Danh pháp

Tên chung quốc tế

Linezolid

Tên danh pháp theo IUPAC

N -[[(5 S)-3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]metyl]axetamit

Linezolid thuộc nhóm nào?

Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01X – Kháng khuẩn khác

J01XX – Kháng khuẩn khác

J01XX08 – Linezolid

Mã UNII

ISQ9I6J12J

Mã CAS

165800-03-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H20FN3O4

Phân tử lượng

337.35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Linezolid là một hợp chất organofluorine bao gồm 1,3-oxazolidin-2-one mang nhóm N-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl cũng như nhóm acetamidomethyl ở vị trí 5.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 71,1

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Ở pH sinh lý (7,4), linezolid tồn tại ở trạng thái không tích điện. Nó hòa tan trong nước vừa phải (khoảng 3 mg/mL), với log P là 0,55.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm truyền: linezolid 600mg/300ml,..

Viên nén bao phim

Linezolid viên nén

Dược lý và cơ chế hoạt động

• Linezolid là một chất kháng khuẩn oxazolidinone có hiệu quả chống lại hầu hết các chủng vi khuẩn gram dương hiếu khí và mycobacteria. Nó dường như có tác dụng kìm khuẩn đối với cả staphylococci và enterococci và diệt khuẩn đối với hầu hết các chủng streptococci phân lập. Linezolid đã cho thấy một số hoạt tính in vitro chống lại vi khuẩn gram âm và kỵ khí nhưng không được coi là có hiệu quả đối với các sinh vật này. Linezolid là chất ức chế không chọn lọc và thuận nghịch các enzyme monoamine oxidase (MAO) và do đó có thể góp phần phát triển hội chứng serotonin khi dùng cùng với các thuốc tác động lên hệ serotonergic như serotonin chọn lọc.thuốc ức chế tái hấp thu (SSRI) hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA). Linezolid không nên được sử dụng để điều trị nhiễm trùng máu liên quan đến ống thông hoặc nhiễm trùng tại chỗ ống thông, vì nguy cơ điều trị dường như lớn hơn lợi ích của nó trong những trường hợp này.
• Linezolid cơ chế như sau: Linezolid là oxazolidinone đầu tiên có tác dụng ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách can thiệp vào quá trình dịch mã. Linezolid liên kết với vi khuẩn của tiểu đơn vị 50S tại vị trí RNA ribosome 23S, ngăn cản sự hình thành phức hợp khởi đầu 70S chức năng. Hoạt động này về cơ bản ức chế sản xuất protein và ngăn chặn vi khuẩn sinh sôi. Linezolid có tác dụng diệt khuẩn đối với phần lớn các chủng liên cầu khuẩn và kìm khuẩn đối với tụ cầu khuẩn và cầu khuẩn đường ruột; điều này làm cho linezolid trở thành một lựa chọn không tốt cho bệnh nhân bị ức chế miễn dịch. Linezolid cũng là một chất ức chế monoamine oxidase (MAO) không chọn lọc, thuận nghịch. Sự ức chế monoamine oxidase làm tăng nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh serotonin, norepinephrine, dopamine và epinephrine trong hệ thần kinh trung ương và giao cảm. Sự ức chế cũng có thể dẫn đến giảm nhạy cảm với các thụ thể alpha, beta-adrenergic và serotonin. Ở đường tiêu hóa và gan, việc ức chế MAO có thể dẫn đến sự hấp thu toàn thân một lượng lớn tyramine từ chế độ ăn và có khả năng gây tăng huyết áp đe dọa tính mạng.

Dược động học

Hấp thu

Linezolid thuốc biệt dược có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 100% và được hấp thu rộng rãi sau khi uống . Nồng độ tối đa đạt được trong 1 – 2 giờ trong huyết tương với khi dùng liều đơn Cmax= 8,1-12,9 mcg/mL và sau khi dùng nhiều liều Cmax=11,0-21,2 mcg/mL.

