Danh pháp

Tên chung quốc tế

Levetiracetam

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị động kinh

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N03 – Thuốc chống động kinh

N03A – Thuốc chống động kinh

N03AX – Thuốc chống động kinh khác

N03AX14 – Levetiracetam

Mã UNII

44YRR34555

Mã CAS

102767-28-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H14N2O2

Phân tử lượng

170.21 g/mol

Cấu trúc phân tử

Levetiracetam là một pyrrolidinone và carboxamide, có cấu trúc là N-methylpyrrolidin-2-one trong đó một trong số các methyl hydro được thay thế bằng nhóm aminocarbonyl, trong khi một nhóm khác được thay thế bằng nhóm ethyl (đồng phân đối ảnh S).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 63.4Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 12

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 115-119°C

Điểm sôi: 395.9±25.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 104g/100mL

Hằng số phân ly pKa: -1.6

Chu kì bán hủy: 6 – 8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: <10%

Dạng bào chế

Viên nén: 250 mg, Thuốc levetiracetam 500mg (Keppra 500mg), Thuốc levetiracetam 750mg, 1000 mg.

Dung dịch uống: 100 mg/ml, chai 150 ml, 300 ml.

Dung dịch để pha truyền 100 mg/ml, lọ 5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng (20 – 25 °C), tránh ánh sáng. Dung dịch uống cần được giữ nguyên trong bao bì đóng gói ban đầu để được bảo vệ tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Levetiracetam là một loại thuốc chống co giật được sử dụng để điều trị các loại co giật, đặc biệt là co giật cục bộ và co giật toàn thể. Thuốc này không hoạt động bằng cách ức chế GABA hoặc cản trở cơ chế ion điều khiển các kênh ion, như nhiều loại thuốc chống co giật khác.

Nguồn gốc phát hiện của Levetiracetam có liên quan đến một chương trình nghiên cứu chất mới được thực hiện bởi UCB Pharma, một công ty dược phẩm có trụ sở tại Bỉ. Năm 1989, UCB Pharma đã bắt đầu tiến hành nghiên cứu đối với các phân tử mới trong lĩnh vực hóa học và tìm kiếm các chất có tác dụng chống co giật. Kết quả của nghiên cứu này là sự phát triển của Levetiracetam, một hợp chất hoạt động theo cơ chế chưa được rõ ràng. Sau đó, Levetiracetam được đăng ký và được phê duyệt sử dụng như một thuốc chống co giật tại các nước trên toàn thế giới.

Levetiracetam đã trở thành một trong những loại thuốc chống co giật phổ biến và hiệu quả, và nó đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị co giật ở trẻ em và người lớn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Keppra 500mg là thuốc gì? Levetiracetam là một dẫn xuất pyrrolidin và là một loại thuốc chống co giật có cấu trúc hóa học hoàn toàn không liên quan đến các loại thuốc điều trị động kinh khác hiện có. Tuy cơ chế tác dụng của levetiracetam chưa được hiểu rõ, nhưng nó đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị co giật.

Trong các thử nghiệm trên động vật, levetiracetam không bảo vệ chống lại cơn co giật đơn độc do dòng điện hoặc hóa chất ở mức tối đa và các ngưỡng thử nghiệm. Tuy nhiên, nó bảo vệ chống lại cơn co giật toàn thể thứ phát sau khi có co giật cục bộ do hai hóa chất gây co giật tạo ra. Các đặc tính này tương tự như phức hợp co giật cục bộ thứ phát toàn thể ở người. Levetiracetam cũng có khả năng ức chế trong mô hình chuột đã bị giảm ngưỡng kích thích, giống như tình trạng của người bị co giật cục bộ phức hợp.

Không giống như nhiều loại thuốc khác, Levetiracetam không tương tác với các thụ thể benzodiazepine, axit gamma-aminobutyric (GABA), glycin hoặc N-methyl D-aspartat (NMDA). Thay vào đó, thuốc tác động thông qua một vị trí gắn đặc hiệu trong mô não, gắn vào protein 2A của túi synapse (protein SV2A). Tương tác này có tính chất lựa chọn và có thể hồi phục và bão hòa. Đặc biệt, Levetiracetam chỉ gắn kết ở màng tế bào synapse trong hệ thần kinh trung ương, không tác động vào các mô ngoại vi.

Levetiracetam ức chế sự bùng phát của cơn động kinh mà không ảnh hưởng đến kích thích thần kinh bình thường, do đó, thuốc có tính chọn lọc trong việc ngăn ngừa sự đồng bộ quá mức của các cơn động kinh và sự lan truyền của chúng.

Ứng dụng trong y học

Levetiracetam là một loại thuốc có hiệu quả trong việc điều trị bệnh động kinh cục bộ mới được chẩn đoán ở người lớn. Khi sử dụng như một thuốc bổ sung, nó giúp giảm từ 50% trở lên số lần cơn co giật cục bộ.

Đối với trường hợp động kinh toàn thể, Levetiracetam cũng được chứng minh là hiệu quả trong việc điều trị chứng động kinh co cứng-co giật toàn thể. Thuốc này đã được phê duyệt ở Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu như là một phương pháp điều trị bổ sung cho cả cơn co giật cơ và thuốc bổ-co giật. Ngoài ra, Levetiracetam cũng đã được phê duyệt dưới dạng điều trị đơn trị liệu cho bệnh động kinh trong trường hợp co giật cục bộ hoặc như một liệu pháp bổ sung cho cơn co giật cục bộ, giật cơ và co cứng-co giật.

Mặc dù levetiracetam đôi khi được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị chứng động kinh, nhưng chưa có bằng chứng chất lượng cao để hỗ trợ việc sử dụng nó trong điều trị đau thần kinh hoặc chứng run vô căn.

Levetiracetam không được chứng minh là hữu ích trong điều trị bệnh tự kỷ. Thay vào đó, nó là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với các cơn động kinh cục bộ, giật cơ hoặc co cứng-co giật liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ.

Ngoài các ứng dụng trên, levetiracetam cũng có thể được sử dụng để phòng ngừa cơn co giật sau chấn thương sọ não. Mặc dù bằng chứng có chất lượng thấp, nhưng nó đã được chứng minh có hiệu quả tương đương với phenytoin trong việc ngăn ngừa các cơn co giật sớm sau chấn thương. Ngoài ra, levetiracetam cũng có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa co giật liên quan đến xuất huyết dưới nhện.

Tóm lại, levetiracetam đã chứng minh được hiệu quả và an toàn trong việc điều trị nhiều loại co giật, từ co giật cục bộ đến co giật toàn thể, đồng thời có khả năng ngăn ngừa các cơn co giật sau chấn thương sọ não. Dù chưa có bằng chứng cho một số ứng dụng khác, levetiracetam vẫn là một phương pháp điều trị quan trọng và hiệu quả trong lĩnh vực y học.

Dược động học

Hấp thu

Khi levetiracetam được dùng đường uống, thuốc được hấp thu nhanh chóng từ ống tiêu hóa, với tỷ lệ hấp thu xấp xỉ 100%. Nồng độ cao nhất trong máu thường đạt được sau khoảng 1,3 giờ và trạng thái cân bằng đạt được sau 2 ngày.

Phân bố

Levetiracetam có tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp, ít hơn 10%. Thể tích phân bố (Vd) khoảng 0,7 lít/kg.

Chuyển hóa

Khoảng 25% liều dùng được chuyển hóa thành các chất không hoạt tính thông qua quá trình hydroxy hóa. Levetiracetam không có tương tác cao với các isoenzym CYP và không gây ức chế cho các isoenzym này.

Thải trừ

Khoảng 95% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc nguyên vẹn cùng với các chất chuyển hóa. Thời gian bán thải trong huyết tương của levetiracetam khoảng 6 – 8 giờ ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi, nửa đời có thể ngắn hơn ở trẻ nhỏ. Levetiracetam cũng được tiết vào sữa mẹ, và thuốc có thể được thải ra khỏi cơ thể qua cơ chế thẩm thấu qua màng máu não.

Độc tính ở người

Khi bị quá liều, levetiracetam có thể gây ra các triệu chứng như buồn ngủ, kích động, hung hãn, suy giảm ý thức, suy hô hấp và hôn mê. Nếu bệnh nhân bị quá liều nghiêm trọng, cần tiến hành gây nôn hoặc rửa dạ dày. Tuy không có thuốc giải độc đặc hiệu dành riêng cho levetiracetam, cần tiến hành điều trị triệu chứng và thực hiện quá trình thẩm tách máu nếu cần thiết. Quá trình thẩm tách máu có thể giúp loại bỏ khoảng 60% lượng levetiracetam và 74% các chất chuyển hóa chính khỏi cơ thể.

