Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levobupivacaine

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide

Levobupivacaine thuộc nhóm nào?

Thuốc gây mê, tê cục bộ

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N01 – Thuốc gây mê

N01B – Thuốc gây tê cục bộ

N01BB – Amit

N01BB10 – Levobupivacain

Mã UNII

A5H73K9U3W

Mã CAS

18010-40-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H28N2O

Phân tử lượng

288.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 32,3

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: Levobupivacain BFS,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Levobupivacaine là thuốc gì? Levobupivacain là một chất gây tê cục bộ, được chỉ định để sản xuất thuốc gây tê hoặc giảm đau tại chỗ hoặc vùng trong phẫu thuật, cho các thủ thuật phẫu thuật miệng, cho các thủ tục chẩn đoán và điều trị cũng như cho các thủ tục sản khoa.

Levobupivacaine là một loại thuốc có tác dụng giảm đau, ức chế vận động và ức chế cảm giác trên cơ thể con người, có đặc tính được quyết định bởi các đặc tính hóa học của nó, chẳng hạn như pK a, có giá trị 8,1. pKa của một loại thuốc có thể là thông tin mang tính thông tin cho biết sự ion hóa của nó trong điều kiện sinh lý. Ví dụ, các thuốc có pKa cao, chẳng hạn như levobupivacain, có xu hướng ở dạng ion hóa trong trạng thái sinh lý, nghĩa là chúng sẽ không dễ dàng đi qua màng tế bào kỵ nước. của tế bào. Tuy nhiên, điều này bị cản trở bởi khả năng hòa tan trong lipid cao của levobupivacain, làm tăng khả năng khuếch tán qua lớp kép phospholipid.Ngoài ra, chất lượng liên kết với protein cao (97%) là đặc điểm của levobupivacain, giúp tăng cường liên kết với protein bề mặt tế bào, do đó kéo dài thời gian liên kết và do đó kéo dài thời gian tác dụng.

Đồng phân đối hình S(-) của levobupivacain là thuốc gây mê có hiệu lực cao, tác dụng kéo dài và khởi phát tác dụng tương đối chậm. Thật vậy, trong một số nghiên cứu, người ta đã phát hiện ra rằng, với tư cách là một loại thuốc gây mê phẫu thuật, nó có hoạt tính ngăn chặn vận động cảm giác đối với hơn 90% bệnh nhân trưởng thành đã nhận được liều lượng thích hợp cho thành phần cơ thể của họ và thời gian phẫu thuật, cùng với thời gian khởi phát. trong 15 phút.

Cụ thể hơn, levobupivacain đạt được tác dụng của nó bằng cách tác động lên các kênh natri nhạy cảm với điện áp thần kinh, nơi nó ngăn chặn việc truyền các xung thần kinh. Chức năng bình thường của các kênh natri này tạm thời bị dừng lại do thuốc cản trở việc mở chúng, do đó ức chế sự dẫn truyền điện thế hoạt động ở các dây thần kinh liên quan đến hoạt động giao cảm, cảm giác và vận động. Sự gián đoạn này dẫn đến giảm khả năng kiểm soát cơ và tác dụng giảm đau tổng thể cho phép levobupivacain hoạt động như một thuốc gây tê cục bộ.

Levobupivacain có tác dụng thay đổi đôi chút tùy thuộc vào đặc điểm của tế bào thần kinh được đề cập. Ví dụ, ở các tế bào thần kinh có myelin, các nút Ranvier được nhắm mục tiêu và dễ bị chặn hơn các tế bào thần kinh không có myelin, và các dây thần kinh nhỏ dễ bị chặn hơn các dây thần kinh lớn.

Khi so sánh với hỗn hợp bupivacain racemic, levobupivacain nhìn chung được chứng minh là có tác dụng tương tự. Là một thuốc gây mê, nó tương tự về khả năng ngăn chặn thần kinh so với hỗn hợp R(+)-enantiomer và racemic, mặc dù tác dụng của nó bị ảnh hưởng bởi đường dùng và nồng độ, tuy nhiên, cuối cùng chúng giống nhau giữa ba loại. Một số nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng trong số ba loại, levobupivacain cho thấy thời gian gây mê tăng lên và/hoặc hiệu lực cao hơn, và có bằng chứng cho thấy ở người nó mạnh như bupivacain.

Dược động học

Nồng độ levobupivacain trong huyết tương bị ảnh hưởng bởi cả liều lượng và cách dùng. Ngoài ra, sự hấp thu còn phụ thuộc vào mạch máu của mô. Nồng độ tối đa trong huyết tương là 1,2 µg/mL đạt được khoảng 30 phút sau khi tiêm ngoài màng cứng.

Levobupivacain trải qua quá trình biến đổi sinh học ở gan nhờ enzyme cytochrome P450, đặc biệt là các dạng đồng phân CYP1A2 và CYP3A như một phần của quá trình biến đổi sinh học giai đoạn một, do đó tạo ra các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Chất chuyển hóa chính được tạo ra là 3-hydroxy-levobupivacain và chất chuyển hóa thứ yếu là desbutyl-levobupivacain. Sau đó, các chất chuyển hóa levobupivacain tiếp tục được chuyển hóa thành liên hợp axit glucuronic và este sunfat như một phần của giai đoạn hai. Không quan sát thấy sự đảo ngược chuyển hóa của levobupivacain. Sự chuyển hóa mạnh mẽ của levobupivacain ở gan đảm bảo rằng thuốc không chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu. Kết quả là ở bệnh nhân rối loạn chức năng thận, chỉ có các chất chuyển hóa không có hoạt tính tích lũy thay vì bản thân thuốc.

Nghiên cứu theo dõi levobupivacain được đánh dấu phóng xạ cho thấy 71% được tìm thấy trong nước tiểu và 24% được tìm thấy trong phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch 40 mg levobupivacain, thời gian bán hủy là khoảng 80 phút và tốc độ thanh thải là 651 ± 221,5 mL / phút

Ứng dụng trong y học

• Levobupivacain, đồng phân S(-)-enantiomer của bupivacain đã được phát triển để thay thế cho hỗn hợp racemic vì nó đã được chứng minh là có độc tính trên tim thấp hơn bupivacain. Theo lời khuyên của Liên minh Châu Âu, nó có thể được áp dụng để gây mê trong phẫu thuật nhỏ và lớn cũng như kiểm soát cơn đau (sau phẫu thuật). Đặc biệt, nó được cho là phù hợp với nhiều thủ thuật, chẳng hạn như gây tê ngoài màng cứng. Nó có hiệu quả đối với những bệnh nhân được mổ lấy thai theo chương trình hoặc phẫu thuật phần dưới cơ thể, vì nó không khác biệt đáng kể về thời gian phong bế cảm giác và/hoặc vận động so với bupivacain. Điều đáng được xem xét là việc chặn vận động tăng cường của nó có thể là nhược điểm đối với bệnh nhân được tiêm thuốc gây tê ngoài màng cứng trong khi sinh con, vì vẫn có thể cần phải vận động ở một mức độ nhất định.
• Ngoài việc sinh con, các ứng dụng có thể có của levobupivacain bao gồm phẫu thuật chi trên và chi dưới, cũng như phẫu thuật mắt, trong đó thuốc chặn cơ ngoại nhãn, hiệu quả cao và thuận tiện cho những bệnh nhân trải qua phẫu thuật đục thủy tinh thể hoặc phẫu thuật đục thủy tinh thể.
• Levobupivacain có thể được kết hợp với các thuốc giảm đau khác, bao gồm cả opioid, để kiểm soát cơn đau sau phẫu thuật.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ có thể xảy ra trên hệ thần kinh trung ương do sử dụng levobupivacain là chóng mặt, ù tai, tê lưỡi và co giật, có thể do sự phong tỏa các kênh natri, kali và canxi trong các mô không được coi là mục tiêu. Độc tính trên tim có thể là kết quả của tác dụng gián tiếp của thuốc, chẳng hạn như phong tỏa các dây thần kinh giao cảm của cơ tim, do đó dẫn đến chậm co bóp, hoặc do tác động trực tiếp, chẳng hạn như phong tỏa các kênh kali.

Tác động của tính chất này dẫn đến giảm chức năng co bóp và tác dụng gây rối loạn nhịp tim, có khả năng gây trụy tim mạch và tử vong. Cần lưu ý rằng thuốc cũng có hoạt tính co mạch, do đó làm tăng thời gian tắc nghẽn cảm giác với nguy cơ nhiễm độc hệ thần kinh trung ương tương đối thấp, một mặt, nó có thể có tác dụng tương tự đối với máu tử cung nhau thai. Cuối cùng, levobupivacain đã được chứng minh là có nguy cơ gây độc tính trên tim mạch và hệ thần kinh trung ương thấp hơn so với bupivacain trong các nghiên cứu trên động vật, không ảnh hưởng đến hiệu lực và hiệu quả và do đó nên được coi là một giải pháp thay thế.

Độc tính ở người

• LD50: 5,1mg/kg ở thỏ, tiêm tĩnh mạch; 18mg/kg ở thỏ, uống; 207mg/kg ở thỏ, tiêm; 63mg/kg ở chuột, tiêm dưới da (Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. Tập 200, Trang 359, 1972.) Levobupivacaine dường như ít gây ức chế cơ tim hơn cả bupivacain và ropivacaine, mặc dù ở nồng độ cao hơn.
• Levobupivacain đã trở thành một lựa chọn thay thế thuận lợi hơn cho việc gây tê vùng so với bupivacain do độc tính giảm. Rất nhiều nghiên cứu không phải trên người đã chứng minh rằng levobupivacain có nguy cơ thấp hơn về tác dụng phụ trên tim và gây độc cho thần kinh. Hầu hết các nghiên cứu trên động vật cho thấy liều gây chết người (LD 50 ) của levobupivacain cao hơn khoảng 50% so với bupivacain. Nói chung, các chất đồng phân laevorotatory có xu hướng gây ra ít tác dụng phụ hơn đáng kể và do đó là một lựa chọn thay thế dược lý an toàn hơn. Levobupivacain có tỷ lệ liên kết với protein là 97%, cao hơn 2% so với tỷ lệ được quan sát thấy ở bupivacain.Tốc độ liên kết với protein nhanh hơn góp phần làm giảm mức độ độc tính của nó.
• Trong các nghiên cứu trên người tình nguyện, levobupivacain luôn được chứng minh là có ưu điểm an toàn hơn bupivacain. Các yếu tố nguy cơ gây độc tính gây tê cục bộ phụ thuộc vào việc sử dụng levobupivacain lên mô cơ tim và mô não, cũng như khuynh hướng của các mô này đối với tác dụng tiêu cực của levobupivacain.
• Tuổi tác là yếu tố liên quan đến nguy cơ dễ bị nhiễm độc levobupivacain. Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng mắc các bệnh lý từ trước ảnh hưởng đến hệ thống tim, thận và gan, góp phần làm tốc độ hấp thu chậm hơn và nồng độ trong huyết tương dưới mức độc hại so với bệnh nhân trẻ tuổi. Mặt khác, sự mất cân bằng cân bằng nội môi có thể làm trầm trọng thêm các tác động độc hại.
• Điều quan trọng là phải điều chỉnh liều levobupivacain ở bệnh nhi do quá trình trao đổi chất kém phát triển để ngăn ngừa đạt đến mức độc hại. Liều lượng thuốc gây tê cục bộ được tính toán dựa trên cân nặng và chỉ số khối cơ thể của bệnh nhân, tuy nhiên, sức mạnh liên kết ở trẻ em mạnh hơn ở người lớn. Hơn nữa, các triệu chứng nhiễm độc toàn thân như dị cảm khó nhận thấy hơn ở trẻ em

Tương tác với thuốc khác

• Một số loại thuốc bôi lidocain có thể được hấp thu vào máu sau khi bôi tại chỗ. Khi có đủ nồng độ trong máu, thuốc gây tê cục bộ như thuốc bôi lidocain có thể gây ra methemoglobin huyết, một tình trạng hiếm gặp có thể dẫn đến khả năng vận chuyển oxy của máu giảm gây thiếu oxy ở các mô và cơ quan quan trọng. Nguy cơ sẽ tăng lên khi kết hợp với các loại thuốc khác cũng có thể gây ra methemoglobin huyết như levobupivacain.
• Nguy cơ gây ra methemoglobin huyết sẽ tăng lên khi kết hợp với các loại thuốc khác cũng có thể gây ra chứng methemoglobin huyết như phenytoin.

Một vài nghiên cứu của Levobupivacaine trong Y học

Dược động học toàn thân và khu vực của các chất đối kháng levobupivacain và bupivacain ở cừu

Bupivacain có bán trên thị trường là hỗn hợp cân bằng mol của R(+)- và S(-)-bupivacain. S(-)-bupivacain (levobupivacain) là đối tượng được đánh giá lâm sàng hiện nay. Các nghiên cứu dược động học toàn thân và khu vực chéo một phần của bupivacain tiêm tĩnh mạch (12,5-200 mg) và levobupivacain (6,25-200 mg) ở cừu cái. Phân tích đặc hiệu đối với dữ liệu về nồng độ thuốc trong máu theo thời gian và dữ liệu cân bằng khối lượng thuốc trong cơ tim và não khu vực cho thấy rằng (a) độ thanh thải toàn cơ thể trung bình của R(+)-bupivacain cao hơn so với S(-)-bupivacain; (b) không có sự khác biệt về dược động học toàn thân của S(-)-bupivacain dù dùng đơn độc hay dùng như một thành phần của bupivacain; (c) không có bằng chứng về dược động học phụ thuộc liều lượng với cả hai chất đồng phân đối hình; (d) khi so sánh levobupivacain và bupivacain đối với cả hai chất đồng phân đối ảnh, nồng độ trung bình được tính ở mô cơ tim ở liều 1%-4% xảy ra trong khoảng từ 3 đến 5 phút. Nồng độ trung bình trong não của liều 0,2%-1% xảy ra trong khoảng từ 2 đến 4 phút sau khi dùng bupivacain nhưng từ 4 đến 5 phút sau khi dùng levobupivacain. Không có bằng chứng nào cho thấy độc tính toàn thân do các thuốc gây tê cục bộ này gây ra làm thay đổi đáng kể dược động học của chúng và không có bằng chứng nào về tương tác dược động học đối hình-đối hình của bupivacain.

Ý nghĩa: Levobupivacain bao gồm 50% bupivacain có bán trên thị trường và đang được xem xét sử dụng riêng. Là một phần của đánh giá tiền lâm sàng, nghiên cứu này xem xét liệu levobupivacain có hoạt động động học trong cơ thể giống như khi dùng như một thành phần của bupivacain hay không.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Levobupivacaine, pubchem. Truy cập ngày 10/09/2023.
2. L E Mather, Y F Huang, B Veering, M E Pryor (1998) Systemic and regional pharmacokinetics of levobupivacaine and bupivacaine enantiomers in sheep, pubmed.com. Truy cập ngày 10/09/2023.