Danh pháp

Tên chung quốc tế

Latanoprost

Tên danh pháp theo IUPAC

propan-2-yl ( Z )-7-[(1 R ,2 R ,3 R ,5 S )-3,5-dihydroxy-2-[(3 R )-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl] hept-5-enoate

Nhóm thuốc

Chế phẩm điều trị bệnh glôcôm và co đồng tử

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01E – Chế phẩm điều trị bệnh glôcôm và co đồng tử

S01EE – Chất tương tự Prostaglandin

S01EE01 – Latanoprost

Mã UNII

6Z5B6HVF6O

Mã CAS

130209-82-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H40O5

Phân tử lượng

432.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 14

Diện tích bề mặt cực tôpô: 87

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 5

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Dung dịch nhỏ mắt : Latanoprost ophthalmic solution,…

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sự tổng hợp prostaglandin xảy ra trong tế bào từ axit arachidonic. Axit arachidonic, một phân tử 20 carbon, được chuyển hóa thành leukotrienes (LT) bởi lipoxygenase hoặc chuyển hóa thành endoperoxide tuần hoàn bởi cyclooxygenase. Các endoperoxide tuần hoàn được chuyển hóa thành prostaglandin (PG) F2 alpha bởi prostaglandin synthase và reductase và thành tromboxan bởi tromboxane synthase.

Prostaglandin, Thromboxane và Leukotriene được gọi là eicosanoids. Có nhiều thụ thể khác nhau đối với eicosanoids, bao gồm DP (prostaglandin D), EP (prostaglandin E), FP (prostaglandin F), IP (prostaglandin I hoặc thụ thể prostacyclin) và TP (prostaglandin T). Thụ thể FP có 2 biến thể – loại A (biến thể có chiều dài đầy đủ) và loại B (biến thể ghép nối). Cả hai thụ thể FP đều hoạt động như các thụ thể kết hợp G-protein. Các thụ thể FP biểu hiện ở nhiều mô mắt, bao gồm cả cơ trơn thể mi.

Latanoprost là một chất tương tự prostaglandin F2-alpha (chất chủ vận thụ thể FP) làm tăng dòng chảy ra của dịch nước qua màng bồ đào củng mạc. Các chất tương tự prostaglandin F2 alpha khác có cùng cơ chế hoạt động là travoprost và tafluprost.

• Thư giãn cơ trơn mi
• Sự thay đổi tế bào dẫn đến thay đổi hình dạng của tế bào
• Tái cấu trúc ma trận ngoại bào của con đường màng bồ đào bằng cách tăng metallicoproteinase ma trận
  • PG F 2alpha và latanoprost được ghi nhận là làm giảm collagen I, III và 4, hyaluronans, fibronectin và laminin; và tăng ma trận metallicoproteinase 2 và 3 và plasmin trong cơ trơn thể mi được nuôi cấy.
  • Trong mô hình động vật, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng PGF2 alpha bôi tại chỗ làm giảm biểu hiện TIGR (gen phản ứng glucocorticoid cảm ứng lưới phân tử) hoặc MYOC (myocilin).

Dược động học

Hấp thu

Thuốc nhỏ mắt latanoprost được hấp thu qua giác mạc. Este isopropyl của latanoprost bị thủy phân bởi giác mạc thành axit, đây là dạng có hoạt tính sinh học. Các nghiên cứu ở nam giới chỉ ra rằng nồng độ đỉnh trong thủy dịch đạt được khoảng hai giờ sau khi bôi tại chỗ. Nồng độ thuốc tối đa trong thủy dịch đạt được 2 giờ sau khi nhỏ thuốc tại chỗ. Thuốc bắt đầu giảm IOP sau 3 đến 4 giờ dùng và tác dụng giảm IOP tối đa được thấy sau 8 đến 12 giờ sau khi sử dụng. Tác dụng hạ IOP kéo dài hơn 24 giờ, cho phép dùng liều một lần mỗi ngày.

Chuyển hóa

Thuốc Latanoprost là một tiền chất isopropyl ester. Este thủy phân tiền chất trong giác mạc thành axit có hoạt tính sinh học. Gan chuyển hóa latanoprost vào hệ tuần hoàn thành 1,2-dinor và 1,2,3,4-tetranor bằng quá trình oxy hóa β axit béo.