Chuyển hóa

Linezolid dược thư được chuyển hóa qua quá trình oxy hóa vòng morpholine, chủ yếu thành hai chất chuyển hóa không có hoạt tính

Phân bố

Linezolid gắn kết với protein huyết tương khoảng 31% và thể tích phân bố ở người lớn trạng thái ở ổn định trung bình là 36,1–47,3 lít. Linezolid được phân bố dễ dàng đến tất cả các mô trong cơ thể ngoại trừ mô xương và mô mỡ

Thải trừ

Thời gian bán hủy Linezolid là từ 5 đến 7 giờ.

Ứng dụng trong y học

• Linezolid là một loại thuốc kháng khuẩn tổng hợp oxazolidinone. Nó được chỉ định cho các bệnh nhiễm trùng gram dương và được phê duyệt để điều trị viêm phổi do vi khuẩn, nhiễm trùng da và cấu trúc da cũng như nhiễm trùng VRE, bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng phức tạp do nhiễm khuẩn huyết. Linezolid không được chấp thuận để điều trị các bệnh nhiễm trùng gram âm, nhiễm trùng máu liên quan đến ống thông hoặc nhiễm trùng vị trí đặt ống thông.
• Vị trí điều trị chính của Linezolid là thay thế vancomycin ở bệnh nhân nội trú. Vancomycin vẫn là phương pháp điều trị tiêu chuẩn đối với nhiễm trùng Staphylococcus Aureus kháng methicillin (MRSA). Tuy nhiên , các chủng phân lập kháng vancomycin của S. tụ cầu vàng đã xuất hiện và ngày càng có nhiều báo cáo về các chủng phân lập kháng vancomycin trên toàn thế giới. Các thuốc điều trị thay thế đáng được cân nhắc trước khi sử dụng linezolid ở bệnh nhân ngoại trú, vì việc sử dụng không phù hợp đã dẫn đến sự gia tăng các cầu khuẩn cầu khuẩn kháng vancomycin kháng linezolid.
• Các ứng dụng không được FDA sử dụng bao gồm bệnh than, nhiễm trùng xương và khớp, áp xe não, giảm bạch cầu có sốt, viêm khớp nhiễm trùng, viêm màng não, nhiễm trùng liên quan đến thiết bị chỉnh hình, viêm tủy xương, nhiễm trùng huyết, viêm mủ màng cứng dưới màng cứng và viêm não thất.
• Linezolid đã được chứng minh có hoạt tính chống lại hầu hết các chủng vi sinh vật sau: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pasteurella multocida, Staphylococcusureus (MRSA và MSSA, tức là nhạy cảm với methicillin), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae (streptococci nhóm B), Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes (streptococci tan huyết beta nhóm A) và streptococci nhóm viridians (S. mutans, S.salvaryus, S. anginosus, S. mitis, S. sanguinis, và S. bovis)

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng linezolid (xảy ra ở hơn 1% số người dùng linezolid) bao gồm tiêu chảy (được báo cáo bởi 3–11% số người tham gia thử nghiệm lâm sàng), nhức đầu (1–11%), buồn nôn (3–10). %), nôn mửa (1–4%), phát ban (2%), táo bón (2%), thay đổi nhận thức vị giác (1–2%) và đổi màu lưỡi (0,2–1%). Nó cũng được biết là gây giảm tiểu cầu. Nhiễm nấm như bệnh tưa miệng và bệnh nấm candida âm đạo cũng có thể xảy ra do linezolid ngăn chặn hệ vi khuẩn bình thường và tạo ra một ổ cho nấm (còn gọi là bệnh nấm candida kháng sinh ). Các tác dụng phụ ít phổ biến hơn (và có thể nghiêm trọng hơn) bao gồm phản ứng dị ứng, viêm tụy và tăng transaminase , có thể là dấu hiệu của tổn thương gan. Không giống như một số loại kháng sinh, chẳng hạn như erythromycin và quinolone , linezolid không có tác dụng lên khoảng QT, một thước đo dẫn truyền điện của tim. Tác dụng phụ ở trẻ em cũng tương tự như tác dụng phụ xảy ra ở người lớn

Độc tính ở người

Độc tính rất hiếm và không có thuốc giải độc cho linezolid. Khuyến cáo điều trị triệu chứng và hỗ trợ để kiểm soát độc tính từ nhẹ đến nặng.

