Loteprednol Etabonate

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

Chloromethyl (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-ethoxycarbonyloxy-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate.

Nhóm thuốc

Thuốc corticosteroid điều trị viêm mắt

Mã ATC

S – Thuốc lên các giác quan

S01 – Thuốc nhãn khoa

S01B – Các thuốc chống viêm

S01BA – Các corticosteroid thông thường

S01BA14 – Loteprednol Etabonate

Mã UNII

YEH1EZ96K6

Mã CAS

82034-46-6

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: NA

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H31ClO7

Phân tử lượng

466.9 g/mol

Cấu trúc phân tử

Loteprednol etabonate là một este được tổng hợp từ prednisolone (một loại corticosteroid) và acid etabonic. một steroid 11beta-hydroxy, một este steroid, một hợp chất clo hữu cơ, một este axit steroid và một 3-oxo-Delta(1),Delta(4)-steroid.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 99,1 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 32

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 220-224°C

Độ hòa tan trong nước: 5mg /mL

LogP : 3.4

Khả năng liên kết protein : 95%

Thời gian bán hủy : 2,8 giờ

Cảm quan

Loteprednol etabonate hòa tan tốt trong nước, điều này giúp nó được sử dụng trong dạng dung dịch mắt. Loteprednol Etabonate không màu không mùi, xuất hiện ở dạng lỏng.

Dạng bào chế

Loteprednol etabonate thường được bào chế dưới dạng dung dịch mắt (eye drops) hoặc gel mắt, để điều trị các tình trạng viêm nhiễm trong mắt như viêm kết mạc hay viêm giác mạc.

Hỗn dịch 0,2%, 0,5%

Gel 0,5%

Thuốc mỡ 0,5%

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Loteprednol Etabonate

Thường thì Loteprednol Etabonate nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, từ 20°C đến 25°C (68°F đến 77°F).

Đối với dạng dung dịch mắt (eye drops)

Thường được đựng trong chai nhựa đậm đặc với nắp đậy chặt.

Sau khi mở nắp, dung dịch mắt có thể sử dụng trong khoảng thời gian ngắn, thường từ 1 đến 2 tháng (tùy theo sản phẩm cụ thể).

Lưu ý đóng nắp chặt sau khi sử dụng để ngăn cản sự nhiễm khuẩn hoặc bất kỳ tác động ngoại vi nào lên sản phẩm.

Đối với dạng gel mắt thường đậm đặc hơn dung dịch mắt và thường được cung cấp trong các ống nhỏ.

Lưu ý đóng nắp chặt sau khi sử dụng để ngăn cản sự nhiễm khuẩn và giữ cho gel mắt không bị khô.

Nguồn gốc

Loteprednol etabonate được phát triển bởi một công ty dược phẩm có tên là Bausch & Lomb.

Năm 1980, Loteprednol Etabonate đã được cấp bằng sáng chế.

Năm 1998, Loteprednol etabonate đã nhận được sự chấp thuận từ Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) để sử dụng trong điều trị các tình trạng viêm nhiễm trong mắt, chẳng hạn như viêm kết mạc, viêm giác mạc và các vấn đề khác liên quan đến mắt.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Loteprednol etabonate (LE) thuộc nhóm corticosteroid có tác dụng chống viêm mạnh hoạt động tại vị trí tác dụng.

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng LE có ái lực gắn kết với các thụ thể steroid lớn hơn 4,3 lần so với dexamethasone. Loại steroid đặc biệt này bao gồm các phân tử có hoạt tính sinh học mà sự biến đổi in-vivo thành các chất không độc hại.

LE là dẫn xuất este của axit cortienic etabonat. Đặc biệt, LE sở hữu chức năng beta-chloromethyl ester không ổn định về mặt chuyển hóa dùng để thủy phân thành một nửa axit cacboxylic không hoạt động.

Chất chuyển hóa không hoạt động này ưa nước hơn và do đó dễ dàng được loại bỏ khỏi cơ thể .

LE cũng thể hiện đặc tính thẩm thấu vào mắt tốt và đặc tính thẩm thấu qua da tốt.

Loteprednol etabonate ức chế phản ứng viêm đối với nhiều tác nhân kích thích và có khả năng làm chậm hoặc làm lành vết thương.

Loteprednol etabonate gây ức chế sự phù nề, giãn mao mạch, lắng đọng fibrin, sự di chuyển của các dòng bạch cầu, tăng sinh nguyên bào sợi, tăng sinh mao mạch, ức chế sự lắng đọng collagen và ức chế cả quá trình hình thành sẹo.

