Lovastatin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1 S,3 R,7 S,8 S,8 a R )-8-[2-[(2 R,4 R )-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]etyl]-3, 7-dimetyl-1,2,3,7,8,8 a -hexahydronaphthalen-1-yl] (2 S )-2-metylbutanoat

Nhóm thuốc

Lovastatin là thuốc gì? Chất biến đổi lipid

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C10 – Chất biến đổi lipid

C10A – Chất biến đổi lipid, đơn chất

C10AA – Chất ức chế Hmg coa reductase

C10AA02 – Lovastatin

Mã UNII

9LHU78OQFD

Mã CAS

75330-75-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H36O5

Phân tử lượng

404.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 72,8

Số lượng nguyên tử nặng: 29

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 8

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén: thuốc Lovastatin 10mg,…

Viên nén bao phim: thuốc lovastatin 10mg,…

Nguồn gốc

Compactin và lovastatin, những sản phẩm tự nhiên có tác dụng ức chế HMG-CoA reductase mạnh mẽ, được phát hiện vào những năm 1970 và được đưa vào phát triển lâm sàng như những loại thuốc tiềm năng để giảm cholesterol LDL
Năm 1982, một số nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ về lovastatin, một sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc từ polyketide được phân lập từ Aspergillus terreus, ở những bệnh nhân có nguy cơ rất cao đã được thực hiện, trong đó đã quan sát thấy sự giảm đáng kể lượng cholesterol LDL mà rất ít tác dụng phụ. Sau khi các nghiên cứu bổ sung về an toàn trên động vật với lovastatin cho thấy không có độc tính thuộc loại được cho là có liên quan đến compactin, các nghiên cứu lâm sàng vẫn tiếp tục.
Các thử nghiệm quy mô lớn đã xác nhận tính hiệu quả của lovastatin. Khả năng dung nạp được quan sát tiếp tục là tuyệt vời và lovastatin đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 1987. Đây là loại statin đầu tiên được FDA phê duyệt.
Năm 1998, FDA đã ban hành lệnh cấm bán thực phẩm bổ sung có nguồn gốc từ gạo men đỏ, loại có chứa lovastatin tự nhiên, lập luận rằng các sản phẩm có chứa thuốc theo toa cần phải được phê duyệt. Thẩm phán Dale A. Kimball của Tòa án quận Utah của Hoa Kỳ, đã đưa ra kiến nghị từ nhà sản xuất Cholestin, Pharmanex, rằng lệnh cấm của cơ quan này là bất hợp pháp vì sản phẩm được tiếp thị là thực phẩm bổ sung chứ không phải thuốc.

Cơ chế hoạt động

Lovastatin được chuyển hóa thành dạng hoạt động axit beta-hydroxy trong dạ dày và có chức năng ức chế cạnh tranh 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase. Enzyme này tham gia vào bước giới hạn tốc độ tổng hợp cholesterol. Thuốc ức chế HMG-CoA cũng làm giảm nồng độ protein phản ứng C có độ nhạy cao (hsCRP), cải thiện chức năng nội mô, giảm viêm ở các vị trí mảng bám mạch vành, ức chế kết tập tiểu cầu và có tác dụng chống đông máu. Ngoài ra, việc giảm cholesterol trong huyết thanh sẽ kích thích biểu hiện thụ thể LDL trên tế bào gan, làm tăng thêm quá trình dị hóa LDL.

Dược động học

Lovastatin dược thư có sinh khả dụng 30% với tác dụng vượt qua lần đầu rộng rãi; ít hơn 5% vào được hệ tuần hoàn. Khi dùng mà không có thức ăn, sinh khả dụng của nó giảm 50%. Nó có thời gian bán hủy từ 1,1 đến 1,7 giờ và liên kết với protein lớn hơn 95%. Nó được chuyển hóa thành axit beta-hydroxy (dạng hoạt động) bởi CYP3A4, với sự bài tiết từ 80 đến 85% qua phân và 10% qua nước tiểu. Đáp ứng điều trị thấy rõ sau 2 tuần và đáp ứng tối đa xảy ra trong vòng 4 đến 6 tuần.

