Lumateperone

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(4-fluorophenyl)-4-[(10R,15S)-4-methyl-1,4,12-triazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,15]hexadeca-5,7,9(16)-trien-12-yl]butan-1-one

Lumateperone thuộc nhóm nào?

Thuốc chống loạn thần

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn thần

N05AD – Dẫn xuất butyrophenon

N05AD10 – Lumateperone

Mã UNII

70BSQ12069

Mã CAS

313369-37-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H28FN3O

Phân tử lượng

393.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 26,8

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 2

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nang

Dược lý và cơ chế hoạt động

Lumateperone là thuốc gì? Lumateperone, còn được gọi là ITI-007 là thuốc chống loạn thần không điển hình đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Cấu hình liên kết với thụ thể của Lumateperone là duy nhất, cho phép nó nhắm mục tiêu các triệu chứng liên quan đến tâm thần phân liệt đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ. Ngược lại với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác như lurasidone và brexpiprazole, lumateperone hoạt động như một chất chủ vận từng phần và như một chất đối kháng ở dopamine trước và sau synap.(D2) thụ thể tương ứng. Bệnh nhân suy gan trung bình hoặc nặng (Child-Pugh loại B hoặc C) có xu hướng có nồng độ lumateperone trong huyết tương cao hơn những người có chức năng gan bình thường. Vì lý do này, bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng nên dùng một nửa liều khuyến cáo hàng ngày.

Cơ chế hoạt động của Lumateperone liên quan đến việc điều chế đồng thời sự dẫn truyền thần kinh dopaminergic, serotonergic và glutamatergic. Các hoạt động dopaminergic của nó liên quan đến hoạt động chủ vận một phần tiền synap và hoạt động đối kháng sau synap ở các thụ thể dopamine D2. Tác dụng kép này ở thụ thể dopamine D2 là duy nhất của lumateperone so với các thuốc chống loạn thần khác. Hơn nữa, nó hoạt động như một bộ điều biến phosphoprotein dopamine (DPPM). Lumateperone cũng là một chất đối kháng thụ thể 5-HT2A mạnh, có ái lực lớn hơn 60 lần so với ái lực của nó với thụ thể D2. Cuối cùng, lumateperone là thuốc chống loạn thần đầu tiên thể hiện hoạt động glutamatergic, làm tăng hoạt động của các thụ thể NMDA và AMPA.
Ở các thụ thể dopamine, hoạt động của lumateperone là duy nhất thông qua hoạt động của nó ở các thụ thể D2 so với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất và thế hệ thứ hai được giới thiệu gần đây.

Thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên chặn thụ thể D2 cả trước và sau khớp thần kinh. Sự ức chế thụ thể D2 trước synap dẫn đến phản hồi tích cực và sau đó làm tăng dopamine trong khe hở tiếp hợp. Chỉ phong tỏa thụ thể sau khớp thần kinh là đủ trong bối cảnh này. Các thuốc khác là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai, chẳng hạn như aripiprazole và brexipiprazole, là chất chủ vận từng phần thụ thể D2 và cho phép dẫn truyền thần kinh thụ thể dopamine D2 ở mức thấp. Trong cả hai trường hợp, có sự gia tăng không mong muốn trong hoạt động của dopaminergic và quan trọng hơn là yêu cầu sử dụng thụ thể D2 cao hơn. Cụ thể, chúng được biết là cần chiếm 60-80% thụ thể D2 để đạt được hiệu quả lâm sàng trong việc giảm các triệu chứng tâm thần phân liệt. Điều này được cho là dẫn đến nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp cao hơn.
Ngược lại, hoạt động chủ vận từng phần trước khớp thần kinh của lumateperone ngăn chặn phản hồi tích cực ở thụ thể D2 đồng thời ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh dopaminergic ở thụ thể D2 sau khớp thần kinh. Tác động kép này tại các thụ thể D2 ngăn chặn sự gia tăng dopamine trong khe hở tiếp hợp đồng thời ngăn chặn các thụ thể D2 sau khớp thần kinh. Người ta cho rằng điều này là nguyên nhân dẫn đến thực tế là lumateperone yêu cầu tỷ lệ chiếm dụng thụ thể D2 thấp tới 40%, một đặc điểm không phổ biến trong thuốc chống loạn thần. Cả việc giảm tỷ lệ sử dụng thụ thể và tác dụng kép của nó ở thụ thể D2 được cho là góp phần làm giảm tỷ lệ mắc các tác dụng phụ ngoại tháp của lumateperone, chẳng hạn như rối loạn vận động muộn và tác dụng giống bệnh Parkinson. Điều thú vị là, lumateperone dường như có tính chọn lọc vùng đối với các con đường não trung mô hơn là các con đường đen thể vân. Ngoài ra, sự đối kháng sau khớp thần kinh của thụ thể D2 bởi lumateperone làm tăng tín hiệu GSK-3 thông qua quá trình phosphoryl hóa. Tín hiệu GSK3 xảy ra ở các tế bào thần kinh biểu hiện D2R nằm trong PFC và nhân tế bào, cả hai đều liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt.
Giống như các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác, lumateperone là chất đối kháng thụ thể 5-HT2A. Sự đối kháng của thụ thể 5-HT2A, ngoài sự đối kháng của thụ thể D2, là đặc điểm xác định của tất cả các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Sự đối kháng thụ thể 5-HT2A, khi kết hợp với sự đối kháng thụ thể D2, sẽ làm giảm nguy cơ tác dụng phụ ngoại tháp. Cơ chế chính xác vẫn chưa được biết; tuy nhiên, thụ thể 5-HT2A được biết là có ảnh hưởng đến hoạt động của dopaminergic trong não.

Điều quan trọng là lumateperone thể hiện ái lực với thụ thể 5-HT2A cao hơn 60 lần so với thụ thể D2. Điều này được cho là có ý nghĩa quan trọng trong mức độ tác dụng lâm sàng của lumateperone, giúp lumateperone có phạm vi sử dụng lâm sàng rộng rãi hơn. Ở liều lượng thấp, tác dụng của lumateperone chủ yếu là an thần và chống hung hăng. Khả năng lumateperone thể hiện những tác dụng này ở liều thấp có thể là do thiếu liên kết với thụ thể D2 và sự đối kháng 5HT2A mạnh, ưu tiên ở liều thấp. Ngược lại, việc tăng liều cho thấy sự gia tăng liên kết và chiếm giữ thụ thể D2 bên cạnh liên kết với thụ thể 5HT2A, dẫn đến hiệu quả chống loạn thần.
Lumateperone còn có hoạt tính điều chỉnh serotonergic khác ngoài vai trò là chất đối kháng thụ thể 5-HT2A mạnh. Cụ thể, nó là chất ức chế chất vận chuyển tái hấp thu serotonin, là cơ chế hoạt động của thuốc chống trầm cảm SSRI, dẫn đến hoạt động chống trầm cảm tiềm tàng và hiệu quả chống lại các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt (tức là trầm cảm). Đây có thể là một yếu tố thiết yếu tạo nên hiệu quả của lumateperone trong cả chứng trầm cảm lưỡng cực cũng như các triệu chứng tiêu cực liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt.
Lumateperone là thuốc duy nhất trong số các thuốc chống loạn thần khác ở chỗ nó nhắm vào hệ thống glutamatergic trong não. Gần đây, ngày càng có nhiều sự quan tâm đến vai trò của hệ glutamatergic trong sinh học thần kinh của bệnh tâm thần phân liệt. Tâm thần phân liệt có liên quan đến rối loạn điều hòa hệ thống glutamatergic trong não. Không giống như dopamine bị hạn chế ở các con đường giải phẫu riêng biệt trong não, glutamate là chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính. Kết quả là, sự rối loạn điều hòa glutamate trong não có thể có tác động rộng rãi đến toàn bộ hoạt động của não và được cho là quan trọng đối với sinh lý bệnh của bệnh tâm thần phân liệt.
Các thụ thể NMDA là các thụ thể glutamate ionotropic được cho là có vai trò trong bệnh tâm thần phân liệt. Hơn nữa, người ta đề xuất rằng rối loạn điều hòa truyền glutamate có thể liên quan đến sự thiếu hụt nhận thức liên quan đến các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt. Người ta đưa ra giả thuyết rằng có sự thiếu hụt các thụ thể NMDA, một loại thụ thể glutamate ionotropic có trong tế bào thần kinh nội tạng GABA ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Lumateperone đã được phát hiện có tác dụng nhắm vào các thụ thể NMDA
Lumateperone đã được tìm thấy để tăng cường hoạt động của các thụ thể NMDA và AMPA ở vỏ não trước trán. Mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được biết, nhưng người ta đã phát hiện ra rằng điều này một phần thông qua cơ chế qua trung gian thụ thể D1 dẫn đến quá trình phosphoryl hóa các tiểu đơn vị GlamN2B của thụ thể NMDA trong con đường mesolimbic của não. Điều này tương quan với tính chọn lọc vùng của lumateperone đối với các mạch trung mô và ái lực thấp hơn đối với các con đường dopamine trong thể đen. Người ta cho rằng hoạt động này có thể góp phần quan trọng vào tác dụng của nó như một thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm, vì hoạt động của thụ thể NMDA được biết là bị thiếu ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

