Ketamine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ketamine

Tên danh pháp theo IUPAC

2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one

Nhóm thuốc

Thuốc mê

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N01 – Thuốc gây mê

N01A – Thuốc gây mê , thông thường

N01AX – Các thuốc gây mê khác

N01AX03 – Ketamine

Mã UNII

690G0D6V8H

Mã CAS

6740-88-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C13H16ClNO

Phân tử lượng

237.72 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ketamine là một dẫn xuất của nhóm cyclohexanone trong đó một trong các hydrogens ở vị trí 2 được thay thế bằng nhóm 2-chlorophenyl, trong khi nhóm còn lại được thay thế bằng nhóm methylamino.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 29.1Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 92.5ºC

Điểm sôi: 363.8±42.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ pH: 3.5 (10%)

Độ tan trong nước: 0.0464 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7.5

Chu kì bán hủy: 2 – 3 giờ

Dạng bào chế

Ketamin tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp dưới dạng ketamin hydroclorid. Liều lượng được tính theo ketamin base.

Lọ 20 ml (10 mg/ml), 10 ml (50 mg/ml, 100 mg/ml) và 5 ml (100 mg/ml).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thuốc được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30ºC trừ khi có yêu cầu đặc biệt của nơi sản xuất. Tránh ánh sáng và nóng, tránh đóng băng. Dung dịch 1 mg/ml ketamin trong dextrose 5% hay natri clorid 0,9% bền vững trong 24 giờ.

Không tiêm ketamin và barbiturat trong cùng một bơm tiêm vì 2 chất này tương kỵ nhau, sẽ tạo thành tủa. Các nhà sản xuất Mỹ đề nghị khi cần phối hợp ketamin với diazepam, nên dùng riêng biệt từng loại và không trộn lẫn trong cùng một dụng cụ.

Nguồn gốc

Ketamin là gì? Trong năm 1962, Calvin L. Stevens, một giáo sư hóa học tại Đại học bang Wayne và cũng là cố vấn cho Parke-Davis, đã ghi dấu ấn khoa học với việc tổng hợp thành công ketamine, ban đầu mang mã hiệu CI-581. Quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng đã hé lộ những đặc tính nổi bật của ketamine qua các thí nghiệm trên động vật, tiến tới các thử nghiệm lâm sàng trên con người, bắt đầu với những người tù nhân vào năm 1964.

Các phát hiện ban đầu khẳng định ưu điểm của ketamine với thời gian tác động ngắn và hạn chế các biến chứng về hành vi so với phencyclidine (PCP), mở đường cho nó trở thành lựa chọn ưu việt trong việc gây mê. Trong khi các nhà nghiên cứu từng mong muốn gọi hiệu ứng gây mê của ketamine là “mơ”, Parke-Davis đã không chấp nhận thuật ngữ đó.

Trong bối cảnh đó, phản ánh sự “mất kết nối” trong tâm trạng của bệnh nhân, bà Edward F. Domino, người vợ của một nhà dược học nghiên cứu về ketamine, đã đề xuất thuật ngữ “gây mê phân ly”. Đến năm 1970, sau khi nhận được sự chấp thuận của FDA, ketamine đã chính thức được đưa vào sử dụng trong y tế, đầu tiên là phục vụ cho quân đội Mỹ trong Chiến tranh Việt Nam.

Bước ngoặt đáng kể nhất trong lịch sử của ketamine xảy ra vào năm 2000, khi khả năng chống trầm cảm của nó được khám phá. Sự kiện này không chỉ là tiến triển đột phá nhất trong việc điều trị trầm cảm từ hơn nửa thế kỷ qua mà còn làm thay đổi hướng đi trong nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị trầm cảm, với sự chú trọng đặc biệt vào các thuốc đối kháng thụ thể NMDA.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ketamin là thuốc gì? Ketamine là một chất gây mê có tác dụng tức thì và tạm thời, hoạt động bằng cách cắt đứt chọn lọc những con đường hội tụ ở não, mang đến một trạng thái an thần và mất trí nhớ, trong đó bệnh nhân dường như vẫn tỉnh táo nhưng hoàn toàn tách biệt khỏi xung quanh, không cử động và không cảm nhận nỗi đau.