Ứng dụng trong y học

Lovastatin là một chất làm giảm cholesterol lần đầu tiên được phân lập từ chủng Aspergillus terreus. Nó đã được FDA phê chuẩn để điều trị và ngăn ngừa bệnh tim mạch vành, tăng cholesterol máu và bệnh nhân vị thành niên mắc chứng tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử. Các mục đích sử dụng không được FDA chấp thuận bao gồm giảm nguy cơ tim đối với phẫu thuật không liên quan đến tim và đột quỵ không do tim mạch.

Hướng dẫn sử dụng

Lovastatin có sẵn ở hai dạng, viên nén giải phóng tức thời và viên giải phóng kéo dài. Viên nén giải phóng tức thời được khuyên dùng vào buổi tối cùng với thức ăn và viên giải phóng kéo dài nên uống trước khi đi ngủ. Cả hai dạng bào chế đều không được nghiền nát hoặc nhai. Lovastatin phóng thích ngay lập tức có sẵn ở dạng viên 20 mg và 40 mg. Viên nén giải phóng kéo dài có sẵn ở dạng 20, 40 hoặc 60 mg. Viên nén giải phóng kéo dài không được khuyến cáo cho những bệnh nhân chỉ cần giảm mức cholesterol một lượng nhỏ.

Lovastatin liều dùng như sau:

Liều dùng cho người lớn:
- Lovastatin với liều 20 mg mỗi ngày được coi là statin cường độ thấp vì nó thường làm giảm LDL-C dưới 30%.
- Lovastatin với liều 40 – 80 mg mỗi ngày được coi là statin cường độ vừa phải vì nó thường làm giảm LDL-C từ 30% đến 50%.
- Liều khởi đầu khuyến cáo là 20 mg mỗi ngày một lần với bữa ăn tối. Liều khuyến cáo tối đa là 80 mg mỗi ngày một lần. Liều lượng nên được cá nhân hóa theo mục tiêu điều trị và điều chỉnh trong khoảng thời gian 4 tuần. Theo hướng dẫn của AHA, hãy đánh giá lại đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân sau một đến ba tháng bắt đầu điều trị bằng lovastatin và đánh giá lại sau khi đã ổn định hàng năm.
- Liều khởi đầu thấp hơn 10 mg lovastatin có thể được xem xét đối với một số người khi bệnh nhân cần giảm mức cholesterol ít hơn. Cân nhắc giảm liều lovastatin nếu mức cholesterol giảm mạnh xuống dưới mức mục tiêu cho cá nhân.
Bệnh nhân vị thành niên (10 – 17 tuổi): Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử, liều lovastatin được khuyến nghị trong khoảng từ 10 đến 40 mg mỗi ngày và liều khuyến cáo tối đa không được vượt quá 40 mg mỗi ngày. Liều lovastatin nên được cá nhân hóa theo mục tiêu điều trị được khuyến nghị theo hướng dẫn của hội đồng nhi khoa NCEP. Cân nhắc dùng liều khởi đầu ở mức 10 mg cho những bệnh nhân cần giảm LDL-C ít hơn. Khi muốn giảm LDL-C từ 20% trở lên thì bắt đầu dùng liều lovastatin 20 mg mỗi ngày.
Bệnh nhân suy thận: Ở những bệnh nhân suy thận nặng có CrCL dưới 30 mL/phút, hãy thận trọng khi dùng lovastatin trên 20 mg mỗi ngày.
Bệnh nhân suy gan: Không nghiên cứu/cung cấp việc điều chỉnh liều trong nhãn kê đơn của nhà sản xuất.
statin không nên cho con bú.

Tác dụng phụ

Tăng liên tục AST và ALT huyết thanh
Đau đầu, chóng mặt
Tăng creatinine phosphokinase
Phát ban da
Đau cơ, chuột rút cơ bắp, yếu cơ
Các triệu chứng về đường tiêu hóa như buồn nôn, khó tiêu, đau bụng, đầy hơi, táo bón, tiêu chảy
Mờ mắt

So với các statin khác, lovastatin cho thấy xu hướng tăng đường huyết lúc đói không đáng kể. Hiếm khi được báo cáo là suy giảm nhận thức (ví dụ như mất trí nhớ, hay quên, mất trí nhớ, suy giảm trí nhớ, lú lẫn), tình trạng này không nghiêm trọng và có thể hồi phục. FDA tuyên bố rằng lợi ích tim mạch của statin lớn hơn nguy cơ suy giảm nhận thức nhỏ.