Dược động học

Hấp thu

Lumateperone có thể thấm vào protein kháng đa thuốc 1 (MDR1) và rất ưa mỡ ở độ pH 7,4, đây là những đặc điểm cho phép thuốc chống loạn thần được hấp thu ở ruột non và hàng rào máu não

Chuyển hóa

Do trọng lượng phân tử của nó, hầu như tất cả lumateperone không chuyển hóa đều được bài tiết qua phân. Các chất chuyển hóa của Lumateperone rất hòa tan trong nước, đây là đặc tính cho phép loại bỏ hoàn toàn. Khoảng 58% liều lumateperone có thể được tìm thấy trong nước tiểu, trong khi 29% có thể được tìm thấy trong phân.

Phân bố

Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch 4,1 L/Kg.

Thải trừ

Độ thanh thải của Lumateperone ước tính là 27,9 L/giờ.Thời gian bán hủy của Lumateperone được báo cáo là từ 13 đến 18 giờ. Thời gian bán hủy được báo cáo của chất chuyển hóa ICI200161 và ICI200131 lần lượt là 20 và 21 giờ.

Ứng dụng trong y học

Lumateperone là thuốc chống loạn thần được FDA phê chuẩn gần đây, cung cấp một cơ chế hoạt động độc đáo để điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Các thử nghiệm lâm sàng đã tìm thấy các tác dụng phụ về chuyển hóa ở mức giả dược, tỷ lệ mắc các triệu chứng ngoại tháp rất thấp và có khả năng cải thiện mức độ bao phủ của các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt. Chỉ định hiện tại của nó là để kiểm soát bệnh tâm thần phân liệt cấp tính, với các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành để xác định tính an toàn và hiệu quả lâu dài của nó đối với tình trạng này.
Ngoài đặc tính tác dụng phụ có lợi, lumateperone còn thể hiện một đặc tính dược lực học độc đáo không có ở các thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ thứ hai khác ở chỗ nó tương tác với các con đường glutamatergic bên cạnh các con đường dopaminergic và serotonergic. Kết quả là, nó cung cấp một cơ chế hoạt động đặc biệt để điều trị bệnh tâm thần phân liệt.
Hiệu quả của Lumateperone trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt trầm trọng cấp tính đã được chứng minh là có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II và Giai đoạn III kéo dài 4 tuần ở liều 42 mg/ngày cũng như thử nghiệm giai đoạn III kéo dài 6 tuần.
Cũng có ý kiến cho rằng bệnh nhân hiện ổn định với thuốc chống loạn thần có thể cải thiện triệu chứng khi bổ sung lumateperone như một phương pháp điều trị bổ trợ.
Lumateperone đã được nghiên cứu về bệnh trầm cảm lưỡng cực với kết quả tích cực trong một thử nghiệm và trong thử nghiệm khác, lumateperone không tách khỏi giả dược. Một thử nghiệm với lumateperone để kích động ở bệnh nhân sa sút trí tuệ đã bị chấm dứt; các nhà nghiên cứu xác định rằng thử nghiệm sẽ không đáp ứng được các tiêu chí chính.
Lumateperone hiện được chấp thuận để điều trị bệnh tâm thần phân liệt ở người lớn. Ngoài ra, nó cũng đã được phê duyệt dưới dạng đơn trị liệu hoặc điều trị bổ trợ bằng lithium hoặc valproate để điều trị trầm cảm lưỡng cực liên quan đến rối loạn lưỡng cực I và II.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng lumateperone ở mức độ nhẹ đến trung bình. Ở liều 42mg/ngày được FDA chấp thuận, tác dụng phụ phổ biến nhất là buồn ngủ, an thần, mệt mỏi và táo bón.