Corticosteroid được cho là có tác dụng ức chế sản xuất prostaglandin. Đặc biệt, corticosteroid được cho là hoạt động bằng cách tạo ra các protein ức chế phospholipase A2, được gọi chung là lipocortin.

Người ta cho rằng các protein này kiểm soát quá trình sinh tổng hợp các chất trung gian gây viêm mạnh như prostaglandin và leukotrien bằng cách ức chế giải phóng axit arachidonic. Axit arachidonic được giải phóng khỏi phospholipid màng bởi phospholipase A2.

Việc sử dụng LE sau đó điều trị viêm và đau sau phẫu thuật sau phẫu thuật mắt bằng cách kiểm soát việc giải phóng prostaglandin, tuyển dụng và di chuyển bạch cầu trung tính và đại thực bào, đồng thời sản xuất các chất trung gian gây viêm khác có liên quan đến chấn thương vật lý của phẫu thuật

Ứng dụng trong y học của Loteprednol Etabonate

Viêm kết mạc

Loteprednol etabonate được sử dụng để giảm viêm và ngứa tại vùng kết mạc (màng mắt bên ngoài) do các nguyên nhân như viêm nhiễm, dị ứng, hoặc phản ứng sau phẫu thuật.

Viêm giác mạc

Viêm giác mạc (màng mắt trong) có thể xuất hiện do nhiều nguyên nhân, bao gồm viêm nhiễm, dị ứng và bệnh lý khác. Loteprednol etabonate có thể được sử dụng để giảm triệu chứng viêm và cải thiện tình trạng giác mạc.

Viêm giác mạc thể cục bộ

Đây là một loại viêm giác mạc tập trung ở một vùng nhất định của giác mạc. Loteprednol etabonate có thể được sử dụng để kiểm soát viêm nhiễm và giảm tình trạng viêm tại vùng thể cục bộ.

Phục hồi sau phẫu thuật mắt

Loteprednol etabonate thường được sử dụng để giảm viêm nhiễm sau các phẫu thuật mắt như phẫu thuật thay thủy tinh thể, phẫu thuật cắt cataract và các phẫu thuật khác để hỗ trợ quá trình phục hồi.

Tác động sau phẫu thuật LASIK

Sau phẫu thuật LASIK (phẫu thuật khúc xạ laser để sửa mắt), viêm nhiễm và sưng tấy là phản ứng thường gặp. Loteprednol etabonate có thể được sử dụng để giảm triệu chứng này và hỗ trợ quá trình lành sau phẫu thuật.

Dị ứng mắt

Loteprednol etabonate cũng có thể được sử dụng để giảm các triệu chứng dị ứng mắt như ngứa, sưng và đỏ mắt.

Dược động học

Hấp thu

Loteprednol etabonate (LE) thể hiện đặc tính thấm qua mắt tốt vì nó hòa tan trong lipid, cho phép tác nhân xâm nhập vào tế bào tương đối dễ dàng.

Sau khi dùng liều LE tại chỗ 2 lần/ngày trong 14 ngày ở những đối tượng khỏe mạnh, nồng độ trong huyết tương của loteprednol etabonate luôn ở dưới 1 ng/mL tại mọi thời điểm.

Phân bố

Thể tích phân bố Loteprednol Etabonate khi được thí nghiệm trên chó có giá trị 3,7 L/kg.

Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng minh rằng việc sử dụng LE tại chỗ ở mắt sẽ phân phối tốt hơn vào các thành phần tế bào của máu .

Chuyển hóa

Sự liên kết mạnh với protein khoảng 98% của Loteprednol etabonate tạo điều kiện cho ít tác dụng dược lực học và/hoặc tác dụng phụ lên một phần thuốc trong hệ tuần hoàn.

Loteprednol etabonate (LE) được chuyển hóa dễ dàng và rộng rãi thành hai chất chuyển hóa không hoạt động, PJ-90 (Δ1-cortienic acid) và PJ-91 (Δ1-cortienic acid etabonate).

Quá trình chuyển hóa xảy ra cục bộ trong các mô của mắt và loteprednol etabonate đi vào hệ tuần hoàn, có thể là gan và các mô khác.

Đặc biệt, các nghiên cứu đã chứng minh rằng LE (chloromethyl 17alpha-ethoxycarbonyloxy-11beta-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-diene) bị thủy phân nhanh chóng tại vị trí chức năng este 17beta-chloromethyl của nó bởi paraoxonase 1 trong huyết tương người.

Đào thải

Thời gian bán hủy cuối cùng của loteprednol etabonate được xác định khi tiêm tĩnh mạch với liều 5 mg/kg trên mô hình động vật chó là 2,8 giờ

Độc tính của Loteprednol Etabonate

Các phản ứng có hại của thuốc phổ biến nhất được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng đối với thuốc là đau mắt và mờ màn bao sau của mắt.

Các nghiên cứu dài hạn trên động vật chưa được tiến hành để đánh giá khả năng gây ung thư của loteprednol etabonate.

Loteprednol etabonate không gây độc gen trong ống nghiệm trong thử nghiệm, xét nghiệm u lympho thymidine kinase ở chuột, hoặc trong xét nghiệm sai lệch nhiễm sắc thể ở tế bào lympho người hoặc in vivo trong xét nghiệm vi nhân liều đơn ở chuột nhắt .

Tương tác của Loteprednol Etabonate với thuốc khác

Loteprednol Etabonate là một loại thuốc được sử dụng tại chỗ trong mắt và tương tác với các loại thuốc khác trong cơ thể thường không đáng kể.

Do dạng đường dùng tại chỗ này, khả năng tương tác thuốc toàn thân thấp hơn so với các loại thuốc dùng qua đường uống hoặc tiêm.

Tuy nhiên, Loteprednol Etabonate là 1 corticosteroid, đó đó cần chú ý một số tương tác thuốc với corticosteroid:

Sự kết hợp của corticosteroid với các loại thuốc như bromocriptine, ceritinib, aloglitin, acarbose, canaglifozin có thể dẫn đến tăng cường tác dụng tăng đường huyết.

Trong trường hợp kết hợp loteprednol với các thuốc lợi tiểu thiazide, nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của rối loạn cân bằng điện giải có thể gia tăng.

Khi sử dụng corticosteroid cùng lúc với ritodrine, tác dụng phụ hoặc hiệu quả độc hại của ritodrine có thể được tăng cường.

Lưu ý khi dùng Loteprednol Etabonate

Lưu ý và thận trọng chung

Sử dụng Loteprednol Etabonate theo hướng dẫn của bác sĩ.

Không nên thay đổi liều lượng hoặc dừng sử dụng thuốc mà không có sự tham khảo ý kiến với bác sĩ.

Theo dõi tình trạng mắt và triệu chứng mắt trong quá trình sử dụng.

Nguy cơ gia tăng áp suất trong mắt (kèm theo nguy cơ tổn thương dây thần kinh thị giác), sự suy giảm về thị lực và phạm vi nhìn, và việc hình thành đục thủy tinh thể bên trong niêm mạc sau sử dụng lâu dài corticosteroid có thể xảy ra. Cẩn trọng cần được thực hiện khi xảy ra tình trạng tăng áp suất trong mắt. Đã có báo cáo về việc tăng rõ rệt áp suất trong mắt (≥10 mm Hg) sau khi sử dụng loteprednol, tuy nhiên, tỷ lệ này thấp hơn so với prednisolone acetate.

Trong các trường hợp về mắt mỏng manh hoặc biểu mô củng mạc, các vết thủng đã được ghi nhận sau khi sử dụng corticosteroid tại chỗ.

Sử dụng corticosteroid sau phẫu thuật đục thủy tinh thể có thể gây chậm quá trình lành và tăng khả năng hình thành bọng mắt.

Có tác dụng ngăn chặn hệ thống miễn dịch.

Nguy cơ mắc nhiễm trùng thứ phát tăng khi sử dụng corticosteroid kéo dài.

Trong trường hợp viêm nhiễm cấp tính có mủ, corticosteroid có thể che lấp các triệu chứng viêm hoặc làm gia tăng viêm nhiễm hiện tại.

Nguy cơ kéo dài hoặc tái phát nhiễm vi-rút ở mắt (ví dụ: herpes simplex) tăng khi sử dụng corticosteroid. Đặc biệt, nên cẩn trọng ở những bệnh nhân có tiền sử về herpes simplex.

Biện pháp phòng ngừa

Khi sử dụng chung với tobramycin, tuân thủ các biện pháp phòng ngừa thường được áp dụng cho liệu pháp tobramycin.

Đánh giá tình trạng mắt

Việc kê đơn lần đầu hoặc kê đơn mới sau 14 ngày chỉ nên thực hiện sau khi bệnh nhân đã được kiểm tra tình trạng mắt bằng việc sử dụng thiết bị hỗ trợ phóng đại (như Soi sinh học bằng đèn khe, nhuộm huỳnh quang nếu cần).

