Danh pháp

Tên chung quốc tế

Leflunomide

Tên danh pháp theo IUPAC

5-metyl- N -[4-(triflometyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamit

Leflunomide thuộc nhóm nào?

Thuốc ức chế miễn dịch

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L04 – Thuốc ức chế miễn dịch

L04A – Thuốc ức chế miễn dịch

L04AA – Thuốc ức chế miễn dịch chọn lọc

L04AA13 – Leflunomide

Mã UNII

G162GK9U4W

Mã CAS

75706-12-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H9F3N2O2

Phân tử lượng

270.21 g/mol

Cấu trúc phân tử

Leflunomide là một amit axit monocarboxylic thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm carboxy của axit 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic với nhóm anilino của 4-(trifluoromethyl)aniline. Tiền chất của teriflunomide

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt cực tôpô: 55,1

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: thuốc Leflunomide 20mg,…

Viên nén: Leflunomide 10mg,..

Dược lý và cơ chế hoạt động

Leflunomide là chất ức chế tổng hợp pyrimidine được chỉ định ở người lớn để điều trị viêm khớp dạng thấp hoạt động (RA). RA là một bệnh tự miễn dịch đặc trưng bởi hoạt động tế bào T cao. Tế bào T có hai con đường tổng hợp pyrimidine: con đường trục vớt và con đường tổng hợp de novo. Ở trạng thái nghỉ ngơi, tế bào lympho T đáp ứng các yêu cầu trao đổi chất của chúng bằng con đường trục vớt. Các tế bào lympho được kích hoạt cần mở rộng nguồn pyrimidine của chúng lên gấp 7 đến 8 lần, trong khi nguồn purine chỉ được mở rộng gấp 2 đến 3 lần. Để đáp ứng nhu cầu về nhiều pyrimidine hơn, các tế bào T được kích hoạt sử dụng con đường de novo để tổng hợp pyrimidine. Do đó, các tế bào T được hoạt hóa, phụ thuộc vào pyrimidine de novosẽ bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi sự ức chế dihydroorotate dehydrogenase của leflunomide so với các loại tế bào khác sử dụng con đường cứu cánh của quá trình tổng hợp pyrimidine.

Leflunomide là một loại thuốc uống điều hòa miễn dịch, được chuyển hóa trong cơ thể thành dạng chất chuyển hóa có hoạt tính A77-1726, còn được gọi là teriflunomide. Chất chuyển hóa này hoạt động bằng cách ức chế enzyme dihydro-orotate dehydrogenase của ty thể. Hành động này ngăn chặn sự tổng hợp ribonucleotide uridine monophosphate pyrimidine (rUMP) và làm giảm mức rUMP, tiếp tục kích hoạt P53. Việc kích hoạt P53 hạn chế sự tiến triển của pha G1 sang pha S trong chu kỳ tế bào. Hạn chế này ngăn chặn sự tăng sinh của các tế bào lympho được kích hoạt và tự miễn dịch thúc đẩy tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch.

