Liraglutide

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S )-5-[[(5 S )-5-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-5-amino-2-[[2 -[[(2 S )-2-[[(2 S ) -2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S ,3 R )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S , 3 R )-2-[[2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-[[(2 S )-2-amino-3-(1 H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-cacboxybutanoyl]amino]axetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3- hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-metylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-metylpentanoyl]amino ]-4-cacboxybutanoyl]amino]axetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-[[(2 S )-1-[[(2 S )-1-[[ (2 S ,3 S )-1-[[(2 S )-1-[[(2 S )-1-[[(2 S )-1-[[(2 S )-1-[[(2 S )-5-carbamimidamido-1-[[2-[[(2 S)-5-carbamimidamido-1-(cacboxymetylamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoetyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-metyl-1-oxobutan-2 -yl]amino]-4-metyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1 H -indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2 -yl]amino]-3-metyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino] Axit -6-oxohexyl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-oxopentanoic

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc đồng vận trên GLP-1 (hoạt động tương tự như incretin)

Mã ATC

A — Thuốc dùng trên chuyên hóa

A10 — Thuốc dùng trong bệnh tiểu đường

A10B — Thuốc giảm glucose huyết tương

A10BJ — Thuốc tương tự glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

A10BJ02 — Liraglutide

Mã UNII

839I73S42A

Mã CAS

204656-20-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 172 H 265 N 43 O 51

Phân tử lượng

3751 g/mol

Cấu trúc phân tử

Liraglutide là một lipopeptide tương tự GLP-1 của con người trong đó gốc lysine ở vị trí 27 được thay thế bằng arginine và một nhóm hexadecanoyl được gắn vào lysine còn lại thông qua một chất đệm axit glutamic .

Nó là một lipopeptide và một polypeptide.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 54

Số liên kết hydro nhận: 55

Số liên kết có thể xoay: 312

Diện tích bề mặt tôpô: 1510 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 266

Cảm quan

Liraglutide được xuất hiện dưới dạng chất lỏng màu trắng. Các thông số về độ tan của Liraglutide vẫn chưa có báo cáo đầy đủ.

Dạng bào chế

Bút tiêm hàm lượng 6mg/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Liraglutide

Cần đảm bảo điều kiện bảo quản cho các loại bút tiêm Liraglutide ở nhiệt độ phòng từ 15-30oC và để tránh xa tầm với trẻ em.

Cần đảm bảo các thao tác xử lý sau khi sử dụng xong, tránh xử lý bừa bãi

Nguồn gốc

Liraglutide , được bán dưới nhãn hiệu Victoza và các nhãn hiệu khác, là một loại thuốc chống tiểu đường được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh béo phì mãn tính .

Liraglutide đã được chấp thuận cho sử dụng trong y tế ở Liên minh Châu Âu vào năm 2009 và ở Hoa Kỳ vào năm 2010. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 146 ở Hoa Kỳ, với hơn 4 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Liraglutide là một chất chủ vận peptide-1 (GLP-1) giống glucagon đã acyl hóa , có nguồn gốc từ GLP-1-(7-37) của con người, một dạng GLP-1 nội sinh ít phổ biến hơn.

Nó làm giảm tăng đường huyết liên quan đến bữa ăn (trong 24 giờ sau khi dùng) bằng cách tăng tiết insulin (chỉ) khi được yêu cầu bằng cách tăng nồng độ glucose, trì hoãn quá trình làm rỗng dạ dày và ức chế tiết glucagon sau bữa ăn.

Liraglutide dẫn đến giải phóng insulin trong các tế bào beta tuyến tụy khi có lượng đường trong máu tăng cao . Sự tiết insulin này giảm xuống khi nồng độ glucose giảm và đạt đến mức bình thường (mức đường huyết bình thường). Nó cũng làm giảm bài tiết glucagon theo cách phụ thuộc vào glucose và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày . Không giống như GLP-1 nội sinh , liraglutide ổn định chống lại sự phân hủy chuyển hóa bởi peptidase.