Tính an toàn

Khi sử dụng levetiracetam cho bệnh nhân suy thận, cần điều chỉnh liều để tránh nguy cơ ngộ độc thuốc. Đối với những bệnh nhân suy gan nặng, cần kiểm tra chức năng thận trước khi bắt đầu sử dụng thuốc.

Độ an toàn và hiệu quả của levetiracetam chưa được xác định ở trẻ dưới 1 tháng tuổi bị cơn động kinh cục bộ và ở trẻ dưới 12 tuổi mắc động kinh rung giật cơ thiếu niên hoặc bị động kinh toàn thể tiên phát.

Levetiracetam dạng viên nén giải phóng kéo dài và dang thuốc dùng đường tiêm cũng chưa được kiểm chứng độ an toàn và hiệu quả ở trẻ dưới 16 tuổi.

Không có sự khác biệt về độ an toàn của thuốc ở người từ 65 tuổi trở lên. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả của levetiracetam ở nhóm bệnh nhân này so với nhóm người trẻ tuổi.

Hiện chưa có đủ thông tin về việc sử dụng levetiracetam ở phụ nữ mang thai. Trừ khi thực sự cần thiết, không nên sử dụng levetiracetam cho phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nhưng không sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.

Levetiracetam có thể qua được sữa mẹ, do đó không nên được sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú. Nguy cơ xảy ra các biến cố có hại nghiêm trọng với trẻ bú mẹ, nên cần cân nhắc việc ngừng cho con bú hoặc dừng sử dụng thuốc dựa trên mức độ cần thiết cho mẹ.

Tương tác với thuốc khác

Hiện chưa có bằng chứng lâm sàng về tương tác thuốc giữa levetiracetam và các loại thuốc chống động kinh khác. Cũng chưa có thông tin về tương tác có ý nghĩa giữa levetiracetam và các loại thuốc khác.

Lưu ý khi sử dụng Levetiracetam

Không nên ngừng thuốc đột ngột do có nguy cơ làm tăng tần suất cơn động kinh. Nếu muốn ngừng levetiracetam dạng uống, cần ngừng từ từ bằng cách giảm liều một cách dần dần trong 2 tuần.

Có thể xảy ra các phản ứng da nghiêm trọng khi sử dụng levetiracetam (như hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc). Nếu gặp các triệu chứng này, cần ngừng thuốc ngay lập tức và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế.

Thuốc có thể làm khởi phát hoặc trầm trọng hơn những rối loạn tâm thần có sẵn ở bệnh nhân. Trong trường hợp này, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc và theo dõi bệnh nhân thận trọng.

Đã có báo cáo về một số trường hợp tự sát hoặc hành động tự sát ở bệnh nhân sử dụng levetiracetam. Thuốc có khả năng làm tăng nguy cơ có ý định hoặc hành vi tự tử. Vì vậy, cần theo dõi bệnh nhân một cách cẩn thận. Bác sĩ kê đơn cần cân nhắc giữa nguy cơ tự tử của bệnh nhân và lợi ích của việc điều trị với levetiracetam.

Một vài nghiên cứu của Levetiracetam trong Y học

Levetiracetam để dự phòng co giật trong chăm sóc thần kinh

Đặt vấn đề: Levetiracetam thường được sử dụng để dự phòng co giật ở bệnh nhân xuất huyết não (ICH), chấn thương sọ não (TBI), phẫu thuật thần kinh vùng “supratentorial” và xuất huyết dưới nhện tự phát (SAH). Tuy nhiên, hiệu quả, liều lượng tối ưu và các tác dụng phụ liên quan đến điều trị dự phòng bằng levetiracetam vẫn chưa rõ ràng.

Phương pháp: Một cuộc tìm kiếm có hệ thống trên cơ sở dữ liệu đăng ký các thử nghiệm có đối chứng (CENTRAL) của PubMed, Embase và Cochrane đã được tiến hành từ ngày 1 tháng 1 năm 2000 đến ngày 30 tháng 10 năm 2020, bao gồm các bài báo đề cập đến việc điều trị bằng levetiracetam để dự phòng co giật sau SAH, ICH, TBI và phẫu thuật thần kinh vùng “supratentorial”. Không phải tiếng Anh, nhi khoa (<18 tuổi), tiền lâm sàng, đánh giá, báo cáo trường hợp và các bài báo bao gồm bệnh nhân mắc bệnh động kinh hoặc động kinh từ trước đã bị loại trừ.

Các phân tích tổng hợp chính đã kiểm tra các biến cố co giật đầu tiên ở (1) levetiracetam so với không dùng thuốc chống động kinh và (2) levetiracetam so với các thuốc chống động kinh khác ở tất cả các nhóm bệnh nhân ICH, TBI, SAH và phẫu thuật thần kinh trên lều. Các phân tích tổng hợp thứ cấp đã đánh giá các nhóm so sánh giống nhau trong các quần thể bệnh riêng lẻ. Rủi ro sai lệch trong các nghiên cứu không ngẫu nhiên – của các can thiệp (ROBINS-I) và công cụ rủi ro sai lệch đối với các thử nghiệm ngẫu nhiên (RoB-2) được sử dụng để đánh giá rủi ro sai lệch.

Kết quả: Tổng cộng có 30 nghiên cứu (n = 6 thử nghiệm ngẫu nhiên, n = 9 nghiên cứu tiến cứu và n = 15 nghiên cứu hồi cứu), bao gồm 7609 bệnh nhân (n = 4737 với TBI, n = 701 với SAH, n = 261 với ICH, và n = 1910 với các bệnh phẫu thuật thần kinh) được đưa vào phân tích. 27 trong số 30 (90%) nghiên cứu cho thấy nguy cơ sai lệch từ trung bình đến nghiêm trọng và 11 trong số 30 (37%) nghiên cứu sử dụng levetiracetam liều thấp (250-500 mg hai lần mỗi ngày).

Trong các phân tích tổng hợp ban đầu, không có sự khác biệt về biến cố co giật khi điều trị dự phòng bằng levetiracetam (n = 906) so với không dùng thuốc chống co giật (n = 2728; tỷ số chênh [OR] 0,79, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,53-1,16, P = 0,23, tác dụng cố định, I2 = 26%, P = 0,23 đối với tính không đồng nhất) hoặc levetiracetam (n = 1950) so với các thuốc dự phòng chống động kinh khác (n = 2289; OR 0,84, KTC 95% 0,55-1,28, P = 0,41, ngẫu nhiên- hiệu ứng, I2 = 49%, P = 0,005 đối với tính không đồng nhất).

Chỉ những bệnh nhân mắc bệnh phẫu thuật thần kinh vùng “supratentorial” mới có lợi từ levetiracetam so với các thuốc chống động kinh khác (trung bình 0,70 cơn động kinh mỗi bệnh nhân-năm với levetiracetam so với 2,20 cơn động kinh mỗi bệnh nhân-năm đối với các thuốc chống động kinh khác, OR 0,34, KTC 95% 0,20-0,58, P <0,001, hiệu ứng cố định, I2 = 39%, P = 0,13 đối với tính không đồng nhất).

Không có sự khác biệt đáng kể trong các phân tích tổng hợp của bệnh nhân mắc ICH, SAH hoặc TBI. Các tác dụng phụ ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào đã được báo cáo ở trung bình 8% bệnh nhân dùng levetiracetam so với 21% bệnh nhân trong các nhóm so sánh.

Kết luận: Dựa trên dữ liệu không đồng nhất từ trung bình đến nghiêm trọng hiện nay, dữ liệu thường sử dụng liều thấp và có thể dưới mức điều trị của levetiracetam, các phân tích tổng hợp của chúng tôi không cho thấy tỷ lệ co giật giảm đáng kể và không hỗ trợ cũng như bác bỏ việc sử dụng điều trị dự phòng bằng levetiracetam trong TBI, SAH , hoặc ICH. Levetiracetam có thể được ưu tiên sau phẫu thuật thần kinh vùng “supratentorial”. Cần có nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên chất lượng cao hơn về levetiracetam dự phòng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Levetiracetam, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
2. Fang, T., Valdes, E., & Frontera, J. A. (2022). Levetiracetam for Seizure Prophylaxis in Neurocritical Care: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurocritical care, 36(1), 248–258. https://doi.org/10.1007/s12028-021-01296-z
3. Pubchem, Levetiracetam, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội