Lopinavir

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]-3-methyl-2-(2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)butanamide

Nhóm thuốc

Thuốc kháng virus HIV

Mã ATC

J05AR10

J – Thuốc kháng khuẩn có tác dụng toàn thân

J05 – Thuốc chống virus dùng toàn thân

J05A – Thuốc chống virus trực tiếp

J05AR – Thuốc kháng vi-rút để điều trị nhiễm HIV, kết hợp

J05AR10 – Lopinavir kết hợp ritonavir

Mã UNII

2494G1JF75

Mã CAS

192725-17-0

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B3

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C37H48N4O5

Phân tử lượng

628.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Lopinavir là một diamide axit dicarboxylic là amphetamine được thế trên nitơ bằng nhóm (2,6-dimethylphenoxy)acetyl và trên carbon alpha- thành nitơ bởi (1S,3S)-1-hydroxy-3-{[(2S) )-3-metyl-2-(2-oxotetrahydropyrimidin-1-yl)butanoyl]amino}-4-phenylbutyl

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 15

Diện tích bề mặt tôpô: 120 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 46

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 124-127°C

Độ hòa tan trong nước: Trong nước , 7,7X10-3 mg/L ở 25 °C (est)

LogP : log Kow = 5,94 (est)

Áp suất hơi: 3,4X10-24 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số định luật Henry : 4,3X10-28 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết protein : 98-99%

Thời gian bán hủy : 5-6 giờ

Cảm quan

Lopinavir thường là dạng bột màu trắng hoặc hơi vàng. Lopinavir có độ tan trong nước khá thấp, tương đối khó tan. Lopinavir có thể được hòa tan trong nhiều dung môi hữu cơ như acetonitrile, ethanol, methanol, chloroform, và ethyl acetate.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim Lopinavir 200mg, ritonavir 50mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Lopinavir

Lopinavir có thể bị phân hủy khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ cao và độ ẩm. Điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc. Vì vậy, việc bảo quản lopinavir trong điều kiện thích hợp rất quan trọng.

Lopinavir nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C (86°F). Tránh tiếp xúc với nhiệt độ cao hơn, ánh sáng mặt trời trực tiếp và nhiệt độ đột ngột thay đổi.

Bảo quản lopinavir ở nơi tối hoặc trong hộp chứa gốc màu đậm để tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp.

Tránh làm ẩm lopinavir. Thuốc nên được bảo quản trong nơi khô ráo và thoáng mát.

Nguồn gốc

1995-1996: Abbott Laboratories (nay là AbbVie Inc.) bắt đầu nghiên cứu và phát triển lopinavir như một loại thuốc ức chế enzym protease HIV.

1996: Thuốc ức chế enzym protease đầu tiên, saquinavir, được FDA chấp thuận để sử dụng trong điều trị HIV/AIDS, mở đường cho việc phát triển các loại thuốc tương tự.

1997: Lopinavir được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng và thể hiện khả năng ức chế mạnh mẽ đối với enzym protease HIV.

2000: Lopinavir/ritonavir được FDA chấp thuận để sử dụng trong điều trị HIV/AIDS với tên thương hiệu là “Kaletra.” Kết hợp với ritonavir giúp tăng khả năng hấp thụ và duy trì nồng độ lopinavir trong máu.

2005: AbbVie thông báo về việc cung cấp lopinavir/ritonavir ở dạng viên nén mới, giúp dễ dàng sử dụng hơn cho bệnh nhân.

Từ 2000 đến nay: Lopinavir/ritonavir tiếp tục được sử dụng rộng rãi trong điều trị HIV/AIDS, cùng với việc thực hiện các nghiên cứu và cải tiến liên quan đến liều lượng, tác động phụ, và cách sử dụng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Lopinavir là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị nhiễm HIV/AIDS, thường được kết hợp với ritonavir để tăng hiệu quả và kéo dài thời gian tác dụng của nó.

Lopinavir thuộc về nhóm thuốc ức chế protease (PI), một loại thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn enzyme protease trong virus HIV. Đây là cơ chế chính mà lopinavir tác động để ngăn chặn sự sao chép và lây lan của virus trong cơ thể người.

