Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Losartan

Tên danh pháp theo IUPAC

[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol

Nhóm thuốc

Chất đối kháng thụ thể AT1 của angiotensin II

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C09 – Thuốc có tác dụng trên hệ Renin – Angiotensin

C09C – Các chất đối kháng Angiotensin II, đơn chất

C09CA – Các chất đối kháng Angiotensin II, đơn chất

C09CA01 – Losartan

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

D

Mã UNII

JMS50MPO89

Mã CAS

114798-26-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H23ClN6O

Phân tử lượng

422.9

Cấu trúc phân tử

Losartan là một biphenylyltetrazole trong đó nhóm 1,1′-biphenyl được gắn ở vị trí số 5 và có thêm một nhóm imidazol-1-ylmethyl được thay thế ba lần ở vị trí 4′.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 92.5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 178-184°C

Điểm sôi: 682°C

Tỷ trọng riêng: 1,4±0,1 g/cm3

Độ tan trong nước: <1 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 5,5

Chu kì bán hủy: 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >98%

Cảm quan

Losartan có dạng bột kết tinh màu vàng nhạt, tan được trong nước và ethanol.

Dạng bào chế

Viên nén: 25 mg; 50 mg; 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén losartan nên được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30°C, trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Losartan được cấp bằng sáng chế vào năm 1986 và được FDA chấp thuận vào ngày 14 tháng 4 năm 1995.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Losartan là một chất đối kháng thụ thể AT1 của angiotensin II, và là chất đầu tiên của nhóm thuốc chống tăng huyết áp mới.

Angiotensin II là một chất có tác dụng co mạch mạnh, được tạo thành từ angiotensin I do enzym chuyển angiotensin (ACE) làm xúc tác. Angiotensin II là hormon kích hoạt mạch chủ yếu của hệ thống renin – angiotensin, đồng thời là một thành phần quan trọng trong sinh lý bệnh học của tăng huyết áp. Ngoài ra, angiotensin II cũng kích thích vỏ tuyến thượng thận tiết aldosteron.

Losartan và chất chuyển hóa chính ngăn chặn tác dụng tiết aldosteron và co mạch của angiotensin II bằng cách ức chế có chọn lọc receptor angiotensin II, ngăn chặn sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể AT1 có trong nhiều mô (cơ trơn mạch máu, tuyến thượng thận). Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều không thể hiện tác dụng chủ vận cục bộ đối với thụ thể AT1 và đều có ái lực với thụ thể AT1 lớn hơn nhiều so với thụ thể AT2 (khoảng 1000 lần).

Losartan và chất chuyển hoá có hoạt tính là chất ức chế cạnh tranh, thuận nghịch của thụ thể AT1. Tuy nhiên, chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan mạnh hơn từ 10 – 40 lần so với thuốc gốc, tính theo trọng lượng.

Các chất đối kháng angiotensin II nói chung cũng có các tác dụng huyết động học như các chất ức chế men chuyển, nhưng không có tác dụng không mong muốn phổ biến của các thuốc này là ho khan.

Ứng dụng trong y học

Losartan được ứng dụng trong bệnh tăng huyết áp, kể cả ở những bệnh nhân bị phì đại tâm thất trái (cơ tim phì đại) và rối loạn chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường typ II. Losartan cũng có thể trì hoãn sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường, được xem là một tác nhân thích hợp để giảm tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp và protein niệu (>900 mg/24 giờ), hoặc albumin niệu vi lượng (>30 mg/24 giờ).

Mặc dù các bằng chứng hiện tại cho thấy thuốc chẹn kênh canxi và thuốc lợi tiểu loại thiazide được ưu tiên là liệu pháp điều trị đầu tay cho hầu hết bệnh nhân (do cả hiệu quả và chi phí), tuy nhiên thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II như losartan được khuyến cáo là liệu pháp điều trị đầu tay ở những người dưới tuổi 55 người không dung nạp được chất ức chế men chuyển.

Một nghiên cứu đã chứng minh losartan có hiệu quả vượt trội hơn atenolol trong phòng ngừa ban đầu các biến cố tim mạch bất lợi, bao gồm nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ, với việc giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong do giảm huyết áp tương đương. Tác dụng tối đa của losartan đối với huyết áp thường xảy ra trong vòng 3–6 tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, losartan được hấp thu tốt nhưng sinh khả dụng chỉ xấp xỉ 33% do bị chuyển hoá lần đầu tại gan. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan đạt được trong vòng 1 giờ, và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 3 – 4 giờ.