Liraglutide ở người đã thực hiện quá trình acyl hóa với 97% trình tự acid amin tương đồng với GLP-1 nội sinh ở người. GLP-1 đại diện cho <20% tổng số GLP-1 nội sinh lưu hành. Giống như GLP-1, liraglutide kích hoạt thụ thể GLP-1, một thụ thể trên bề mặt tế bào gắn kết với màng kết hợp với adenylyl cyclase bởi protein G kích thích, Gs, trong các tế bào beta tuyến tụy. Liraglutide cũng có tác dụng làm tăng AMP vòng nội bào ( hay cAMP) dẫn đến sự phóng thích insulin khi có nồng độ glucose tăng cao. Sự tiết insulin này giảm xuống khi lượng đường trong máu giảm. Liraglutide cũng có khả năng làm giảm bài tiết glucagon theo cách phụ thuộc vào lượng glucose. Cơ chế hạ đường huyết cũng liên quan đến việc làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày.

Ứng dụng trong y học của Liraglutide

Liraglutide là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh đái tháo đường loại 2 hoặc bệnh béo phì .

Bệnh đái tháo đường loại 2

Liraglutide cải thiện việc kiểm soát lượng đường trong máu . Ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao, liraglutide đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ tử vong lần đầu do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hay đột quỵ không gây tử vong. Các hướng dẫn của ADA hiện coi liraglutide là liệu pháp dược lý đầu tay cho bệnh tiểu đường loại 2 (thường cùng với metformin ), đặc biệt dành cho bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc béo phì . Một đánh giá Cochrane năm 2011 cho thấy chỉ số HbA1c giảm thêm 0,24% với liraglutide 1,8 mg so với insulin glargine , nhiều hơn 0,33% so với exenatide 10 µg hai lần mỗi ngày, sitagliptin và rosiglitazone . Trong một RCT so sánh liraglutide, glargine , glimepiride và sitagliptin (tất cả đều được thêm vào metformin ) với thời gian theo dõi 5 năm, glargine và liraglutide hiệu quả hơn một chút trong việc đạt được và duy trì HbA1c mục tiêu, không có sự khác biệt trong kết quả của bệnh mạch máu nhỏ và tim mạch

Giảm cân ở bệnh nhân béo phì

Liraglutide cũng có thể được sử dụng cùng với chế độ ăn kiêng và tập thể dục để kiểm soát cân nặng mãn tính ở người lớn. Liraglutide đã được chứng minh là giúp giảm cân nhiều hơn so với các chất tương tự peptide giống glucagon khác.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, Cmax của liraglutide đạt được sau 8-12 giờ sau dùng thuốc. Mức phơi nhiễm đỉnh trung bình (Cmax) và tổng (AUC) của liraglutide lần lượt là 35 ng/mL và 960 ng·h/mL đối với một liều đơn 0,6 mg tiêm dưới da. Sau khi tiêm dưới da liều đơn, Cmax và AUC của liraglutide tăng tỷ lệ thuận với khoảng liều điều trị từ 0,6 mg đến 1,8 mg. Liraglutide dựa trên nghiên cứu dược động học ở những đối tượng cao tuổi khỏe mạnh (65 đến 83 tuổi) và phân tích dược động học quần thể bệnh nhân từ 18 đến 80 tuổi .

Liraglutide làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, do đó dẫn tới làm giảm tốc độ xuất hiện glucose sau khi ăn trong tuần hoàn.

Sinh khả dụng đường tiêm dưới da là khoảng 55%.

Phân bố

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình sau khi tiêm dưới da Liraglutide 0,6 mg là khoảng 13 L. Thể tích phân bố trung bình sau khi tiêm Liraglutide tiêm tĩnh mạch là 0,07 L/kg. Liraglutide có khả năng liên kết rộng rãi với protein huyết tương (>98%)

Chuyển hóa

Trong 24 giờ đầu sau khi dùng liều đơn [3 H]-liraglutide cho các đối tượng khỏe mạnh, thành phần chính trong huyết tương là liraglutide nguyên vẹn. Liraglutide chủ yếu được chuyển hóa nội sinh theo tiến trình tương tự như các protein lớn.