Leflunomide là một tiền chất được chuyển hóa nhanh chóng và gần như hoàn toàn sau khi uống thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý, A77 1726. Chất chuyển hóa này chịu trách nhiệm về cơ bản cho toàn bộ hoạt động của thuốc trong cơ thể. Cơ chế hoạt động của leflunomide chưa được xác định đầy đủ nhưng dường như chủ yếu liên quan đến việc điều hòa các tế bào lympho tự miễn dịch. Có ý kiến cho rằng leflunomide phát huy tác dụng điều hòa miễn dịch bằng cách ngăn chặn sự mở rộng của các tế bào lympho tự miễn dịch được kích hoạt thông qua sự can thiệp vào quá trình phát triển của chu kỳ tế bào. Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng leflunomide cản trở sự phát triển của chu kỳ tế bào bằng cách ức chế dihydroorotate dehydrogenase (một loại enzyme ty thể liên quan đến de novo pyrimidine ribonucleotide tổng hợp uridine monophosphate (rUMP)) và có hoạt tính chống tăng sinh. Dihydroorotate dehydrogenase của con người bao gồm 2 miền: miền α/β-thùng chứa vị trí hoạt động và miền xoắn ốc tạo thành một đường hầm dẫn đến vị trí hoạt động. A77 1726 liên kết với đường hầm kỵ nước ở vị trí gần mononucleotide flavin. Ức chế dihydroorotate dehydrogenase bằng A77 1726 ngăn chặn việc sản xuất rUMP giảm tổng hợp DNA và RNA, ức chế sự tăng sinh tế bào và ngừng chu kỳ tế bào G1. Thông qua hành động này, leflunomide ức chế sự tăng sinh tế bào T tự miễn dịch và sản xuất các kháng thể tự động của tế bào B. Vì các con đường trục vớt được kỳ vọng sẽ duy trì các tế bào bị bắt giữ ở pha G1 nên hoạt tính của leflunomide là kìm tế bào chứ không phải gây độc tế bào. Các tác động khác do mức rUMP giảm bao gồm cản trở sự bám dính của các tế bào lympho đã hoạt hóa với các tế bào nội mô mạch máu hoạt dịch và tăng tổng hợp các cytokine ức chế miễn dịch như biến đổi yếu tố tăng trưởng-β (TGF-β). Leflunomide cũng là một chất ức chế tyrosine kinase. Tyrosinekinase kích hoạt các con đường truyền tín hiệu dẫn đến sửa chữa DNA, apoptosis và tăng sinh tế bào. Việc ức chế tyrosine kinase có thể giúp điều trị ung thư bằng cách ngăn chặn việc sửa chữa các tế bào khối u.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống Leflunomide thuốc nhanh chóng được chuyển hóa thành A77 1726 ở niêm mạc GI và gan. Thời gian đạt nồng độ đỉnh điểm: Khoảng 6 đến 12 giờ.

Chuyển hóa

Leflunomide dược thư được chuyển thành dạng hoạt động sau khi uống.Leflunomide đã biết các chất chuyển hóa ở người bao gồm (E)-3-Hydroxy-2-methanimidoyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide.

Phân bố

Leflunomide có thể tích phân bố thấp (Vss = 0,13 L/kg) và liên kết rộng rãi (>99,3%) với albumin ở người khỏe mạnh. Sự gắn kết với protein đã được chứng minh là tuyến tính ở nồng độ điều trị. Phần tự do của M1 cao hơn một chút ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và xấp xỉ gấp đôi ở bệnh nhân suy thận mãn tính; cơ chế và ý nghĩa của sự gia tăng này vẫn chưa được biết.

Thải trừ

Chất chuyển hóa có hoạt tính được thải trừ bằng quá trình chuyển hóa tiếp theo và bài tiết qua thận cũng như bài tiết trực tiếp qua mật. Trong một nghiên cứu kéo dài 28 ngày về việc loại bỏ thuốc (n=3) bằng cách sử dụng một liều hợp chất đánh dấu phóng xạ, khoảng 43% tổng lượng phóng xạ được loại bỏ qua nước tiểu và 48% được loại bỏ qua phân. Người ta không biết liệu leflunomide có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và có khả năng gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ do leflunomide.

Ứng dụng trong y học

Leflunomide là một loại thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs), được FDA chấp thuận để điều trị cho những người bị viêm khớp dạng thấp. Đây là một dẫn xuất isoxazole mới phi sinh học đã chứng minh các đặc tính chống viêm và điều hòa miễn dịch.Leflunomide duy trì chức năng trong bệnh viêm khớp dạng thấp bằng cách trì hoãn sự phân hủy sụn khớp và xương và hạn chế tổn thương khớp không thể phục hồi. Leflunomide cũng được chỉ định để điều trị viêm khớp vẩy nến và sẽ là một lựa chọn đáng tin cậy và có lợi cho những người mắc bệnh. Mặc dù có hiệu quả trong việc cải thiện các khớp bị sưng và đau, nhưng không có sự chấp thuận nào của FDA đối với việc điều trị viêm khớp vẩy nến do tác động tối thiểu đến việc cải thiện bệnh vẩy nến trên da.Là một chất ức chế dihydro-orotate dehydrogenase mạnh, leflunomide đã được đánh giá lâm sàng để điều trị ung thư nhưng không được FDA chấp thuận. Chỉ định sử dụng nó như một phương pháp điều trị ung thư xuất phát từ sự ức chế dihydro-orotate dehydrogenase, giúp ngăn chặn pha S trong chu kỳ tế bào và có thể làm chậm sự phát triển nhanh chóng của tế bào ung thư

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp:

• Tăng men gan
• Buồn nôn
• Đau bụng
• Tăng huyết áp
• Phát ban
• Rụng tóc
• Đau lưng
• Bệnh tiêu chảy

Tác dụng ít gặp hơn là rối loạn phổi như bệnh phổi kẽ và viêm phổi, rối loạn huyết học như giảm toàn thể huyết cầu.

Độc tính ở người

• LD 50 =100-250 mg/kg (độc tính cấp tính qua đường miệng).
• Có tới 15% đối tượng được điều trị bằng leflunomide phát triển mức tăng aminotransferase trong huyết thanh thoáng qua, thường không có triệu chứng và nhẹ, trong khoảng từ 1 đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Độ cao trên 3 lần ULN xảy ra ở 1% đến 4% bệnh nhân.
• Ngoài ra, leflunomide có liên quan đến một số ít trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng và có thể nghiêm trọng. Tổn thương gan thường xuất hiện sau 1 đến 6 tháng điều trị (thường liên quan đến tiêu chảy) và biểu hiện dưới nhiều dạng tăng enzyme từ ứ mật đến tế bào gan. Phát ban và sốt có thể xảy ra nhưng thường không nổi bật. Các đặc điểm tự miễn dịch thường xuất hiện nhưng thường liên quan đến tình trạng thấp khớp tiềm ẩn hơn là liệu pháp leflunomide hoặc tổn thương gan. Chấn thương bắt đầu thuyên giảm trong vòng một tuần sau khi ngừng điều trị, mặc dù một số trường hợp suy gan cấp tính dẫn đến tử vong hoặc cần ghép gan khẩn cấp đã được mô tả.
• Cuối cùng, leflunomide có liên quan đến việc tái hoạt động viêm gan B ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng có HBsAg dương tính. Nếu không điều trị dự phòng (sử dụng thuốc kháng vi-rút đường uống có hoạt tính chống lại HBV), tần suất tái hoạt là ít nhất 50% ở những người dương tính với HBsAg. Viêm gan nặng và tử vong đã được mô tả.

Chống chỉ định

• Tính gây quái thai của leflunomide chống chỉ định sử dụng trong thời kỳ mang thai và cần thận trọng ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Việc ngừng sử dụng leflunomide do lo ngại về sự an toàn của thai nhi trong quá trình mang thai theo kế hoạch được chỉ định.Khuyến cáo là bệnh nhân nên ngừng leflunomide ba tháng trước khi mang thai.
• Leflunomide chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng do nhiễm độc gan.
• Leflunomide cũng chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ tiềm ẩn và có thể gây ra các triệu chứng trong vòng ba tháng kể từ khi bắt đầu dùng leflunomide.
• Các chống chỉ định khác bao gồm quá mẫn, phản ứng da trước đây hoặc hiện tại, ức chế miễn dịch và suy giảm chức năng tủy xương.

Liều dùng

Bệnh nhân có thể bắt đầu dùng liều nạp 100 mg mỗi ngày một lần trong ba ngày, sau đó là liều duy trì 10 mg hoặc 20 mg mỗi ngày – tùy thuộc vào khả năng dung nạp của bệnh nhân. Đây là những liều lượng được khuyến cáo để điều trị viêm khớp dạng thấp. Sau 4 đến 8 tuần điều trị bệnh nhân có thể thấy hiệu quả của leflunomide. Liều 100 mg chỉ dành cho một số cá nhân được chọn do tỷ lệ tác dụng phụ ban đầu tăng lên

Tương tác với thuốc khác

• Leflunomide có thể gây tổn thương gan và dùng thuốc này cùng với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như aspirin, celecoxib,acetaminophen, duloxetine có thể làm tăng nguy cơ đó.
• Sử dụng leflunomide cùng với etanercept, adalimumab,abatacept, hydroxychloroquine,Infliximab có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ trên chức năng tủy xương.
• Leflunomide có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của montelukast.
• Sử dụng leflunomide cùng với budesonide có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng

Lưu ý khi sử dụng

• Không sử dụng leflunomide nếu bạn đang mang thai và ngừng dùng leflunomide nếu bạn nghĩ mình có thể mang thai. Sử dụng biện pháp tránh thai để tránh mang thai trong khi đang dùng leflunomide.
• Chức năng gan sẽ cần được kiểm tra thường xuyên và bạn có thể phải ngừng dùng leflunomide dựa trên kết quả của các xét nghiệm này.

Một vài nghiên cứu của Leflunomide trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của leflunomide ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tiến triển: nghiên cứu theo dõi 5 năm

Mục tiêu: Nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của leflunomide sau 2 năm trong một nghiên cứu mở rộng, đa quốc gia, nhãn mở của 2 nghiên cứu mù đôi giai đoạn III.

Phương pháp: Bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp (RA) đã dùng leflunomide (100 mg/ngày trong 3 ngày, 10 mg/ngày hoặc 20 mg/ngày sau đó) trong 2 nghiên cứu pha III và đã hoàn thành 2 năm điều trị được đưa vào nghiên cứu. giai đoạn mở rộng nhãn mở và được duy trì với cùng liều lượng leflunomide. Trường Cao đẳng Thấp khớp Hoa Kỳ đã sửa đổi các tiêu chí để cải thiện 20% tỷ lệ phản hồi (ACR20), ACR50 và ACR70, điểm số của Bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe Stanford (HAQ) và mức protein phản ứng C (CRP) đã được đánh giá. Các biện pháp an toàn bao gồm theo dõi các tác dụng phụ và giá trị xét nghiệm.

Kết quả: Tổng cộng có 214 bệnh nhân (tuổi trung bình 57 tuổi) được điều trị bằng leflunomide trong >2 năm; 74,8% bệnh nhân là nữ. Thời gian mắc bệnh trung bình là 4,1 năm (trong khoảng 0,1-26,6 năm) và ở 44% bệnh nhân, RA được chẩn đoán lần đầu trong vòng 2 năm kể từ khi tham gia nghiên cứu pha III. Thời gian điều trị trung bình bằng leflunomide là 4,6 năm (trong khoảng 2,8-5,8 năm) và 32% bệnh nhân chưa từng được điều trị trước đó bằng thuốc chống thấp khớp làm giảm bệnh. Tỷ lệ phản hồi ACR20, ACR50 và ACR70 cũng như điểm HAQ sau 1 năm được duy trì cho đến năm thứ 4 hoặc cho đến điểm cuối. Không có loại tác dụng phụ mới nào được quan sát thấy và chức năng gan bình thường ở thời điểm ban đầu cũng như ở điểm cuối ở phần lớn bệnh nhân.

Kết luận: Những cải thiện về cả khả năng hoạt động và các biện pháp hiệu quả dựa trên bác sĩ được thấy với leflunomide sau 1 năm được duy trì đến 5 năm (thời gian điều trị tối đa 5,8 năm), chứng tỏ rằng hiệu quả ban đầu của leflunomide ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được duy trì lâu dài. hạn, và đặc điểm an toàn lâu dài của leflunomide không khác với đặc điểm được quan sát trong các thử nghiệm pha III.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Leflunomide, pubchem. Truy cập ngày 08/07/2023.
2. Inderbir S. Padda ; Amandeep Goyal, Leflunomide,pubmed.com. Truy cập ngày 08/07/2023
3. M Schattenkirchner, H Sorensen, P. Emery, C Deighton, B Rozman, F Breedveld (2003), The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five-year followup study,pubmed.com. Truy cập ngày 08/07/2023