Phân bố

Cả losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều liên kết nhiều với protein huyết tương (> 98%), chủ yếu là albumin và không vượt qua được hàng rào máu – não. Thể tích phân bố của losartan là khoảng 34 lít và của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 12 lít.

Chuyển hóa

Losartan được chuyển hoá qua gan nhờ các enzyme CYP2C9 và CYP3A4. Khoảng 14% liều qua đường uống của Losartan được chuyển thành chất chuyển hóa hoạt tính, đảm nhiệm hầu hết các tác dụng đối kháng thụ thể angiotensin II.

Thải trừ

Losartan được thải trừ khoảng 35% qua nước tiểu và 60% qua phân. Nửa đời thải trừ của losartan là khoảng 2 giờ, chất chuyển hóa là khoảng 6 – 9 giờ.

Độ thanh thải toàn phần của losartan trong huyết tương là khoảng 600 ml/phút và của chất chuyển hóa có hoạt tính là 50 ml/phút; độ thanh thải ở thận tương ứng với khoảng 75 ml/phút và 25 ml/phút.

Độc tính ở người

Dữ liệu về quá liều losartan ở người còn hạn chế. Biểu hiện về quá liều có thể thường gặp nhất là hạ huyết áp và nhịp tim nhanh. Tuy nhiên cũng có thể gặp nhịp tim chậm do kích thích thần kinh đối giao cảm (dây thần kinh phế vị).

LOSARTAN VÀ NGUY CƠ CO THẮT CƠ

Trung tâm Điều phối Quốc gia – Chương trình Cảnh giác Dược của Ấn Độ (NCC-PvPI) và Ủy ban Dược điển Ấn Độ (IPC) gần đây đã rà soát 10 báo cáo ca về co thắt cơ liên quan đến losartan và xác định được mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng thuốc và biến cố xảy ra. Trên cơ sở đó, NCC-PvPI và IPC đã khuyến nghị Văn phòng quản lý thuốc – tổ chức kiểm soát tiêu chuẩn thuốc trung ương (Central Drug Standard Control Organization – CDSCO) bổ sung phản ứng có hại co thắt cơ vào thông tin sản phẩm của thuốc chứa losartan và nhận được chấp thuận của Cơ quan này.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Sử dụng các thuốc có tác dụng trực tiếp lên hệ thống renin – angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ có thể dẫn đến ít nước ối, hạ huyết áp, vô niệu, thiểu niệu, biến dạng sọ mặt và có thể gây tử vong ở trẻ sơ sinh.

Mặc dù việc chỉ dùng losartan ở ba tháng đầu của thai kỳ chưa nhận thấy có liên quan đến nguy cơ đối với thai nhi, nhưng dù sao khi phát hiện có thai, cần phải ngừng losartan càng sớm càng tốt.

Thời kỳ cho con bú

Không biết losartan có thể bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng đã phát hiện một lượng đáng kể losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó trong sữa của chuột cống. Do nguy cơ có hại cho trẻ bú, cần phải quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Suy thận

Chống chỉ định losartan đối với bệnh nhân suy thận có creatinin máu ≥ 250 mmol/lít hoặc kali huyết ≥ 5 mmol/lít hoặc hệ số thanh thải creatinin ≤ 30 ml/phút.

Suy gan

Ở người bệnh xơ gan từ nhẹ đến vừa, AUC của losartan và của chất chuyển hóa có hoạt tính của nó cao hơn, tương ứng, gấp 5 lần và 2 lần so với ở người bệnh có chức năng gan bình thường.

Bệnh nhân suy gan phải dùng liều losartan thấp hơn.

Chống chỉ định losartan đối với người bệnh suy gan nặng.

Ung thư, đột biến và khả năng sinh sản

Losartan không gây ung thư khi dùng ở liều dung nạp tối đa cho chuột cống và chuột nhắt. Chuột cái dùng losartan có tỷ lệ mắc u tuyến tụy cao hơn một chút. Ngoài ra, khả năng sinh sản không bị ảnh hưởng trong các nghiên cứu với chuột cống đực dùng losartan liều uống.

Losartan âm tính trong thử nghiệm gây đột biến vi khuẩn và gây đột biến tế bào động vật có vú V-79 và trong thử nghiệm rửa giải kiềm in vitro và thử nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro và in vivo. Ngoài ra, chất chuyển hóa có hoạt tính không cho thấy bằng chứng về độc tính gen trong quá trình gây đột biến vi sinh vật, xét nghiệm rửa giải kiềm in vitro và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro.

Tương tác với thuốc khác

Losartan không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Uống losartan đồng thời với cimetidin làm tăng AUC của losartan lên khoảng 18%, nhưng lại không ảnh hưởng đến dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan.

Uống losartan đồng thời với phenobarbital làm giảm khoảng 20% AUC của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Tăng kali huyết có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời losartan với thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc bổ sung kali hoặc chất thay thế muối chứa kali.

Rifampicin, nafcilin, aminoglutethimid, carbamazepin, nevirapin và phenytoin có thể làm giảm nồng độ losartan và chất chuyển hóa của nó khi dùng đồng thời.

Losartan làm tăng tác dụng các thuốc sau khi sử dụng đồng thời: Amifostin, thuốc hạ huyết áp, carvedilol, thuốc lợi tiểu giữ kali, thuốc hạ đường huyết, lithi, rituximab.

Không có tương tác dược động học giữa losartan và hydroclorothiazid khi sử dụng đồng thời.

Các NSAID, đặc biệt là COX-2 khi dùng kết hợp với losartan có thể gây suy thận, do đó cần theo dõi chức năng thận của bệnh nhân.

Lưu ý khi sử dụng Losartan

Cần phải giám sát đặc biệt và/hoặc giảm liều ở bệnh nhân bị mất nước, đang sử dụng thuốc lợi tiểu và bệnh nhân có những yếu tố nguy cơ khác dễ dẫn đến hạ huyết áp.

Bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hoặc một bên, hoặc chỉ còn một thận cũng có nguy cơ cao mắc tác dụng không mong muốn của thuốc, bao gồm tăng creatinin và urê huyết. Do đó cần được giám sát chặt chẽ những bệnh nhân này trong quá trình điều trị.

Nên theo dõi nồng độ kali máu ở người cao tuổi và người suy thận vì nguy cơ tăng kali máu. Đồng thời không dùng với thuốc lợi tiểu giữ kali.

Một vài nghiên cứu của Losartan trong Y học

Losartan làm chậm sự tiến triển của bệnh đục thủy tinh thể do đái tháo đường do streptozotocin gây ra ở chuột bạch tạng

Hệ thống renin-angiotensin ở mắt đã trở thành một mục tiêu thú vị đối với các bệnh về mắt vì nó có liên quan đến các bệnh về mắt khác nhau như bệnh võng mạc tiểu đường, bệnh tăng nhãn áp, thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác, viêm màng bồ đào và đục thủy tinh thể do tăng huyết áp.

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã khám phá tác dụng của losartan dùng tại chỗ và dùng đường uống đối với đục thủy tinh thể do đái tháo đường do streptozotocin gây ra ở chuột bạch tạng.

Điều trị tại chỗ với losartan không điều chỉnh được mức đường huyết cũng như hàm lượng polyol nhưng điều trị bằng losartan đường uống làm giảm cả hai. Điều trị tại chỗ và đường uống với losartan làm tăng đáng kể các chất chống oxy hóa (glutathione, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, và catalase), giảm malondialdehyde peroxid hóa lipid, và phục hồi protein hòa tan, protein không hòa tan và các ion khác nhau (Na+, K+ và Ca2+) trong thấu kính; tuy nhiên, điều trị tại chỗ có tác dụng tốt hơn điều trị bằng đường uống.

Những phát hiện này chứng minh rằng sử dụng losartan tại chỗ làm giảm đáng kể nguy cơ hình thành đục thủy tinh thể mà không ảnh hưởng đến mức đường huyết hoặc hàm lượng polyol.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Losartan, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
2. Shree J, Choudhary R, Bodakhe SH. Losartan delays the progression of streptozotocin-induced diabetic cataracts in albino rats. J Biochem Mol Toxicol. 2019 Aug;33(8):e22342. doi: 10.1002/jbt.22342. Epub 2019 Apr 8. PMID: 30958922.
3. Pubchem, Losartan, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội