Lincomycin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,4R)-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide

Lincomycin thuộc nhóm nào?

Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

Mã ATC

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01F – Macrolide, lincosamid và streptogramin

J01FF – Lincosamid

J01FF02 – Lincomycin

Mã UNII

BOD072YW0F

Mã CAS

154-21-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H34N2O6S

Phân tử lượng

406.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 148

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 9

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Thuốc kháng sinh Lincomycin ở dạng chất rắn vô định hình, không mùi hoặc có mùi nhẹ giống mercaptan và vị đắng

Điểm nóng chảy: 187-190

Lincomycin dễ n trong metanol, rượu thấp hơn, axeton, etyl axetat, cloroform. Ít tan trong nước. Khi đun nóng để phân hủy, nó thải ra khói rất độc của oxit lưu huỳnh và oxit nitơ

Dạng bào chế

Thuốc tiêm: thuốc Lincomycin 600mg/2ml,…

Viên nang cứng: thuốc tiêm Lincomycin 500mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Lincomycin chứa một nửa axit amin đặc biệt là axit propyl hygric liên kết với một nửa đường α-methylthiolincosamine (α-MTL), giống như các lincosamid khác, có chức năng như một cấu trúc tương tự đầu 3′ của L-Pro-Met-tRNA và deacyl hóa- tRNA để tương tác với rRNA 23S của tiểu đơn vị ribosome 50S của vi khuẩn. Các nghiên cứu chi tiết về cơ chế của lincosamide [ clindamycin ] có liên quan cho thấy sự liên kết hai pha, ngay lập tức với vị trí A với sự dịch chuyển trạng thái cân bằng về phía vị trí P trong vài giây. Sự thay đổi này dường như là do sự quay của nửa axit propyl hygric, trong khi α-MTL vẫn tương đối đứng yên. Cấu trúc tinh thể gần đây của lincomycin phức tạp với tiểu đơn vị ribosome 50S của _Staphylococcus aureus_ cho thấy nửa α-MTL tạo thành hydroliên kết với C2611, A2058, G2505, A2059 và G2503 của 23S rRNA trong khi nửa axit propyl hygric chỉ tương tác thông qua các tiếp xúc van der Waals, cho thấy nó có thể xoay tự do tương tự như clindamycin. Cơ chế này được hỗ trợ bởi quan sát rằng cơ chế đề kháng phổ biến nhất cũng ảnh hưởng đến macrolide và streptogramin B (kháng MSLB) liên quan đến quá trình methyl hóa A2058; các cơ chế kháng thuốc khác nhắm mục tiêu tương tự vào các chất tồn dư như A2058, A2059 và C2611.Lincomycin có thể có tác dụng kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, tùy thuộc vào nồng độ thuốc đạt được tại vị trí nhiễm trùng và tính nhạy cảm của sinh vật lây nhiễm. Lincomycin dường như ức chế sự tổng hợp protein ở các vi khuẩn nhạy cảm bằng cách liên kết với các tiểu đơn vị ribosome 50S; tác dụng chính là ức chế sự hình thành liên kết peptide. Vị trí tác dụng có vẻ giống với vị trí tác dụng của clindamycin, erythromycin và chloramphenicol.

Dược động học

Hấp thu

Tiêm bắp Lincomycin thuốc biệt dược một liều duy nhất 600 mg Lincomycin tạo ra nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh là 11,6 µg/mL sau 60 phút và duy trì nồng độ điều trị trong 17 giờ đến 20 giờ đối với hầu hết các vi khuẩn gram dương nhạy cảm. Sự bài tiết qua nước tiểu sau liều này dao động từ 1,8% đến 24,8% (trung bình: 17,3%).

Một liều Lincomycin thuốc tiêm 600 mg tiêm tĩnh mạch trong hai giờ cho kết quả Cmax trung bình là 15,9 μg/mL trong khi cùng liều tiêm bắp tạo ra C max trung bình là 11,6 μg/mL sau 60 phút. Lincomycin tiêm bắp cho những người tình nguyện nam trưởng thành khỏe mạnh với liều từ 600 đến 1500 mg có AUC 0-∞ trong khoảng từ 92,22 đến 159,91 μg\*h/mL. Một nghiên cứu tương tự sử dụng truyền tĩnh mạch 600-2400 mg lincomycin cho thấy giá trị AUC 0-∞ nằm trong khoảng từ 72,5 đến 212,8 μg\*h/mL. Nhìn chung, AUC tăng không tỷ lệ với liều dùng.

Phân bố

Các nghiên cứu ở cấp độ mô chỉ ra rằng mật là một con đường bài tiết quan trọng. Mức độ đáng kể đã được chứng minh trong phần lớn các mô cơ thể. Mặc dù thuốc Lincomycin chích dường như khuếch tán trong dịch não tủy (CSF), nồng độ lincomycin trong CSF dường như không đủ để điều trị viêm màng não.

Thải trừ

Thuốc kháng sinh Lincomycin có thời gian bán hủy sinh học sau khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch là 5,4 ± 1,0 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết thanh của lincomycin có thể kéo dài ở bệnh nhân suy thận nặng so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở những bệnh nhân có chức năng gan bất thường, thời gian bán hủy trong huyết thanh có thể dài gấp đôi so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường.

Sinh tổng hợp

Thuốc Lincomycin tiêm là một loại kháng sinh được phân loại là thành viên của nhóm lincosamide, thường có dẫn xuất axit amin L-proline được liên kết thông qua nhóm amide với đường aminothio 8 carbon. Hai đơn vị 4-propyl-L-proline và amino-octose, mỗi đơn vị được tổng hợp riêng biệt và sau đó được ngưng tụ bởi protein LmbD, sau đó là các phản ứng sau ngưng tụ tiếp theo liên quan đến việc tách mycothiol, khử acetyl và S-methyl hóa cuối cùng mang lại kết quả lincomycin.
Quá trình sinh tổng hợp nửa axit amin của lincomycin, bắt đầu bằng tyrosine được chuyển thành 4-propyl-L-proline nhờ hoạt động liên tiếp của các protein LmbB1, LmbB2, LmbW, LmbA và LmbX. 4-Propyl-L-proline được kích hoạt bởi LmbC và nạp vào LmbN, một protein vận chuyển peptidyl hai chức năng và sẵn sàng cho quá trình ngưng tụ bởi LmbD.
Con đường sinh tổng hợp để sản xuất phân tử amino-octose gần như đã được làm sáng tỏ hoàn toàn mặc dù thứ tự các bước vẫn cần được nghiên cứu thêm. Sự ngưng tụ thông qua transaldolase (LmbR) của ribose 5-phosphate (C5) với fructose 6-phosphate hoặc sedoheptulose-7-phosphate (cung cấp đơn vị C3) tạo thành octose (C8). Các biến đổi tiếp theo bao gồm quá trình đồng phân hóa (LmbN), 1-phosphorylation (LmbP), 8-dephosphorylation (LmbK), gắn guanosine diphosphate ở vị trí 1 (LmbO), 4-epimerization (LmbM), 6-oxy hóa (LmbL), amin hóa (LmbS), khử imine (LmbZ) và khử 8, được thực hiện để tạo thành đơn vị amino-octose. GDP trao đổi protein LmbT của ergothioneinevà có thể xảy ra sự ngưng tụ với 4-propyl-L-proline và được xúc tác bởi LmbD. Sản phẩm liên kết amit giữa axit amin và amino-octose liên kết với ergothioneine sau đó là cơ chất của LmbV, chất này thay thế ergothioneine bằng mycothiol. Phần mycothiol sau đó được phân cắt bởi LmbE và sản phẩm được xử lý tiếp bởi LmbIH, LmbQ, LmbJ, LmbF và cuối cùng được lưu huỳnh methyl hóa bởi LmbG để thu được Lincomycin lọ.

Phương pháp sản xuất

Lincomycin ban đầu được sản xuất bởi Actinomycete Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis, NRRL 2936. Sau đó, nó được tạo ra bởi nhiều chủng Streptomyces và chủng 1146 của Actinomyces roseolus. Chiết xuất bằng quy trình chuẩn sử dụng Sarcina lutea làm sinh vật khảo nghiệm trên khay thạch tạo ra hydrochloride tinh thể có công thức phân tử C18-H34-N2-O6-S.HCl 0,1/2 H2O. Dạng thứ hai, đậm đặc hơn tồn tại dưới dạng monohydrat và dạng lincomycin hydrochloride thứ hai này là Lincocin được đăng ký nhãn hiệu Upjohn có sẵn trên thị trường.

Công dụng của thuốc Lincomycin

Thuốc Lincomycin trị bệnh gì? Lincomycin có hiệu quả chống lại các sinh vật khác bao gồm xạ khuẩn và một số loài Mycoplasma và Plasmodium.
Tuy nhiên, do tác dụng phụ và độc tính nên ngày nay nó hiếm khi được sử dụng và chỉ dành cho những bệnh nhân dị ứng với penicillin hoặc khi vi khuẩn đã phát triển đề kháng.
Lincomycin và các dẫn xuất của nó là kháng sinh có hoạt tính sinh học chống lại vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn Gram dương và cả động vật nguyên sinh. Lincomycin và clindamycin dẫn xuất clo bán tổng hợp của nó được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Cả hai loại kháng sinh này đều có tác dụng kìm khuẩn, ức chế tổng hợp protein ở vi khuẩn nhạy cảm; tuy nhiên, ở nồng độ cao hơn, chúng có thể có tác dụng diệt khuẩn. Clindamycin thường có tác dụng mạnh hơn lincomycin trong điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, đặc biệt là các bệnh do các loài kỵ khí gây ra; nó cũng có thể được sử dụng để điều trị các bệnh nguyên sinh quan trọng, ví dụ như sốt rét, hiệu quả nhất khi kết hợp với các thuốc kháng sinh kháng sinh hoặc không kháng sinh khác (primaquine, fosfidomycin, benzoyl peroxide). Cấu trúc hóa học của kháng sinh lincosamide và quá trình sinh tổng hợp lincomycin cũng như khả năng kiểm soát di truyền của nó đã được tóm tắt và mô tả. Sự đề kháng với lincomycin và clindamycin có thể do quá trình methyl hóa RNA ribosome 23S, biến đổi kháng sinh bằng các enzyme cụ thể hoặc dòng hoạt động từ tế bào vi khuẩn.
Ngoài ra Lincomycin cúng là một loại kháng sinh thường được sử dụng trong thú y như thuốc Lincomycin cho gà hợp chất hoạt động này xâm nhập vào môi trường nước sau khi bón phân thông qua sự thẩm thấu hoặc dòng chảy bề mặt, nơi nó có thể ảnh hưởng tiêu cực đến các sinh vật không phải mục tiêu và góp phần vào sự phát triển và lan truyền của các gen kháng thuốc.

Tác dụng phụ

Lincomycin dược thư gây tác dụng phụ như sau: cảm thấy nhẹ đầu, đau dạ dày dữ dội, nướu đỏ hoặc sưng, khó nuốt; tiêu chảy ra nước hoặc có máu, mụn nước hoặc vết loét trong miệng, vàng da, số lượng tế bào máu thấp – sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, tay chân lạnh hoặc khó thở, lở loét da, dễ bầm tím, da nhợt nhạt, chảy máu bất thường, đi tiểu ít hoặc không đi tiểu.
Người lớn tuổi và những người bị bệnh hoặc suy nhược có thể nhạy cảm hơn với tác dụng tiêu chảy do thuốc này gây ra.
Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm: nôn, lưỡi sưng hoặc đau, tiêu chảy, đau bụng; ù tai; buồn nôn, ngứa hoặc tiết dịch âm đạo; hoặc chóng mặt

Độc tính

Thông tin về độc tính liên quan đến thuốc lincomycin dạng tiêm không có sẵn. Bệnh nhân dùng quá liều có nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ nghiêm trọng như tác dụng phụ trên đường tiêu hóa bao gồm viêm đại tràng, nhiễm trùng thứ phát và phản ứng quá mẫn nghiêm trọng. Các biện pháp triệu chứng và hỗ trợ được khuyến khích. Điều quan trọng cần lưu ý là chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc không ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ lincomycin trong huyết thanh.
Phơi nhiễm cận mãn tính hoặc tiền mãn tính thuốc lincomycin dạng viên nang với liều 400 và 800 mg/kg cho các nhóm tương ứng gồm bốn con beagle, mỗi giới hai con. Liều cao hơn bao gồm 8-10 g kháng sinh được dùng hàng ngày. Sau 1 tháng điều trị, giá trị glutamic-pyruvic transaminase (SGPT) trong huyết thanh tăng đáng kể ở cả 4 con chó nhận được 800 mg/kg và ở một con chó nhận được 400 mg/kg. Trong bốn tuần liên tiếp tiếp theo, các giá trị này giảm dần trở lại mức bình thường và duy trì như vậy cho đến khi nghiên cứu kết thúc. Tất cả các thông số lâm sàng khác về chức năng gan đều bình thường trong giai đoạn này…. Không quan sát thấy sự thay đổi hình thái liên quan đến thuốc khi khám nghiệm tử thi hoặc kiểm tra bằng kính hiển vi.

Tính an toàn

Phụ nữ có thai: Người ta không biết liệu lincomycin có gây hại cho thai nhi hay không
Phụ nữ cho con bú: Có thể không an toàn khi cho con bú trong khi sử dụng thuốc này.

Tương tác với thuốc khác

Lincomycin đã được chứng minh là có đặc tính ức chế thần kinh cơ có thể làm tăng tác dụng ức chế thần kinh cơ của các thuốc khác (ví dụ ether, tubocurarine, pancuronium ). Lincomycin nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc này.
Khi dùng đồng thời, cao lanh làm giảm sự hấp thu lincomycin ở đường tiêu hóa tới 90%, dẫn đến giảm nồng độ kháng sinh trong huyết tương. Nếu cần sử dụng cả hai loại thuốc, bệnh nhân nên dùng cao lanh ít nhất 2 giờ trước khi sử dụng lincomycin
Do có báo cáo về sự đối kháng in vitro giữa lincomycin và erythromycin, không nên sử dụng đồng thời các thuốc này.
Các thuốc chống nhu động, chẳng hạn như thuốc phiện, difenoxin, diphenoxylate hoặc loperamid, có thể kéo dài hoặc làm nặng thêm tình trạng viêm đại tràng màng giả do trì hoãn quá trình đào thải độc tố.

Lưu ý khi sử dụng

Lincomycin nên được sử dụng thận trọng do có liên quan đến các phản ứng quá mẫn ở da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng và ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính và khả năng gây ra bệnh tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile (CDAD), có thể dẫn đến viêm đại tràng gây tử vong. Do đó, cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân cao tuổi, người có tiền sử bệnh đường tiêu hóa và những người có tiền sử hen suyễn hoặc dị ứng nghiêm trọng. Lincomycin để tiêm có thể chứa rượu benzylnhư một chất bảo quản, có liên quan đến hội chứng thở hổn hển ở bệnh nhi. Thời gian bán hủy trong huyết thanh kéo dài ở bệnh nhân suy gan/thận và có thể cần điều chỉnh liều và theo dõi bổ sung. Giống như tất cả các loại kháng sinh, việc sử dụng lincomycin có thể gây ra sự phát triển quá mức của các vi khuẩn không nhạy cảm, điều này cần được xem xét.

Một vài nghiên cứu của Lincomycin trong Y học

Phơi nhiễm Lincomycin trong thời gian ngắn Sự suy giảm hệ vi sinh vật ở chuột ảnh hưởng đến axit béo chuỗi ngắn và hình thái đường ruột cũng như khả năng miễn dịch

Short-Term Lincomycin Exposure Depletion of Murine Microbiota Affects Short-Chain Fatty Acids and Intestinal Morphology and Immunity

Lincomycin, là một trong những loại kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất, có thể gây tổn thương đường ruột, viêm ruột và các tác dụng phụ khác, nhưng vẫn chưa biết liệu những tác dụng này có liên quan đến sự thay đổi của vi khuẩn và ảnh hưởng của các liều lincomycin khác nhau đối với trẻ sơ sinh hay không. Ở đây, những con chuột 21 ngày tuổi được tiếp xúc với lincomycin với liều 1 và 5 g/L để khám phá tác dụng của lincomycin đối với hệ vi sinh vật đường ruột, các chất chuyển hóa và tình trạng viêm. So với chuột đối chứng, phơi nhiễm 1 g/L lincomycin làm giảm mức tăng trọng lượng cơ thể của chuột ( p < 0,05). Cả phơi nhiễm lincomycin 1 và 5 g/L đều làm giảm tính đa dạng và thành phần vi sinh vật của chuột ( p <0,05). Hơn nữa, lincomycin 1 và 5 g/L làm giảm nồng độ tương đối của acetate, propionate, butyrate, valerate, axit isobutyric và axit isovaleric trong nhũ trấp đại tràng của chuột ( p < 0,05). Ngoài ra, phơi nhiễm lincomycin 5 g/L làm giảm chiều cao lông nhung, độ sâu hốc và biểu hiện tương đối của TLR2, TLR3, TLR4, IL-18, TNF-α và p65 trong hỗng tràng của chuột ( p < 0,05), trong khi 1 Sự tiếp xúc với g/L lincomycin làm giảm biểu hiện tương đối của TLR2, TLR3, TNF-α và p65 ( p <0,05). Nói chung, những kết quả này nêu bật tác động suy giảm của việc tiếp xúc với lincomycin trong thời gian ngắn đối với hệ vi sinh vật và tác dụng điều chỉnh hơn nữa đối với hình thái đường ruột và ức chế miễn dịch ở chuột sơ sinh.