Chống chỉ định

Lumateperone trải qua quá trình chuyển hóa bởi isozyme cytochrome P450-3A4 và tương tác với các thuốc ức chế và/hoặc cảm ứng isozyme này. Do đó, khuyến cáo là tránh sử dụng lumateperone ở những bệnh nhân đang dùng thuốc cảm ứng CYP3A4 hoặc thuốc ức chế CYP3A4 từ trung bình đến mạnh. Ngoài ra, lumateperone có khả năng tương tác với rượu và các thuốc an thần khác vì nó tạo ra tác dụng an thần, đặc biệt là ở liều lượng thấp hơn.

Liều dùng

Lumateperone được dùng bằng đường uống, với liều lượng được FDA chấp thuận là 42 mg ở dạng viên nang, tốt nhất là trước khi đi ngủ. Liều dùng 120 mg/ngày đã được chứng minh là không tạo ra bất kỳ sự cải thiện đáng kể nào về mặt thống kê về hiệu quả.

Độc tính

Vì lumateperone là một loại thuốc mới được phê duyệt nên hiện tại không có dữ liệu sau tiếp thị. Có khả năng các triệu chứng ngộ độc sẽ bao gồm các tác dụng phụ của lumateperone dữ dội hơn như an thần quá mức.

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng aripiprazole, risperidone cùng với lumateperone có thể làm tăng tác dụng phụ như buồn ngủ, mờ mắt, khô miệng, không dung nạp nhiệt, đỏ bừng mặt, giảm tiết mồ hôi, khó tiểu, đau bụng, táo bón, nhịp tim không đều, lú lẫn và các vấn đề về trí nhớ.
Sử dụng lorazepam, citalopram, buspirone cùng với lumateperone có thể làm tăng tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, lú lẫn và khó tập trung.

Một vài nghiên cứu về Lumateperone

Hiệu quả và an toàn của Lumateperone trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial

Nghiên cứu kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của lumateperone trong điều trị ngắn hạn bệnh tâm thần phân liệt. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược. 150 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận lumateperone tosylate, 60 mg; lumateperone tosylate, 40 mg hoặc giả dược một lần mỗi ngày trong 4 tuần. Kết quả cho thấy lumateperone đã đáp ứng các mục tiêu hiệu quả chính và phụ quan trọng từ đó chứng minh umateperone đã chứng minh được hiệu quả trong việc cải thiện các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt và có đặc điểm an toàn thuận lợi.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Lumateperone, pubchem. Truy cập ngày 14/09/2023.
Dylan Cooper; Vikas Gupta. Lumateperone,pubmed.com. Truy cập ngày 14/09/2023.
Christoph U Correll (2020), Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial, pubmed.com. Truy cập ngày 14/09/2023.