Việc sử dụng lovastatin cần thận trọng ở bệnh nhân lớn tuổi vì họ dễ mắc bệnh cơ. Bệnh nhân phẫu thuật nên ngừng Lovastatin khi phẫu thuật lớn theo chương trình hoặc bất kỳ bệnh nhân nào có các tình trạng có thể dẫn đến suy thận. Việc sử dụng lovastatin ở những bệnh nhân bị suy thận và/hoặc bệnh gan cần được bác sĩ kê toa thận trọng.

Độc tính ở người

Các nhà nghiên cứu đã cung cấp một liều lovastatin 200 mg duy nhất cho 5 tình nguyện viên khỏe mạnh và không có tác dụng phụ đáng kể nào được báo cáo về mặt lâm sàng. Các trường hợp quá liều lovastatin đã được báo cáo, nhưng không có bệnh nhân nào báo cáo bất kỳ triệu chứng cụ thể nào. Bệnh nhân nên ngừng sử dụng lovastatin nếu xuất hiện các triệu chứng nghiêm trọng về cơ hoặc mệt mỏi. CPK, creatinine và phân tích nước tiểu nên được thực hiện để đánh giá myoglobin niệu. Các triệu chứng cơ từ nhẹ đến trung bình cũng nên ngừng sử dụng lovastatin và chờ điều tra kỹ lưỡng các triệu chứng.

Tính an toàn

Những cân nhắc khi mang thai: Sau khi xem xét toàn diện tất cả các dữ liệu hiện có, FDA Hoa Kỳ đã loại bỏ những cảnh báo mạnh mẽ nhất về việc sử dụng Thuốc ức chế HMG-co-A Reductase ở phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, hầu hết phụ nữ không nên dùng lovastatin khi mang thai. Đánh giá nguy cơ và lợi ích đối với bệnh nhân mang thai.
Những cân nhắc khi cho con bú: Người ta không biết liệu lovastatin có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì một lượng nhỏ thuốc khác cùng nhóm này được bài tiết qua sữa mẹ và do có khả năng gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, phụ nữ dùng lova

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc có tác dụng ức chế CYP3A4 mạnh có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ/tiêu cơ vân: Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone và erythromycin.
Các loại thuốc khác có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ nếu dùng chung với lovastatin: cyclosporine, danazol, diltiazem, verapamil, amiodarone, colchicine và ranolazine. Ở những bệnh nhân dùng lovastatin đồng thời với danazol, diltiazem, dronedarone hoặc verapamil, điều trị lovastatin nên bắt đầu ở liều 10 mg và liều không quá 20 mg mỗi ngày.
Những thuốc cần tránh khi dùng lovastatin: cyclosporine và gemfibrozil.
Amiodarone: Ở những bệnh nhân dùng đồng thời lovastatin và amiodarone, không dùng quá 40 mg lovastatin mỗi ngày vì liều cao hơn sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ và tiêu cơ vân.

Chống chỉ định

Lovastatin chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với lovastatin hoặc bất kỳ thành phần nào trong công thức của nó. Các chống chỉ định khác được liệt kê dưới đây :

Phụ nữ mang thai
Cho con bú
Bệnh gan cấp tính
Tăng transaminase huyết thanh dai dẳng
Dùng các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, chất ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone, erythromycin và các sản phẩm có chứa cobicistat)

