Letrozole

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Letrozole

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[(4-cyanophenyl)-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile

Letrozole là thuốc gì?

Thuốc đối kháng nội tiết tố

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L02 – Liệu pháp nội tiết

L02B – Thuốc đối kháng nội tiết tố và các chất liên quan

L02BG – Chất ức chế Aromatase

L02BG04 – Letrozole

Mã UNII

7LKK855W8I

Mã CAS

112809-51-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H11N5

Phân tử lượng

285,30 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt cực tôpô: 78,3

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Bột tinh thể màu trắng đến vàng. Thực tế không có mùi. Điểm nóng chảy 184-185°C.

Tự do hòa tan trong dichloromethane ; ít tan trong etanol ; thực tế không hòa tan trong nước.

Hằng số định luật Henry = 1,98X10-11 atm-cu m/mol ở 25 °C.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Letrozole 2.5 mg,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Letrozole, một chất ức chế aromatase ngăn chặn sự tổng hợp estrogen bằng cách ức chế bước cuối cùng của con đường sinh tổng hợp estrogen, đã được sử dụng trong các ứng dụng trong nhiều tình trạng vô sinh.

Letrozole là chất ức chế rất mạnh aromatase in vitro, in vivo ở động vật và ở người. Hiệu lực tương đối của letrozole, anastrozole và fadrozole đã được xác định trong nhiều hệ thống khối u và nội tiết tế bào mô hình có chứa aromatase (mảnh mô buồng trứng của chuột đồng, nguyên bào sợi mô mỡ từ vú người bình thường, dòng tế bào ung thư vú MCF-7Ca ở người được truyền nhiễm gen aromatase ở người và dòng tế bào ung thư biểu mô màng đệm ở người JEG-3). Những nghiên cứu này cho thấy rằng mặc dù letrozole và anastrozole gần như có tác dụng ngang nhau trong hệ thống aromatase không có tế bào (microsome nhau thai người), letrozole mạnh hơn anastrozole 10-30 lần trong việc ức chế aromatase nội bào trong các tế bào nguyên vẹn của loài gặm nhấm, nguyên bào sợi mỡ ở người bình thường và ở người. dòng tế bào ung thư. Trong một số nghiên cứu khác, letrozole đã liên tục chứng minh được hiệu lực cao hơn so với anastrozole, exemestane, formestane và aminoglutethimide.

Ở phụ nữ sau mãn kinh, letrozole đạt được hiệu quả ức chế estrogen trong huyết tương lớn hơn đáng kể và ức chế quá trình tạo hương thơm trong cơ thể tốt hơn so với anastrozole. Trong nghiên cứu này, nồng độ aromatase được phát hiện ở 11 trong số 12 bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng anastrozole (tỷ lệ phần trăm ức chế trung bình trong toàn nhóm là 97,3%) nhưng không xuất hiện ở bất kỳ bệnh nhân nào trong số 12 bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng letrozole (ức chế >99,1% ở tất cả các bệnh nhân; Wilcoxon, P = 0,0022, so sánh hai phác đồ dùng thuốc). Sự ức chế estrone và estrone sulfate được nhận thấy là lớn hơn đáng kể khi điều trị bằng letrozole so với anastrozole ( P = 0,019 và 0,0037 tương ứng). Một nghiên cứu khác được tiến hành ở 54 phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú xâm lấn cho thấy rằng sử dụng 2,5 mg letrozole để ức chế aromatase hoàn toàn hơn so với 1 mg anastrozole, dẫn đến ức chế estradiol nhiều hơn đáng kể ( P < 0,0001), loại estrogen có hoạt tính sinh học mạnh nhất. Nghiên cứu gần đây này xác nhận những quan sát trước đây cho thấy letrozole tạo ra sự ức chế gần như hoàn toàn aromatase ở các mô ngoại biên, liên quan đến việc ức chế estrogen nhiều hơn so với các AI khác

Dược động học

Hấp thu

Letrozole được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau 2-6 tuần ở những bệnh nhân dùng letrozole 2,5 mg mỗi ngày. Letrozole thuốc có sinh khả dụng qua đường uống là 99,9%. Liều uống 2,5mg đạt Cmax là 104nmol/L với Tmax là 8,10 giờ và AUC là 7387nmol\*h/L.Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc qua đường uống.

Chuyển hóa

Letrozole được chuyển hóa bởi CYP2A6 thành chất chuyển hóa tương tự xeton, chất này được chuyển hóa thêm bởi CYP3A4 và CYP2A6 thành 4,4′-(hydroxymethylene)dibenzonitrile. 4,4′-(hydroxymethylene)dibenzonitrile được glucuronid hóa bởi UGT2B7. Chủ yếu qua gan thông qua CYP3A4 và CYP2A6.

Phân bố

Thể tích phân bố của letrozole là 1,87L/kg.Letrozole liên kết yếu với protein huyết tương.

Thải trừ

Letrozole được thải trừ 90% qua nước tiểu. 75% liều dùng được tìm thấy dưới dạng chất chuyển hóa glucuronide, 9% ở dạng chất chuyển hóa ketone và carbinol, và 6% được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng letrozole không thay đổi.

Ứng dụng trong y học

Ung thư vú

Letrozole điều trị ung thư vú cục bộ hoặc di căn có có tình trạng thụ thể chưa xác định hay có thụ thể hormone dương tính ở phụ nữ sau mãn kinh. Letrozole (Femara) là chất ức chế aromatase không steroid thế hệ thứ ba. Liệu pháp bổ trợ bằng letrozole có hiệu quả hơn tamoxifen ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn đầu đáp ứng với hormone, và liệu pháp bổ trợ kéo dài bằng letrozole sau khi hoàn thành liệu pháp bổ trợ bằng tamoxifen sẽ hiệu quả hơn giả dược ở nhóm bệnh nhân này; letrozole thường được dung nạp tốt.

Kích trứng bằng letrozole

Letrozole đã được các bác sĩ hỗ trợ sinh sản sử dụng để kích thích rụng trứng từ năm 2001 vì nó có ít tác dụng phụ hơn clomiphene (Clomid) và ít nguy cơ đa thai hơn.Một nghiên cứu trên 150 trẻ sơ sinh sau khi điều trị bằng letrozole đơn thuần hoặc letrozole và gonadotropin được trình bày tại Hội nghị của Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ năm 2005 cho thấy không có sự khác biệt về các bất thường tổng thể nhưng đã tìm thấy tỷ lệ bất thường về vận động và tim cao hơn đáng kể trong nhóm đã dùng letrozole so với thụ thai tự nhiên.Một nghiên cứu tiếp theo lớn hơn với 911 trẻ so sánh những trẻ sinh ra sau khi điều trị bằng letrozole với những trẻ sinh ra sau khi điều trị bằng clomiphene. Nghiên cứu đó cũng không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ bất thường tổng thể, nhưng phát hiện ra rằng dị tật tim bẩm sinh ở nhóm dùng clomiphene cao hơn đáng kể so với nhóm letrozole. Mặc dù vậy, Ấn Độ đã cấm sử dụng letrozole vào năm 2011 với lý do có thể gây nguy hiểm cho trẻ sơ sinh. Vào năm 2012, một ủy ban quốc hội Ấn Độ cho biết văn phòng kiểm soát ma túy đã thông đồng với các nhà sản xuất letrozole để phê duyệt loại thuốc điều trị vô sinh ở Ấn Độ và cũng tuyên bố rằng việc sử dụng letrozole điều trị vô sinh là bất hợp pháp trên toàn thế giới; tuy nhiên, việc sử dụng ngoài nhãn hiệu như vậy là hợp pháp ở nhiều quốc gia như Mỹ và Anh.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp nhất là đổ mồ hôi, bốc hỏa, đau khớp (đau khớp) và mệt mỏi

Nói chung, tác dụng phụ bao gồm các dấu hiệu và triệu chứng của chứng giảm estrogen. Có lo ngại rằng việc sử dụng lâu dài có thể dẫn đến chứng loãng xương, đó là lý do tại sao ở một số nhóm bệnh nhân nhất định như phụ nữ sau mãn kinh hoặc người bị loãng xương, bisphosphonates cũng có thể được kê đơn

Độc tính ở người

Dữ liệu về quá liều ở người không có sẵn, tuy nhiên có 1 trường hợp được báo cáo không liên quan đến phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Các nghiên cứu trên động vật không báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng khi điều trị liều cao. Bệnh nhân gặp phải tình trạng quá liều nên được điều trị bằng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Liều uống trên 2000 mg/kg có liên quan đến giảm hoạt động vận động, mất điều hòa, khó thở và tử vong ở chuột nhắt và chuột cống.
Letrozole là chất ức chế cạnh tranh không steroid của hệ thống enzyme aromatase; nó ức chế sự chuyển đổi androgen thành estrogen. Letrozole ức chế chọn lọc sự hình thành steroid ở tuyến sinh dục nhưng không có tác dụng đáng kể lên quá trình tổng hợp khoáng chất hoặc glucocorticoid ở tuyến thượng thận. Nitriles hữu cơ phân hủy thành ion xyanua cả in vivo và in vitro. Do đó, cơ chế gây độc chủ yếu của nitriles hữu cơ là việc chúng tạo ra chất độc xyanuaion hoặc hydro xyanua. Cyanide là chất ức chế cytochrome oxydase trong phức hợp thứ tư của chuỗi vận chuyển điện tử (được tìm thấy trong màng ty thể của tế bào nhân chuẩn). Nó tạo phức với nguyên tử sắt sắt trong enzyme này. Sự liên kết của xyanua với cytochrome này ngăn cản sự vận chuyển các electron từ cytochrome c oxidase đến oxy. Kết quả là chuỗi vận chuyển điện tử bị gián đoạn và tế bào không còn có thể tạo ra ATP để lấy năng lượng trong điều kiện hiếu khí. Các mô chủ yếu phụ thuộc vào hô hấp hiếu khí, chẳng hạn như hệ thần kinh trung ương và tim, bị ảnh hưởng đặc biệt. Xyanuacũng được biết là tạo ra một số tác dụng độc hại bằng cách liên kết với catalase, glutathione peroxidase, methemoglobin, hydroxocobalamin, phosphatase, tyrosinase, ascorbic acid oxidase, xanthine oxidase, succinic dehydrogenase và Cu/Zn superoxide dismutase. Cyanide liên kết với ion sắt của methemoglobin để tạo thành cyanmethemoglobin không hoạt động.

Tương tác với thuốc khác

Letrozole ức chế men gan CYP2A6 và CYP2C19 ở mức độ thấp hơn trong ống nghiệm, nhưng không thấy có tương tác liên quan nào với các thuốc như cimetidine và warfarin

Một vài nghiên cứu của Letrozole trong Y học

Nghiên cứu 1

Letrozole, một chất ức chế aromatase đường uống mới điều trị ung thư vú tiến triển: thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi cho thấy hiệu quả về liều lượng cũng như cải thiện hiệu quả và khả năng dung nạp so với megestrol acetate

Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate

Mục đích: Để so sánh hai liều letrozole và megestrol acetate (MA) như liệu pháp bậc hai ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển trước đây đã được điều trị bằng thuốc kháng estrogen.

Bệnh nhân và phương pháp: Năm trăm năm mươi mốt bệnh nhân mắc bệnh ung thư vú di căn, tái phát tại chỗ hoặc di căn tại chỗ được chỉ định ngẫu nhiên để nhận letrozole 2,5 mg (n = 174), letrozole 0,5 mg (n = 188) hoặc MA 160 mg (n = 189) một lần mỗi ngày trong thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi. Dữ liệu được phân tích về các biến số về đáp ứng và độ an toàn của khối u trong thời gian đánh giá theo dõi lên đến 33 tháng và khả năng sống sót lên đến 45 tháng.

Kết quả: Letrozole 2,5 mg tạo ra tỷ lệ đáp ứng khách quan tổng thể cao hơn đáng kể (24%) so với MA (16%; hồi quy logistic, P = 0,04) hoặc letrozole 0,5 mg (13%; P = 0,004). Thời gian đáp ứng khách quan dài hơn đáng kể đối với letrozole 2,5 mg so với MA (hồi quy Cox, P = 0,02). Letrozole 2,5 mg vượt trội đáng kể so với MA và letrozole 0,5 mg về thời gian cho đến khi thất bại điều trị (P = 0,04 và P = 0,002, tương ứng). Về thời gian tiến triển bệnh, letrozole 2,5 mg tốt hơn letrozole 0,5 mg (P = 0,02), nhưng không tốt hơn MA (P = 0,07). Có tác động liều lượng đáng kể đến tỷ lệ sống sót chung nghiêng về letrozole 2,5 mg (P = 0,03) so với letrozole 0,5 mg. Letrozole được dung nạp tốt hơn đáng kể so với MA về các tác dụng phụ nghiêm trọng, ngừng thuốc do khả năng dung nạp kém, tác dụng phụ về tim mạch,

Kết luận: Dữ liệu cho thấy letrozole 2,5 mg một lần mỗi ngày có hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn MA trong điều trị phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú tiến triển trước đây đã được điều trị bằng thuốc kháng estrogen.

Nghiên cứu 2

Letrozole, một chất ức chế aromastase không steroid đường uống mới trong điều trị bệnh nhân mãn kinh bị ung thư vú tiến triển.

Letrozole, a new oral non-steroidal aromastase inhibitor in treating postmenopausal patients with advanced breast cancer. A pilot study

Mục đích: Đánh giá tác dụng nội tiết cũng như các thông số dược động học, hiệu quả và độ an toàn của letrozole, chất ức chế aromatase không steroid thế hệ thứ tư mới.

Bệnh nhân và phương pháp: Mười bốn phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú di căn tiến triển, trước đây đã được điều trị bằng liệu pháp nội tiết và/hoặc hóa trị liệu cho bệnh tiến triển, được điều trị bằng đường uống letrozole liều 0,5 mg mỗi ngày. Các phép đo nội tiết và dược động học được thực hiện trước khi điều trị và vào các ngày 14, 28, 56 và 84 của trị liệu.

Kết quả: Letrozole làm giảm >86% lượng estrone trong huyết tương và giảm khoảng 67% lượng estradiol trong tuần hoàn kể từ ngày 14 trở đi. Có sự giảm đáng kể về mặt thống kê của cortisol huyết tương, điều này dường như không có ý nghĩa lâm sàng vì tất cả các giá trị vẫn nằm trong phạm vi bình thường. Không có thay đổi đáng kể nào về nồng độ aldosterone được ghi nhận. Một bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn (CR) và 4 bệnh nhân đáp ứng một phần (PR), với tỷ lệ đáp ứng khách quan là 36% (KTC 95% 13% đến 65%). Thời gian đáp ứng trung bình là 24 tháng, dao động từ 4 đến 44 tháng. Không có tác dụng độc hại nào do letrozole được ghi nhận ở bất kỳ bệnh nhân nào.

Kết luận: Letrozole dường như là một loại thuốc kháng aromatase mới rất hứa hẹn. Các đặc điểm của bệnh nhân có nhiều khả năng đáp ứng hơn, có tính đến việc điều trị toàn thân trước đó, cần được xác định bằng các nghiên cứu trong tương lai. Các nghiên cứu sâu hơn về pha II và pha III so sánh letrozole với các thuốc điều trị nội tiết bậc hai hoặc thậm chí bậc một hiện có khác đều được bảo đảm.