Ketamine, ở liều lượng thấp, không đủ để gây mê, lại phát huy tác dụng giảm đau, có thể là nhờ vào sự tương tác với các hợp chất amin sinh học và các opiat tự nhiên của cơ thể.

Thông thường, ketamine không can thiệp vào các phản xạ của họng và thanh quản, đồng thời duy trì hoặc nhẹ nhàng nâng cao trương lực cơ.

Với những đặc tính kích thích hệ hô hấp và tim mạch, ketamine trở thành lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân đối mặt với tình trạng sốc do mất máu.

Đồng thời, với khả năng giãn cơ phế quản của mình, ketamine cũng được ứng dụng trong điều trị bệnh hen suyễn, đặc biệt khi kết hợp với máy thở. Tuy nhiên, hiệu ứng này có thể bị kìm hãm nếu bệnh nhân đã dùng thuốc chống acetylcholine trước đó.

Không chỉ vậy, khả năng giảm đau của ketamine còn rất hữu ích trong các trường hợp cần gây tê cục bộ hoặc khi xử lý các chấn thương nghiêm trọng.

Trong lâm sàng, ketamine thường được kết hợp với các loại thuốc mê và thuốc giãn cơ thông dụng khác, miễn là việc kiểm soát hô hấp của bệnh nhân vẫn được duy trì.

Một liều ketamine 2,0 mg/kg tiêm tĩnh mạch có thể gây mê nhanh chóng cho quá trình phẫu thuật chỉ sau khoảng 30 giây và duy trì hiệu quả trong khoảng 5 đến 15 phút. Trong khi đó, liều 10 mg/kg tiêm vào cơ có thể mất từ 3 đến 5 phút để bắt đầu tác dụng và duy trì từ 12 đến 25 phút. Để duy trì hiệu quả gây mê hoặc giảm đau, việc truyền ketamine liên tục theo giọt có thể được tiến hành.

Ứng dụng trong y học

Ketamine đã được khắc sâu vào ngành y học như một chất gây mê đáng tin cậy, được sử dụng rộng rãi cho nhiều loại thủ thuật cả chẩn đoán và can thiệp phẫu thuật. Để đạt hiệu quả giãn cơ xương, nó thường được dùng cùng với các thuốc giãn cơ đặc hiệu. Trong trường hợp các ca mổ gây đau nội tạng đáng kể, việc bổ sung các tác nhân giảm đau nội tạng là cần thiết để tăng cường hiệu quả giảm đau. Không chỉ dừng lại ở việc sử dụng độc lập, ketamine còn được tiếp cận như một tác nhân tiên quyết hoặc bổ trợ cho các phương pháp gây mê tổng quát khác, đặc biệt là với những thuốc có hiệu quả ít ấn tượng.

Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây đã mở ra một hướng ứng dụng mới cho ketamine như là một liệu pháp tiềm năng trong việc điều trị trầm cảm, nhất là khi nó được áp dụng ở liều lượng thấp. Sức hút của ketamine trong việc kiểm soát các triệu chứng trầm cảm đã dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng của sự chú ý vào lĩnh vực này và việc triển khai nhiều thử nghiệm lâm sàng để xác minh tính hiệu quả cho chỉ định này.

Dược động học

Hấp thu

Ketamin có khả năng hấp thu tốc độ cao sau khi được tiêm vào máu, sau đó lan tỏa mạnh mẽ đến các mô có mạch máu phong phú, bao gồm cả bộ não, với tỷ lệ sinh khả dụng qua đường uống ở mức khiêm tốn là 16%.

Phân bố

Ketamin có xu hướng lưu lại trong một số mô cụ thể như mô mỡ, gan và phổi, theo những gì đã được khám phá qua nghiên cứu trên động vật. Thuốc này có một nửa đời phân bố ngắn, rơi vào khoảng từ 7 đến 15 phút, và một thể tích phân bố đáng chú ý lên đến 3 lít/kg.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, gan là cơ quan chính xử lý ketamin, biến đổi nó thành các chất chuyển hóa hoạt động. Ketamin cũng trải qua các phản ứng hydroxyl hóa trên vòng cyclohexan và sau đó được liên hợp với axit glucuronic qua những con đường chuyển hóa phụ.