Lưu ý khi sử dụng

Trước khi bắt đầu điều trị bằng lovastatin, cần loại trừ các nguyên nhân khác gây tăng cholesterol máu. Chúng bao gồm nghiện rượu, đái tháo đường kiểm soát kém, rối loạn protein máu, suy giáp, bệnh gan tắc nghẽn, hội chứng thận hư và/hoặc điều trị bằng thuốc khác. Cần nghiên cứu hồ sơ lipid hoàn chỉnh để đo tổng C, HDL-C và TG. Lovastatin được chỉ định điều trị tăng lipid máu gia đình dị hợp tử và phòng ngừa bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (phòng ngừa tiên phát ở bệnh nhân có hoặc không mắc bệnh tiểu đường và phòng ngừa thứ phát ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch như bệnh tim mạch vành, bệnh động mạch ngoại biên, đột quỵ do thiếu máu cục bộ và/hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua ).
Trước khi bắt đầu dùng lovastatin, bệnh nhân nên bắt đầu thực hiện chế độ ăn giảm cholesterol tiêu chuẩn theo Hướng dẫn điều trị NCEP trong sáu tuần và tiếp tục chế độ ăn kiêng này trong suốt quá trình điều trị. Bệnh nhân nên tránh uống nước bưởi vì nó có thể làm tăng độc tính và tác dụng phụ của thuốc.
Khi bắt đầu điều trị, hãy xem xét điểm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) trong 10 năm của bệnh nhân, LDL-C ở mức cơ bản, và các yếu tố cụ thể của bệnh nhân và thuốc. Lovastatin cần được sử dụng kết hợp với việc thay đổi lối sống như tập thể dục và điều chỉnh chế độ ăn uống.
Giống như nhiều loại thuốc statin khác, lovastatin thường được sử dụng để giúp giảm mức cholesterol. Mặc dù lovastatin có một số tác dụng phụ đáng chú ý với các loại thuốc khác cùng loại nhưng nhìn chung nó được dung nạp tốt. Do đó, nó có thể có lợi cho những bệnh nhân nhạy cảm hơn với các statin khác. Lovastatin có tác dụng làm giảm cholesterol và nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Cả bệnh nhân và bác sĩ nên thảo luận về những rủi ro và lợi ích của lovastatin trước khi bắt đầu điều trị. Bệnh nhân cũng phải tuân thủ chế độ ăn có lợi cho tim trước và trong khi điều trị bằng lovastatin. Bệnh nhân cũng nên biết rằng cần phải kiểm tra định kỳ bốn tuần một lần để điều chỉnh và theo dõi nồng độ cholesterol trong huyết thanh.

Sinh tổng hợp

Quá trình sinh tổng hợp lovastatin xảy ra thông qua con đường lặp lại polyketide synthase (PKS) loại I. Sáu gen mã hóa các enzyme cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp lovastatin là lovB, lovC, lovA, lovD, lovG và lovF. Quá trình tổng hợp dihydromonacolin L cần tổng cộng 9-malonyl Coa. Nó tiếp tục theo con đường PKS cho đến khi đạt đến (E) một hexaketide, nơi nó trải qua quá trình cộng vòng Diels-Alder để tạo thành các vòng hợp nhất. Sau khi chu kỳ hóa, nó tiếp tục đi theo con đường PKS cho đến khi gặp (I) một nonaketide, sau đó chất này được giải phóng khỏi LovB thông qua thioesterase được mã hóa bởi LovG. Dihydromonacolin L, (J),sau đó trải qua quá trình oxy hóa và khử nước thông qua cytochrome P450 oxyase được mã hóa bởi LovA để thu được monacolin J, (L).
Miền MT từ lovB hoạt động trong quá trình chuyển đổi ( B) thành ( C) khi nó chuyển một nhóm methyl từ S-adenosyl-L-methionine (SAM) sang tetraketide (C). Do LovB chứa miền ER không hoạt động, LovC được yêu cầu ở các bước cụ thể để có được các sản phẩm được giảm thiểu hoàn toàn. Tổ chức miền của LovB, LovC, LovG và LovF được hiển thị trong Hình 2. Miền ER không hoạt động của lovB được hiển thị bằng hình bầu dục và nơi LovC hoạt động chuyển sang LovB được hiển thị bằng hộp màu đỏ.
Theo một con đường song song, chuỗi bên diketide của lovastatin được tổng hợp bởi một enzyme tổng hợp polyketide loại I có tính khử cao khác được mã hóa bởi LovF. Cuối cùng, chuỗi bên, 2-methylbutyrate (M) được liên kết cộng hóa trị với nhóm hydroxy C-8 của monacolin J (L) bởi một transesterase được mã hóa bởi LovD để tạo thành lovastatin.