/2023.
2. A Ruokonen, K Käär (1985), Effects of desogestrel, levonorgestrel and lynestrenol on serum sex hormone binding globulin, cortisol binding globulin, ceruloplasmin and HDL-cholesterol, pubmed.com. Truy cập ngày 14/09/2023.
3. E Verspyck, L Marpeau, C Lucas, Leuprorelin depot 3.75 mg versus lynestrenol in the preoperative treatment of symptomatic uterine myomas: a multicentre randomised trial ,pubmed.com. Truy cập ngày 14/09/2023.