Virus HIV sử dụng enzyme protease để cắt các chuỗi protein dài thành các mảnh nhỏ. Các mảnh protein nhỏ này sau đó được tổng hợp lại để tạo ra virus con mới có khả năng lây lan. Protease đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sao chép và tạo ra virus mới.

Lopinavir hoạt động bằng cách gắn vào enzyme protease của virus HIV và ngăn chặn hoạt động của nó. Điều này làm cho virus không thể cắt các chuỗi protein dài thành các mảnh nhỏ, ngăn chặn quá trình tổng hợp các thành phần cần thiết để tạo ra các virus con mới.

Cơ chế tăng cường bằng ritonavir: Ritonavir là một loại thuốc cũng thuộc nhóm ức chế protease. Khi được sử dụng cùng với lopinavir, ritonavir không chỉ có tác dụng ngăn chặn hoạt động của protease, mà còn làm tăng nồng độ của lopinavir trong máu bằng cách ức chế enzyme trong cơ thể người giúp loại thuốc này không bị loại bỏ nhanh chóng khỏi cơ thể.

Ứng dụng trong y học của Lopinavir

Điều trị nhiễm HIV/AIDS

Lopinavir, thường được kết hợp với ritonavir để tăng hiệu quả, được sử dụng trong chế độ điều trị đa dược kháng (combination antiretroviral therapy – cART) cho người mắc bệnh HIV/AIDS. Thuốc này giúp kiểm soát sự phát triển của virus HIV trong cơ thể bằng cách ngăn chặn hoạt động của enzyme protease, ngăn cản quá trình sao chép và lây lan của virus, giảm thiểu sự suy yếu của hệ miễn dịch và giúp duy trì tình trạng sức khỏe của người nhiễm HIV.

Phòng ngừa lây nhiễm HIV từ mẹ sang con

Lopinavir cũng được sử dụng trong phương pháp phòng ngừa lây truyền HIV từ mẹ sang con (mother-to-child transmission) trong suốt quá trình mang thai, sinh và cho con bú. Chế độ điều trị này giúp giảm nguy cơ truyền virus từ mẹ sang con trong quá trình mang thai và sinh nở.

Nghiên cứu về COVID-19

Một số nghiên cứu đã kiểm tra khả năng sử dụng lopinavir/ritonavir để điều trị COVID-19. Tuy nhiên, kết quả từ các nghiên cứu này không thể rõ ràng về hiệu quả của thuốc trong việc điều trị COVID-19 và việc sử dụng lopinavir/ritonavir trong điều trị COVID-19 đã gặp phải một số hạn chế.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng đơn lopinavir, thuốc có sinh khả dụng đường uống thấp (~25%) – vì vậy thuốc thường được dùng cùng với ritonavir, nhờ đó mà giúp cải thiện được đáng kể sinh khả dụng và giúp thuốc đạt được nồng độ điều trị.

Sau khi uống lopinavir/ritonavir, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khoảng 4,4 giờ (T max ), Cmax và AUC lần lượt là 9,8 đến 11,8 µg/mL.

Dùng thuốc cùng với thức ăn có khả năng làm tăng nhẹ AUC của thuốc ở dạng viên nén (~19%) và làm tăng đáng kể AUC của dạng dung dịch uống (~130%).

Phân bố

Thể tích phân bố của lopinavir sau khi uống là khoảng 16,9 L

Lopinavir gắn kết >98% với protein trong huyết tương.

Lopinavir liên kết với cả glycoprotein axit alpha-1 và albumin, nhưng thể hiện ái lực cao hơn với glycoprotein axit alpha-1.

Chuyển hóa

Lopinavir trải qua quá trình chuyển hóa oxy hóa rộng rãi, hầu như chỉ thông qua các isozyme CYP3A ở gan.

Dùng đồng thời với ritonavir, một chất ức chế mạnh enzym CYP3A, giúp ngăn chặn quá trình biến đổi sinh học của lopinavir và làm tăng nồng độ thuốc kháng vi-rút có hoạt tính trong huyết tương.

Mười hai chất chuyển hóa đã được xác định với các thí nghiệm trong ống nghiệm, những chất chuyển hóa C-4 M1, M3 và M4 chủ yếu được tìm thấy trong huyết tương.

Đào thải

Lopinavir chủ yếu được thải trừ qua phân.

Sau khi uống, khoảng 10,4 ± 2,3% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và 82,6 ± 2,5% được bài tiết qua phân.

Thuốc không bị chuyển hóa lần lượt chiếm 2,2% trong nước tiểu và 19,8% liều dùng trong phân.

Thời gian bán thải của lopinavir là 6,9 ± 2,2 giờ.

Độc tính của Lopinavir

Vì lopinavir chỉ có ở dạng kết hợp với ritonavir nên dữ liệu về quá liều lopinavir cấp tính đơn độc còn rất hạn chế.

Nguy cơ liên quan đến quá liều xuất hiện rõ rệt hơn ở bệnh nhân nhi.

Không có thuốc giải độc khi dùng quá liều lopinavir. Điều trị quá liều phần lớn nên bao gồm các biện pháp hỗ trợ và theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu sinh tồn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân bị ảnh hưởng.

Cần cân nhắc việc loại bỏ phần thuốc chưa được hấp thu bằng cách rửa dạ dày hoặc dùng than hoạt, nếu có chỉ định lâm sàng. Lọc máu gần như không mang lại hiệu quả vì lopinavir gắn kết nhiều với protein.

Tương tác của Lopinavir với thuốc khác

Ritonavir: Lopinavir thường được kết hợp với ritonavir để tăng nồng độ của nó trong máu. Ritonavir không chỉ tăng hiệu quả của lopinavir mà còn có khả năng tương tác với nhiều loại thuốc khác. Do đó, việc sử dụng lopinavir/ritonavir cần được thực hiện dưới sự theo dõi cẩn thận của bác sĩ để đảm bảo rằng các tương tác không gây hại cho bệnh nhân.

Thuốc chống loạn thần: Lopinavir cùng với ritonavir có thể tương tác với một số loại thuốc chống loạn thần như carbamazepine, phenytoin, và phenobarbital, có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ của thuốc này trong cơ thể.

Thuốc chống đông máu: Các thuốc như warfarin, có tác dụng chống đông máu, có thể tương tác với lopinavir/ritonavir, làm tăng nguy cơ chảy máu hoặc không kiểm soát được tác động của thuốc chống đông máu.

Thuốc giảm acid dạ dày: Sử dụng lopinavir/ritonavir cùng với các loại thuốc giảm acid dạ dày như omeprazole có thể làm giảm hiệu quả của lopinavir.

Thuốc chống nấm: Một số thuốc chống nấm như ketoconazole, itraconazole có thể tương tác với lopinavir/ritonavir và tăng nồng độ của lopinavir trong cơ thể.

Thuốc kháng histamine: Các thuốc kháng histamine như ranitidine có thể ảnh hưởng đến tác dụng của lopinavir/ritonavir.

Lưu ý khi dùng Lopinavir

Lưu ý và thận trọng chung

Sử dụng lopinavir theo hướng dẫn của bác sĩ hoặc nhà cung cấp chăm sóc sức khỏe.

Không nên thay đổi liều lượng hoặc dừng sử dụng thuốc mà không thỏa thuận với bác sĩ.

Lopinavir thường được sử dụng kết hợp với ritonavir. Lưu ý tương tác thuốc khi sử dụng cùng với ritonavir và các loại thuốc khác.

Lưu ý cho người đang mang thai

Trước khi sử dụng lopinavir, phụ nữ có thai cần thảo luận với bác sĩ để đảm bảo rằng lợi ích dự kiến vượt qua nguy cơ tiềm ẩn.

Lopinavir có thể được sử dụng trong điều trị phòng ngừa lây truyền HIV từ mẹ sang con trong suốt quá trình mang thai, sinh và cho con bú. Tuy nhiên, việc sử dụng cần được quản lý chặt chẽ và đáp ứng theo chỉ định của bác sĩ.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Phụ nữ đang cho con bú cần thảo luận với bác sĩ trước khi sử dụng lopinavir. Lopinavir có thể chuyển sang sữa mẹ và ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Lopinavir có thể gây ra tình trạng mệt mỏi, chói mắt hoặc chói mắt tạm thời, ảnh hưởng đến khả năng tập trung và lái xe hoặc vận hành máy móc. Trong giai đoạn đầu khi bắt đầu sử dụng lopinavir, nên tránh lái xe hoặc tham gia các hoạt động đòi hỏi tập trung cao cho đến khi bạn biết cách cơ thể phản ứng với thuốc.