• Đối với tình trạng giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng, sử dụng các yếu tố kích thích khuẩn lạc như filgrastim hoặc sargramostim. Filgrastim 5 mcg/kg/ngày SQ hoặc IV trong 15 đến 30 phút, hoặc sargramostim 250 mcg/m2/ngày IV trong 4 giờ. Truyền tiểu cầu, hồng cầu đặc hoặc cả hai có thể cần thiết đối với bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng, thiếu máu hoặc xuất huyết.
• Đối với cơn động kinh, dùng thuốc benzodiazepin tiêm tĩnh mạch; barbiturat hoặc propofol có thể là một lựa chọn nếu cơn động kinh kéo dài hoặc tái phát. Quản lý đường thở có thể cần thiết đối với những bệnh nhân bị co giật nặng. Phương pháp điều trị chính cho hội chứng serotonin là an thần bằng thuốc benzodiazepin tiêm tĩnh mạch và các biện pháp làm mát (cyproheptadine là một lựa chọn cho những trường hợp nhẹ hơn). Than hoạt tính được cân nhắc ở những bệnh nhân gần đây dùng quá liều viên linezolid và dùng đồng thời các thuốc có khả năng gây nguy hiểm, ví dụ như thuốc chống trầm cảm ba vòng (phải cảnh giác và có đường thở được bảo vệ).
• Cần theo dõi các dấu hiệu sinh tồn và men gan ở bệnh nhân có triệu chứng. Ngoài ra, theo dõi CBC nối tiếp với số lượng tiểu cầu và chênh lệch. Đã có báo cáo về tình trạng ức chế tủy, bao gồm thiếu máu, giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu ở những bệnh nhân dùng linezolid. Việc theo dõi tình trạng điện giải trong huyết thanh được chỉ định cho những bệnh nhân bị tiêu chảy và/hoặc nôn mửa nặng. Ngoài ra, hãy theo dõi bệnh nhân để tìm bằng chứng lâm sàng về hội chứng serotonin.

Chống chỉ định

• Không sử dụng thuốc ức chế MAO trong vòng hai tuần, ví dụ phenelzine.
• Tránh các thực phẩm có chứa tyramine và thuốc tác động lên hệ serotonin vì chúng có thể gây ra cơn tăng huyết áp. Ví dụ về thực phẩm có chứa tyramine bao gồm phô mai già, thịt hun khói hoặc hun khói, bia tươi, đậu fava và các sản phẩm từ đậu nành.
• Hãy thận trọng với các thuốc serotonergic và adrenergic, ví dụ như imipramine.

Tương tác với thuốc khác

• Sử dụng albuterol, salmeterol cùng với linezolid có thể làm tăng tác dụng phụ về tim mạch như tim đập nhanh, đau ngực, tăng nhịp tim và nhịp tim cũng như tăng huyết áp.
• Sử dụng linezolid cùng với diphenhydramine có thể làm tăng tác dụng phụ như chóng mặt, buồn ngủ, mờ mắt, khô miệng, táo bón, không dung nạp nhiệt, đỏ bừng mặt, giảm tiết mồ hôi, khó tiểu, đánh trống ngực, tim đập nhanh, lú lẫn, mất phương hướng và các vấn đề về trí nhớ.
• Linezolid và furosemide, metoprolol có thể có tác dụng phụ trong việc hạ huyết áp.
• Linezolid có thể làm tăng tác dụng của metoprolol đối với huyết áp và nhịp tim.
• Sử dụng ondansetron cùng với linezolid có thể làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng gọi là hội chứng serotonin, có thể bao gồm các triệu chứng như buồn nôn, nôn, nhầm lẫn,đổ mồ hôi quá nhiều, huyết áp thay đổi mạnh, tăng nhịp tim, sốt, run rẩy hoặc run rẩy, mờ mắt, co thắt hoặc cứng cơ, run, ảo giác, co giật, mất phối hợp, co thắt dạ dày và tiêu chảy.
• Sử dụng albuterol cùng với linezolid có thể làm tăng tác dụng phụ về tim mạch như tim đập nhanh, đau ngực, tăng nhịp tim và nhịp tim cũng như tăng huyết áp.