Thải trừ

Sự kết thúc của hiệu ứng gây mê liên quan trực tiếp đến quá trình phân bố lại thuốc từ não sang các mô ngoại vi. Đến 90% của liều lượng ketamin được loại bỏ qua nước tiểu, trong đó có khoảng 4% là ketamin không thay đổi và 5% được thải qua phân. Nửa đời thải trừ cuối cùng của nó dài khoảng 2 đến 3 giờ, với một tỷ lệ thanh thải ấn tượng ở mức 1,3 lít/phút.

Phương pháp sản xuất

Trong quá trình chế tạo thuốc ketamin, khởi đầu từ việc đưa 2-chlorobenzonitrile vào phản ứng với cyclopentylmagnesium bromide, một chất thuộc dãy các thuốc thử Grignard, để tạo nên hợp chất gọi là (2-chlorophenyl)(cyclopentyl)metanon. Bước tiếp theo, phân tử này trải qua một quá trình brom hóa, nơi brom hoạt động như một tác nhân để chuyển nó thành một bromoketon tương ứng.

Sau đó, bromoketon này được đưa vào tương tác với metylamin trong một môi trường dung dịch nước, qua đó chúng tạo thành một dẫn xuất metylimino có tên là 1-(2-Chloro-N-methylbenzimidoyl)cyclopentanol. Quá trình này được thực hiện thông qua một phản ứng thủy phân đặc biệt, làm loại bỏ nguyên tử brom từ vị trí bậc ba.

Cuối cùng, chất trung gian này được đun nóng trong decalin hoặc một loại dung môi khác có điểm sôi cao để phù hợp, trong đó diễn ra một sự sắp xếp lại Alpha-ketol. Điều này dẫn đến sự mở rộng cấu trúc vòng hóa học và cuối cùng hình thành nên ketamine dạng racemic. Sự cẩn thận và kiểm soát nhiệt độ chính xác trong giai đoạn này là chìa khóa để đảm bảo thành công của toàn bộ quy trình tổng hợp.

Độc tính ở người

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Khá thường gặp (xảy ra ở hơn 1% bệnh nhân):

Tim mạch: Sau khi dùng ketamine, có thể ghi nhận sự tăng huyết áp, thường là từ 20-25% so với mức trước gây mê. Tình trạng tăng nhịp tim cũng không hiếm gặp.
Thần kinh: Có thể xuất hiện tình trạng tăng trương lực cơ, biểu hiện qua các động tác co cứng, giật rung không kiểm soát, đôi khi gây nhầm lẫn với triệu chứng của động kinh. Những hiện tượng này không phụ thuộc vào liều lượng và không đòi hỏi việc tăng liều thuốc mê.
Tâm thần: Một số bệnh nhân có thể trải qua các phản ứng tâm lý cấp tính như mê sảng, đặc biệt là những trải nghiệm mộng du sống động, đôi khi kèm theo ảo giác và hoạt động tâm thần vận động như rối loạn nhận thức và hành vi bất thường. Những phản ứng này có thể kéo dài trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc và ảnh hưởng đến khoảng 12% bệnh nhân, thường gặp ở độ tuổi từ 15 đến 45. Mặc dù hầu hết các giấc mơ và ảo giác tan biến khi tỉnh giấc, nhưng một số bệnh nhân có thể nhớ lại chúng vài tuần sau khi phẫu thuật.
Biểu hiện khác: Có thể có cảm giác run rẩy, nói lắp hoặc khó phát âm.

Ít thường gặp (tỷ lệ từ 0.1% đến 1%):

Tim mạch: Thỉnh thoảng ghi nhận nhịp tim chậm, hạ huyết áp.
Hô hấp: Suy hô hấp là một tình trạng có thể xuất hiện, đặc biệt là khi ketamine được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc ở liều cao, có thể dẫn đến tình trạng ngừng thở.
Tâm lý: Tác dụng tâm lý tương tự như đã mô tả ở trên có thể xảy ra ở bệnh nhân dưới 15 tuổi và trên 65 tuổi.
Tiêu hóa: Nôn mửa có thể xảy ra nhưng thường không quá nghiêm trọng. Có thể quan sát thấy sự tăng của các enzym gan.