Phân bố

Thể tích phân bố ở người là 0,16 ± 0,02 L/kg. Độ hòa tan của latanoprost, travoprost và unoprostone được cải thiện bằng cách thêm este isopropyl vào đầu carboxyl của PG F 2 alpha. Việc bổ sung vòng phenyl vào chuỗi omega của PG F 2 alpha trong các chất tương tự prostaglandin (latanoprost, travoprost, bimatoprost) giúp cải thiện tính chọn lọc đối với thụ thể FP. Trong các nghiên cứu trên động vật, PG bôi tại chỗ với liều cao cho thấy sự gia tăng IOP ban đầu với thời gian giảm IOP kéo dài sau đó (15 đến 20 giờ). Liều cao cũng có thể phá vỡ hàng rào máu-nước và gây sung huyết kết mạc. Mặt khác, PG bôi tại chỗ liều thấp chỉ gây giảm IOP kéo dài.

Thải trừ

Latanoprost được thải trừ nhanh chóng khỏi huyết tương người (t1/2 = 17 phút) sau khi tiêm tĩnh mạch và bôi tại chỗ. Độ thanh thải toàn thân là 7 mL/phút/kg. Sau quá trình oxy hóa β ở gan, các chất chuyển hóa chủ yếu được đào thải qua thận. Khoảng 88% và 98% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu sau khi dùng thuốc tại chỗ và tiêm tĩnh mạch.

Trong các nghiên cứu trên động vật, PG bôi tại chỗ với liều cao cho thấy sự gia tăng IOP ban đầu với thời gian giảm IOP kéo dài sau đó (15 đến 20 giờ). Liều cao cũng có thể phá vỡ hàng rào máu-nước và gây sung huyết kết mạc. Mặt khác, PG bôi tại chỗ liều thấp chỉ gây giảm IOP kéo dài.

Ứng dụng trong y học

Latanoprost là công thức thuốc nhỏ mắt được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị tăng áp lực nội nhãn (IOP) ở bệnh nhân tăng huyết áp mắt hoặc bệnh tăng nhãn áp góc mở. Nó là một chất tương tự prostaglandin F2 alpha. Nó làm giảm IOP bằng cách tăng dòng chảy của thủy dịch bằng cách cải thiện dòng chảy ra của màng bồ đào.

Prostaglandin được sử dụng phổ biến nhất như là phương pháp điều trị đầu tiên trong bệnh tăng nhãn áp do hiệu quả của chúng trong việc giảm IOP, liều dùng một lần mỗi ngày thuận tiện và hồ sơ an toàn chấp nhận được. Latanoprost là chất tương tự prostaglandin đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Thuốc đã được FDA chấp thuận cho sử dụng ở mắt vào năm 1996.

Latanoprost được sử dụng ngoài nhãn hiệu cho các biến thể khác nhau của bệnh tăng nhãn áp, bao gồm :

• Bệnh tăng nhãn áp ở trẻ em
• Bệnh tăng nhãn áp góc đóng mãn tính
• Bệnh tăng nhãn áp do steroid
• Bệnh tăng nhãn áp sắc tố
• Bệnh tăng nhãn áp căng thẳng

Ngoài ra, sự kết hợp liều cố định (FDC) của netarsudil/latanoprost đã được USFDA phê duyệt vào tháng 3 năm 2019 để điều trị bệnh tăng nhãn áp góc mở (OAG) và tăng huyết áp mắt (OHT)

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ chính của latanoprost bao gồm phù mí mắt, mờ mắt, khô mắt, ngứa, đỏ, mọc lông mi, thay đổi sắc tố mí mắt (có thể trở nên sẫm màu hơn), mống mắt và lông mi.

• Tăng huyết áp kết mạc : Tăng huyết áp kết mạc là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhất được ghi nhận ở 5% đến 15% bệnh nhân, nhiều hơn so với mắt được điều trị bằng timolol. Latanoprost với chất bảo quản (benzalkonium chloride) có thể làm giảm mật độ tế bào của cốc. Đỏ kết mạc thường xuất hiện trong vòng 2 đến 3 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị tại chỗ, giảm trong vòng một tháng và thường nhẹ khi sử dụng kéo dài.
• Chứng rậm lông : Chứng rậm lông là sự gia tăng về độ dày, chiều dài và số lượng lông mi. Mặc dù điều này được ưu tiên xét từ quan điểm thẩm mỹ ở một số bệnh nhân, nhưng sự xuất hiện một bên có thể là điều không mong muốn. Những thay đổi ở lông mi thường hồi phục sau khi ngừng thuốc; điều này là do sự kích thích giai đoạn tăng trưởng của chu kỳ tóc. Sắc tố : Sắc tố là do hắc tố trong tế bào hắc tố tăng lên nhưng số lượng hắc tố không tăng. Có sự điều chỉnh tăng hoạt động tyrosinase trong tế bào hắc tố. Sắc tố có thể tăng lên trong thời gian sử dụng thuốc. Sự thay đổi màu nâu của mống mắt sau khi sử dụng latanoprost là vĩnh viễn, nhưng sắc tố của mí mắt, mô quanh ổ mắt và lông mi có thể hồi phục được. Sắc tố của mống mắt thường bắt đầu xung quanh rìa đồng tử và sau đó lan ra mống mắt ngoại vi. Iris nevi và tàn nhang không bị ảnh hưởng bởi latanoprost. Sắc tố của mống mắt thường bắt đầu trong vòng một năm điều trị và tiếp tục tăng khi sử dụng thuốc. Bệnh nhân nên được tư vấn về khả năng thay đổi màu mống mắt, điều này có thể rõ ràng hơn nếu chỉ sử dụng thuốc ở một mắt. Sắc tố mống mắt phổ biến hơn ở những chuyến đi màu sáng nhưng cũng có thể xảy ra ở những chuyến đi màu tối hoặc nâu. Mống mắt bị sẫm màu có thể xảy ra ở 10% trường hợp.
• Viêm nội nhãn : Latanoprost có thể làm trầm trọng thêm tình trạng viêm nội nhãn (viêm màng bồ đào) và nên tránh sử dụng ở mắt đang bị viêm.
• Phù hoàng điểm : Latanoprost có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng phù hoàng điểm, bao gồm cả phù hoàng điểm dạng nang. Bệnh nhân mắc chứng mất thể thủy tinh và thể thủy tinh giả có bao nang hở phía sau có nguy cơ mắc bệnh phù hoàng điểm dạng nang (CME) cao hơn. Các chất tương tự Prostaglandin (PGA) liên quan đến CME có thể được điều trị bằng cách ngừng PGA. Chiến lược điều trị được sử dụng phổ biến nhất trong CME giả là ngăn chặn tình trạng viêm sau phẫu thuật bằng cách sử dụng NSAID hoặc corticosteroid tại chỗ, riêng biệt hoặc kết hợp. Corticosteroid thường được sử dụng để điều trị CME giả vì tác dụng chống viêm nổi tiếng của chúng.
• Kích hoạt lại viêm giác mạc do Herpetic : có thể xảy ra với latanoprost và những bệnh nhân bị viêm giác mạc do Herpetic đang hoạt động nên tránh dùng latanoprost. Một lọ latanoprost đa liều bị ô nhiễm có thể gây viêm giác mạc do vi khuẩn ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết biểu mô giác mạc hoặc các bệnh giác mạc khác.
• Bệnh giác mạc có đốm nông : Tổn thương bề mặt nhãn cầu, bao gồm giảm thời gian xé rách, bệnh giác mạc có đốm nông có thể xảy ra do chất bảo quản trong latanoprost (benzalkonium), và độc tính trên bề mặt mắt đã được ghi nhận là ít hơn khi dùng tafluprost không chứa chất bảo quản.
• Các tác dụng phụ khác của latanoprost bao gồm viêm da tiếp xúc/viêm kết mạc dị ứng và u nang mống mắt.

Tương tác

Hiện nay Latanoprost được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt vì vậy chưa có báo cáo về tương tác của Latanoprost được gh nhận.

Độc tính ở người

Các nhà nghiên cứu nhận thấy nó không gây ung thư hoặc đột biến và không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các nghiên cứu trên động vật. Tuy nhiên, latanoprost được ghi nhận là gây ra hiện tượng sai lệch nhiễm sắc thể ở tế bào lympho người được điều trị. Truyền tĩnh mạch 3 mcg/kg latanoprost ở những người tình nguyện khỏe mạnh tạo ra nồng độ trong huyết tương cao hơn 200 lần so với khi điều trị lâm sàng bằng dung dịch nhỏ mắt latanoprost và các nhà nghiên cứu không xác định được ADR. Hiện tại, không có bằng chứng nào cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng latanoprost với khối u ác tính ở mắt hoặc da. Truyền tĩnh mạch từ 5,5 đến 10 mcg/kg dẫn đến mệt mỏi, đổ mồ hôi, chóng mặt, buồn nôn và đau bụng. Do đó, theo ghi nhãn của nhà sản xuất, việc điều trị cần điều trị triệu chứng nếu dùng quá liều dung dịch nhỏ mắt latanoprost.

Lưu ý khi sử dụng

• Theo dõi các phản ứng có hại của thuốc như viêm nội nhãn, thay đổi sắc tố và phù hoàng điểm. Theo dõi áp lực nội nhãn mỗi 2 đến 4 tuần cho đến khi đạt được áp lực nội nhãn mục tiêu. Sau đó, sáu tháng một lần là đủ.
• Đối với bệnh tăng nhãn áp ở trẻ em, thời gian theo dõi tại nhà trong 14 ngày mang lại hơn 90% cơ hội xác định mức tăng đột biến của IOP.
• Latanoprost có thể được dùng cùng với các thuốc chống tăng nhãn áp khác để giảm áp lực nội nhãn. Nếu dùng nhiều hơn một loại thuốc nhỏ mắt tại chỗ thì giữa hai giọt thuốc cách nhau tối thiểu là 5 phút. Kính áp tròng cần được tháo ra trước khi dùng thuốc và bệnh nhân không nên đeo lại kính áp tròng trong vòng 15 phút sau khi nhỏ thuốc. Latanoprost được dùng tại chỗ, nhỏ một giọt mỗi ngày một lần vào buổi tối ở mắt bị ảnh hưởng.
• Mức giảm IOP trung bình khi sử dụng latanoprost nằm trong khoảng từ 30% đến 35%. Sau sáu tháng, latanoprost được ghi nhận là làm giảm IOP 35% khi bôi vào buổi tối và 31% khi nhỏ vào buổi sáng so với timolol, khiến IOP giảm 27%.
• Những cân nhắc khi mang thai: Prostaglandin kích thích cơ trơn tử cung, gây co bóp tử cung và các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra nguy cơ sảy thai hoặc sinh non tăng lên. Trong các nghiên cứu về sinh sản ở động vật, tiêm latanoprost qua đường tĩnh mạch (IV) cho thỏ và chuột mang thai trong suốt quá trình hình thành cơ quan đã dẫn đến chết phôi, dị tật và sẩy thai tự nhiên ở liều phù hợp trên lâm sàng. Chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát tốt về việc sử dụng dung dịch nhỏ mắt latanoprost ở phụ nữ mang thai để tư vấn về các nguy cơ liên quan đến thuốc. Tuy nhiên, về mặt lý thuyết, prostaglandin làm tăng trương lực tử cung và có thể dẫn đến chuyển dạ sớm. Do đó, nên chọn các nhóm thuốc khác ngoài latanoprost để điều trị bệnh tăng nhãn áp khi mang thai. (FDA Loại C)
• Những cân nhắc khi cho con bú: Không có thông tin về việc sử dụng latanoprost trong thời gian cho con bú. Các hướng dẫn chuyên môn coi thuốc nhỏ mắt prostaglandin có thể chấp nhận được trong thời gian cho con bú. Để giảm lượng thuốc vào sữa mẹ sau khi dùng thuốc nhỏ mắt, bác sĩ lâm sàng nên khuyên bệnh nhân ấn lên ống dẫn nước mắt ở khóe mắt trong 1 phút hoặc lâu hơn, sau đó loại bỏ dung dịch dư thừa bằng khăn giấy thấm nước.

Nghiên cứu về Latanoprost

Hiệu quả và an toàn của thuốc nhỏ mắt latanoprost trong điều trị bệnh tăng nhãn áp: nghiên cứu kéo dài 1 năm tại Nhật Bản

Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu đánh giá tác dụng hạ áp lực nội nhãn (IOP) và độ an toàn của latanoprost ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc mở nguyên phát hoặc tăng huyết áp mắt. Nghiên cứu tiến hành trên 124 bệnh nhân Nhật Bản mắc bệnh tăng nhãn áp góc mở nguyên phát hoặc tăng huyết áp mắt được điều trị bằng latanoprost 0,005% một lần mỗi ngày trong 1 năm. Kết quả cho thấy Sau 1 năm, IOP đã giảm, rất ít tác dụng phụ được ghi nhân. Từ đó cho thấy thuốc nhỏ mắt Latanoprost cho thấy tác dụng hạ IOP rõ rệt và ổn định trong thời gian điều trị 1 năm

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Latanoprost, pubchem. Truy cập ngày 01/09/2023.
2. Koushik Tripathy; Ragi Geetha. Latanoprost ,pubmed.com. Truy cập ngày 01/09/2023.
3. H K Mishima, K Masuda, M Araie, Y Kitazawa, I Azuma (21000), Efficacy and safety of latanoprost eye drops for glaucoma treatment: a 1-year study in Japan,pubmed.com. Truy cập ngày 01/09/2023.