Liều dùng

• Linezolid có sẵn ở dạng viên nén, hỗn dịch và thuốc tiêm. Liều lượng của dạng tiêm tĩnh mạch (IV) và dạng viên có thể thay thế cho nhau (không cần điều chỉnh liều). Liều dùng thận là không cần thiết. Đảo ngược nhẹ nhàng để trộn trước khi dùng và không lắc mạnh hỗn dịch uống. Dùng thuốc không phụ thuộc vào bữa ăn (thức ăn làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu qua đường uống).
• Truyền linezolid IV trong vòng 30 đến 120 phút.. Khi sử dụng cùng một đường truyền tĩnh mạch để truyền tuần tự, hãy rửa đường truyền bằng D5W, nước muối sinh lý thông thường hoặc dung dịch Ringer lactat trước và sau khi truyền linezolid. Màu vàng của thuốc tiêm có thể đậm dần theo thời gian mà không ảnh hưởng đến hiệu lực.
• Tùy thuộc vào chỉ định, liều khuyến cáo là từ 400 đến 600 mg tiêm tĩnh mạch hoặc uống mỗi 12 giờ trong 10 đến 28 ngày.
• Sự hấp thụ nhanh chóng và rộng khắp. Linezolid có khả năng thâm nhập mô tuyệt vời vào phổi và hệ thần kinh trung ương và có sinh khả dụng đường uống 100%.
• Việc sử dụng linezolid có thể dẫn đến đáp ứng lâm sàng dưới mức tối ưu khi điều trị các vi khuẩn có MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) từ 4 mcg/ml trở lên và cần phải đánh giá lại ID hoàn chỉnh và thay đổi liệu pháp điều trị bằng thuốc.

Lưu ý khi sử dụng

Các thông số theo dõi bao gồm nhịp tim, huyết áp, đường huyết, công thức máu toàn phần hàng tuần (CBC) và chức năng thị giác. Huyết áp cần được theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân cường giáp không được điều trị. Những bệnh nhân có các mối lo ngại liên quan đến bệnh tật như đái tháo đường, tăng huyết áp, cường giáp, u tế bào ưa crôm và hội chứng carcinoid cũng cần được theo dõi chặt chẽ.

So sánh hiệu quả và an toàn của Linezolid với vancomucin, daptomycin trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA

Vancomycin (VCM) và daptomycin (DAP) từ lâu đã được coi là những kháng sinh đầu tay để điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA. Linezolid (LZD) – một loại kháng sinh oxazolidinon, đã được nghiên cứu off-lable để điều trị nhiễm khuẩn huyết do S. aureus. Tuy nhiên, dữ liệu của những nghiên cứu này vẫn còn hạn chế. Việc chậm trễ của ứng dụng LZD để điều trị nhiễm khuẩn huyết có thể do tác dụng kìm khuẩn, tương tác thuốc-thuốc và tăng nguy cơ suy tủy khi điều trị kéo dài.

Một tổng quan hệ thống gần đây đã cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hiệu quả khi so sánh các thuốc kìm khuẩn và diệt khuẩn đối với các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng. LZD có dạng bào chế đường uống với sinh khả dụng gần 100% và khả năng thâm nhập mô tốt hơn nhiều khi so sánh với VCM hoặc DAP. Các tổng quan hệ thống và phân tích meta gần đây cũng cho thấy việc điều trị bằng LZD đã được chứng minh là vượt trội so với bệnh nhân được điều trị bằng VCM về mặt lâm sàng và vi sinh đối với bệnh viêm phổi do MRSA hoặc nhiễm trùng da và mô mềm phức tạp (cSSTI), mà không làm tăng nguy cơ gặp các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc. Bên cạnh đó, cũng có nhiều trường hợp nhiễm khuẩn huyết MRSA dai dẳng đã được điều trị thành công bằng LZD như một liệu pháp cứu cánh. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, nhưng LZD có thể là kháng sinh đầu tay tiềm năng trong điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA, cũng như viêm phổi, cSSTI hoặc nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, để giảm thiểu việc sử dụng không cân bằng các kháng sinh chống MRSA hoặc ngăn chặn sự tiến triển của kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Linezolid, pubchem. Truy cập ngày 12/09/2023.
2. Angela Azzouz; Charles V. Preuss, Linezolid,pubmed.com. Truy cập ngày 12/09/2023.