Đào thải

Sau khi dùng liều [3 H]-liraglutide, liraglutide nguyên vẹn không được phát hiện trong nước tiểu hoặc phân. Chỉ một phần nhỏ của hoạt tính phóng xạ được sử dụng được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa liên quan đến liraglutide trong nước tiểu hoặc phân (6% và 5%, tương ứng). Phần lớn chất phóng xạ trong nước tiểu và phân được bài tiết trong 6-8 ngày đầu tiên. Độ thanh thải biểu kiến trung bình sau khi tiêm dưới da một liều đơn liraglutide là khoảng 1,2 L/giờ với thời gian bán thải khoảng 13 giờ, khiến Liraglutide thích hợp cho việc dùng một lần mỗi ngày.

Độc tính và độ an toàn của Liraglutide

Không có ý nghĩa lâm sàng của chủng tộc hoặc sắc tộc đối với tính an toàn hoặc hiệu quả của liraglutide . Bệnh nhân cao tuổi không gặp phải sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng về dược động học mặc dù bệnh nhân ở độ tuổi đặc biệt cao có thể dễ bị tác dụng phụ hơn . Bệnh nhân nữ có độ thanh thải liraglutide giảm nhưng không cần điều chỉnh liều. Nguy cơ và lợi ích của liraglutide trong thai kỳ phải được cân nhắc trước khi kê đơn cho. Trong các nghiên cứu trên động vật, liraglutide có liên quan đến việc tăng nguy cơ chết phôi và bất thường ở thai nhi mặc dù HbA1c > 7 cũng có liên quan đến 20-25% nguy cơ dị tật bẩm sinh. Trong các nghiên cứu trên động vật, liraglutide có trong sữa của chuột đang cho con bú với nồng độ bằng một nửa trong huyết tương của chuột mẹ nhưng những kết quả này có thể không được chuyển sang người . Vì không biết liệu liraglutide có trong sữa mẹ hay không và tác dụng đối với trẻ sơ sinh cũng chưa được biết, nên phải cân nhắc nguy cơ và lợi ích của liraglutide trong việc cho con bú trước khi kê đơn cho .

Liraglutide đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả ở những bệnh nhân có cân nặng lên tới 160kg nhưng chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có cân nặng cao hơn. Cân nặng của bệnh nhân ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của liraglutide . Liraglutide chưa được nghiên cứu để sử dụng cho bệnh nhân nhi . Không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy thận nhưng các nghiên cứu chưa được thực hiện ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Không có khuyến cáo về việc điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy gan, tuy nhiên vẫn nên thận trọng khi kê đơn cho nhóm đối tượng.

Tương tác của Liraglutide với thuốc khác

Giảm Cmax trong huyết tương và tốc độ hấp thu của các thuốc: Atorvastatin, digoxin, acetaminophen, thuốc tránh thai nội tiết đường uống ( như levonorgestrel, ethinyl estradiol) lisinopril khi phối hợp với Liraglutide

Tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương của Griseofulvin với Liraglutide .

Nguy cơ hạ đường huyết tăng lên khi sử dụng Liraglutide cùng với insulin, sulfonylurea.

Lưu ý khi dùng Liraglutide

Lưu ý và thận trọng chung

Cần thận trọng khi hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Bệnh nhân đái tháo đường loại 2 khi dùng liraglutide cùng với insulin và/hoặc sulfonylurea có thể dẫn đến làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Có thể giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết thông qua giảm liều insulin và/hoặc sulfonylurea.

Đường huyết tăng cao khi điều trị thay thế ở bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng insulin. Liraglutide không nên được sử dụng để thay thế insulin. Nhiễm toan ceton đã được báo cáo ở những bệnh nhân phụ thuộc insulin sau khi ngừng hoặc giảm insulin nhanh chóng.

Các dấu hiệu và triệu chứng mất nước, bao gồm suy thận và tổn thương thận cấp tính, đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1.

Tăng nhịp tim đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng khi sử dụng liraglutide. Nhịp tim nên được theo dõi thường xuyên. Bệnh nhân nên được thông báo về các triệu chứng tăng nhịp tim (đánh trống ngực hoặc cảm giác tim đập nhanh khi nghỉ ngơi). Đối với những bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ tăng liên tục liên quan đến các quan sát lâm sàng, nên ngừng điều trị bằng liraglutide.

Nguy cơ ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, cần thận trọng khi dùng liraglutide cho bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp.

Tỷ lệ mắc sỏi mật và viêm túi mật cao hơn ở bệnh nhân điều trị bằng liraglutide so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược.

Viêm tụy cấp đã được quan sát thấy khi sử dụng thuốc chủ vận thụ thể GLP-1. Nếu nghi ngờ viêm tụy cấp, nên ngưng sử dụng liraglutide; nếu viêm tụy cấp được xác nhận, không nên dùng lại liraglutide.

Các phản ứng có hại (hạ huyết áp, đánh trống ngực, khó thở và phù) có thể đe dọa tính mạng. Nếu nghi ngờ có phản ứng bất lợi, nên ngừng sử dụng liraglutide và không nên bắt đầu lại việc điều trị.

Lưu ý đối với phụ nữ có thai

Không nên dùng liraglutide trong thời kỳ mang thai. Nếu bệnh nhân muốn mang thai hoặc đang mang thai, nên ngừng điều trị bằng liraglutide.

Lưu ý đối với phụ nữ đang cho con bú

Do chưa có nhiều báo cáo, không nên dùng liraglutide trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý đối với người lái xe và vận hành máy móc

Liraglutide không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, bạn có thể bị chóng mặt, chủ yếu trong 3 tháng đầu điều trị bằng liraglutide. Cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc nếu bạn bị chóng mặt.

Một vài nghiên cứu về Liraglutide trong Y học

Liraglutide và kết quả tim mạch ở bệnh tiểu đường loại 2

Bối cảnh: Tác dụng tim mạch của liraglutide, một chất tương tự glucagon-like peptide 1, khi được bổ sung vào chế độ chăm sóc tiêu chuẩn ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2, vẫn chưa được biết.

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes

Phương pháp: Trong thử nghiệm mù đôi này, chúng tôi chỉ định ngẫu nhiên bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao để dùng liraglutide hoặc giả dược. Kết quả tổng hợp chính trong phân tích thời gian đến sự kiện là trường hợp tử vong đầu tiên do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong. Giả thuyết chính là liraglutide sẽ không thua kém giả dược về kết quả chính, với biên độ 1,30 cho ranh giới trên của khoảng tin cậy 95% của tỷ lệ nguy cơ. Không có sự điều chỉnh nào đối với bội số được thực hiện đối với các kết quả khám phá được xác định trước.

Kết quả: Tổng cộng có 9340 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. Thời gian theo dõi trung bình là 3,8 năm. Kết cục chính xảy ra ở số bệnh nhân trong nhóm liraglutide ít hơn đáng kể (608 trên 4668 bệnh nhân [13,0%]) so với nhóm giả dược (694 trên 4672 [14,9%]) (tỷ số nguy cơ, 0,87; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,78 đến 0,97; P<0,001 đối với không thua kém; P=0,01 đối với vượt trội). Ít bệnh nhân tử vong do nguyên nhân tim mạch ở nhóm liraglutide (219 bệnh nhân [4,7%]) so với nhóm giả dược (278 [6,0%]) (tỷ số nguy cơ, 0,78; 95% CI, 0,66 đến 0,93; P=0,007). Tỷ lệ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào thấp hơn ở nhóm liraglutide (381 bệnh nhân [8,2%]) so với nhóm giả dược (447 [9,6%]) (tỷ lệ rủi ro, 0,85; 95% CI, 0,74 đến 0,97; P=0,02 ). Tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, và nhập viện vì suy tim thấp hơn không đáng kể ở nhóm liraglutide so với nhóm giả dược. Các biến cố bất lợi phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng sử dụng liraglutide là các biến cố về đường tiêu hóa. Tỷ lệ viêm tụy ở nhóm dùng liraglutide thấp hơn không đáng kể so với nhóm dùng giả dược.

Kết luận: Trong phân tích thời gian đến sự kiện, tỷ lệ tử vong lần đầu do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi dùng liraglutide thấp hơn so với dùng giả dược.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Liraglutide , truy cập ngày 24/03/2023.
Pubchem, Liraglutide, truy cập ngày 24/03/2023.
Marso, S. P., Daniels, G. H., Brown-Frandsen, K., Kristensen, P., Mann, J. F., Nauck, M. A., … & Buse, J. B. (2016). Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 375(4), 311-322.