Một vài nghiên cứu về Lopinavir trong Y học

Lopinavir-ritonavir ở bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 (PHỤC HỒI): thử nghiệm nền tảng, ngẫu nhiên, có kiểm soát, nhãn mở

Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial

Thông tin cơ bản

Lopinavir-ritonavir đã được đề xuất như một phương pháp điều trị bệnh COVID-19 trên cơ sở hoạt động in vitro, nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu quan sát. Ở đây, chúng tôi báo cáo kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên để đánh giá liệu lopinavir-ritonavir có cải thiện kết quả ở những bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 hay không.

Phương pháp

Trong thử nghiệm nền tảng, ngẫu nhiên, có kiểm soát, nhãn mở này, một loạt các phương pháp điều trị khả thi đã được so sánh với phương pháp chăm sóc thông thường ở những bệnh nhân nhập viện vì nhiễm COVID-19. Cuộc thử nghiệm đang được tiến hành tại 176 bệnh viện ở Anh. Những bệnh nhân đủ điều kiện và đồng ý được phân bổ ngẫu nhiên vào tiêu chuẩn chăm sóc thông thường hoặc tiêu chuẩn chăm sóc thông thường cộng với lopinavir-ritonavir (tương ứng 400 mg và 100 mg) qua đường uống trong 10 ngày hoặc cho đến khi xuất viện (hoặc một trong các nhóm điều trị PHỤC HỒI khác: hydroxychloroquine, dexamethasone hoặc azithromycin) bằng cách sử dụng phương pháp ngẫu nhiên đơn giản (không phân tầng) dựa trên web với việc che giấu phân bổ. Tỷ lệ ngẫu nhiên hóa sang chăm sóc thông thường gấp đôi so với bất kỳ nhóm điều trị tích cực nào (ví dụ: 2:1 thiên về chăm sóc thông thường nếu bệnh nhân chỉ đủ điều kiện cho một nhóm hoạt động, 2:1:1 nếu bệnh nhân đủ điều kiện cho hai nhóm hoạt động ). Kết quả chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày. Các phân tích được thực hiện trên cơ sở điều trị có chủ ý ở tất cả những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên.

Kết quả

Trong khoảng thời gian từ ngày 19 tháng 3 năm 2020 đến ngày 29 tháng 6 năm 2020, 1616 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm nhận lopinavir-ritonavir và 3424 bệnh nhân được nhận chăm sóc thông thường. Nhìn chung, 374 (23%) bệnh nhân được phân bổ vào lopinavir-ritonavir và 767 (22%) bệnh nhân được phân vào chăm sóc thông thường đã tử vong trong vòng 28 ngày (tỷ lệ tỷ lệ 1·03, KTC 95% 0·91-1·17; p=0· 60). Kết quả nhất quán trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân được chỉ định trước. Chúng tôi quan sát thấy không có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống sót cho đến khi xuất viện (trung bình 11 ngày [IQR 5 đến >28] ở cả hai nhóm) hoặc tỷ lệ bệnh nhân sống sót xuất viện trong vòng 28 ngày (tỷ lệ 0·98, 95% CI 0 ·91-1·05; p=0·53). Trong số những bệnh nhân không thở máy xâm lấn lúc ban đầu,

Giải thích

Ở những bệnh nhân nhập viện vì COVID-19, lopinavir-ritonavir không liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày, thời gian nằm viện hoặc nguy cơ tiến triển sang thở máy xâm lấn hoặc tử vong. Những phát hiện này không ủng hộ việc sử dụng lopinavir-ritonavir để điều trị cho bệnh nhân nhập viện vì COVID-19.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Lopinavir , truy cập ngày 23/08/2023.
Pubchem, Lopinavir , truy cập ngày 23/08/2023.
Horby, P. W., Mafham, M., Bell, J. L., Linsell, L., Staplin, N., Emberson, J., … & Landray, M. J. (2020). Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial . The Lancet, 396(10259), 1345-1352.