Nguy cơ nhiễm nấm

Sử dụng corticosteroid tại chỗ trong thời gian dài có thể liên quan đến sự phát triển của nhiễm nấm ở giác mạc. Hãy cân nhắc khả năng xâm nhập nấm ở những bệnh nhân bị loét giác mạc kéo dài, đặc biệt là đã hoặc đang trong quá trình điều trị corticosteroid. Nên xem xét cấy nấm khi cần thiết.

Lưu ý cho người đang mang thai

Dữ liệu về độ an toàn và độc tính của Loteprednol Etabonate đối với thai nhi vẫn còn rất hạn chế.

Trước khi sử dụng Loteprednol Etabonate, phụ nữ có thai cần thảo luận với bác sĩ để đảm bảo rằng lợi ích dự kiến vượt qua nguy cơ tiềm ẩn.

Bác sĩ sẽ đưa ra quyết định liệu việc sử dụng Loteprednol Etabonate trong thời kỳ mang thai là an toàn và hợp lý hay không.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Phụ nữ đang cho con bú cần thảo luận với bác sĩ trước khi sử dụng Loteprednol Etabonate.

Dữ liệu về dược động học phân bố vẫn còn chưa hoàn thiện, do đó Loteprednol Etabonate có thể sẽ được bài tiết vào sữa mẹ và ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Loteprednol Etabonate thường được sử dụng trong điều trị mắt và không gây tác động toàn thân lớn.

Tuy nhiên, tùy thuộc vào tác động với thuốc, Loteprednol Etabonate có thể gây ra tình trạng mệt mỏi hoặc ảnh hưởng tạm thời đến thị giác.

Trong giai đoạn đầu khi bắt đầu sử dụng Loteprednol Etabonate, nên tránh lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi bạn biết cách cơ thể phản ứng với thuốc.

Một vài nghiên cứu về Loteprednol Etabonate trong Y học

Loteprednol Etabonate 0,5% Gel Vs. Dung dịch Prednisolone Acetate 1% sau phẫu thuật tạo hình giác mạc nội mô màng Descemet: Thử nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu

Loteprednol etabonate 0.5% gel vs. prednisolone acetate 1% solution after Descemet membrane endothelial keratoplasty: prospective randomized trial

Mục đích: So sánh độ tăng áp lực nội nhãn (IOP) và thải ghép với gel loteprednol etabonate 0,5% và dung dịch prednisolone acetate 1% sau phẫu thuật tạo hình giác mạc nội mô màng Descemet (DMEK).

Phương pháp: Trong thử nghiệm tiềm ẩn, đánh giá kín này, 167 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng loteprednol hoặc prednisolone theo tỷ lệ 1:1 1 tháng sau DMEK; 66 mắt đồng bào đã được ghi danh và chỉ định điều trị ngược lại. Liều dùng là 4 lần mỗi ngày trong 2 tháng, ba lần mỗi ngày trong 1 tháng, hai lần mỗi ngày trong 1 tháng và một lần mỗi ngày trong 7 tháng. Kết quả chính là tăng IOP (được định nghĩa là IOP ≥ 24 mm Hg hoặc tăng ≥10 mm Hg so với mức cơ bản trước phẫu thuật) và các giai đoạn đào thải miễn dịch, được đánh giá bằng phân tích tỷ lệ sống sót của Kaplan-Meier và mô hình mối nguy theo tỷ lệ.

Kết quả: Tổng cộng có 233 mắt được chỉ định điều trị. Loteprednol etabonate 0,5% gel và dung dịch prednisolone acetate 1% có hiệu quả như nhau trong việc ngăn ngừa các đợt đào thải miễn dịch; không có (0%) xảy ra với một trong hai phương pháp điều trị (P = 1). Khả năng tăng IOP cao gấp đôi ở mắt được điều trị bằng prednisolone (nguy cơ tương đối = 2,3, khoảng tin cậy 95%: 1,2-4,5, P = 0,016). Tỷ lệ tăng IOP là 25% ở mắt được điều trị bằng prednisolone so với 11% ở mắt được điều trị bằng loteprednol (P = 0,013). Trong 66 đối tượng có hai mắt khác được chỉ định điều trị bằng các phương pháp điều trị khác nhau, mức tăng IOP ≥10 mm Hg có nhiều khả năng xảy ra ở mắt được điều trị bằng prednisolone (P = 0,031).

Kết luận: Gel Loteprednol etabonate 0,5% có hiệu quả tương đương với dung dịch prednisolone acetate 1% trong việc ngăn ngừa các đợt thải ghép miễn dịch sau DMEK và ít có khả năng gây tăng IOP hơn đáng kể.