Hiếm gặp (dưới 0.1%):

Tim mạch: Rối loạn nhịp tim là một hiện tượng không thường gặp.
Hô hấp: Co thắt thanh quản hoặc các vấn đề tắc nghẽn đường hô hấp khác có thể phát sinh.
Tiêu hóa: Sự mất cảm giác ngon miệng, cảm giác buồn nôn hoặc nôn mửa.
Nhãn khoa: Nhìn đôi, rung giật nhãn cầu, hay tăng nhẹ áp lực nhãn.
Biểu hiện khác: Đau tại chỗ tiêm, phát ban tạm thời, hoặc phát ban giống như sởi có thể xuất hiện.

Quá liều và xử trí

Cách giải độc ketamin? Trong trường hợp sử dụng ketamine vượt quá liều lượng khuyến nghị, nguy cơ gặp phải sự cố ức chế hệ thống hô hấp là rất cao, do đó, cần phải có sẵn các biện pháp hỗ trợ thông khí đảm bảo. Thực hành thông thường bao gồm việc áp dụng hỗ trợ hô hấp cơ học để duy trì sự cân bằng oxy và carbon dioxide trong máu, thay vì chỉ dựa vào các phương pháp hồi sức thông thường.

Bất chấp những rủi ro này, ketamine được biết đến với mức độ an toàn cao. Có những trường hợp sử dụng ketamine vượt quá liều lượng thông thường gấp mười lần mà vẫn được ghi nhận là phục hồi hoàn toàn sau một khoảng thời gian theo dõi y khoa kỹ lưỡng.

Tính an toàn

Trong giai đoạn mang thai, khả năng thanh lọc ketamine của cơ thể giảm xuống, điều này có thể dẫn đến tình trạng suy hô hấp ở trẻ sơ sinh nếu thuốc được sử dụng gần thời điểm sinh. Nghiên cứu về ảnh hưởng của ketamine đối với thai nhi cho thấy rằng việc sử dụng liều cao hơn 2 mg/kg có khả năng gây ra sự suy giảm chức năng và tăng trương lực cơ cho trẻ mới sinh. Mặc dù liều lượng nhẹ hơn, khoảng 0,25 – 0,5 mg/kg, có vẻ an toàn cho việc giảm đau, nhưng vẫn cần sự cẩn trọng khi sử dụng.

Đến nay, chưa có bằng chứng nào về sự cố liên quan đến sử dụng ketamine ở người được báo cáo. Tuy nhiên, do ketamine có thời gian bán thải khoảng 2,17 giờ ở những người không sử dụng thuốc khác trước đó, sẽ không còn dư lượng đáng kể của thuốc trong huyết tương của người mẹ sau khoảng 11 giờ. Do đó, việc nuôi con bằng sữa mẹ sau 12 giờ kể từ khi dùng thuốc được xem là an toàn, với lượng ketamine còn sót lại không đủ để tạo ra hiệu quả dược lý trên trẻ nhỏ.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp sử dụng ketamine cùng với tubocurarin và atracurium, có một tăng cường rõ rệt trong hiệu ứng ức chế kết nối thần kinh-cơ của những chất này.

Khi dùng chung với theophylline, ketamine có thể tăng khả năng phát triển các cơn co giật và tình trạng tăng nhịp tim, do đó cần phải hết sức cảnh giác.

Người bệnh đang điều trị bằng hormon tuyến giáp trạng cần cân nhắc kỹ lưỡng trước khi sử dụng ketamine, bởi lẽ nó có thể gây ra sự tăng huyết áp và tăng nhịp tim một cách đáng kể. Hơn nữa, ketamine còn có khả năng củng cố hiệu quả của các chất có tác dụng kháng cholinergic.

Sử dụng ketamine cùng với ergometrin trong lĩnh vực sản khoa không được khuyến nghị. Các loại thuốc gây mê thông qua đường hô hấp, như các hợp chất halogenhydrocarbon bao gồm enflurane, halothane, isoflurane và methoxyflurane, có thể làm kéo dài thời gian bán thải của ketamine, từ đó có thể gây ra sự chậm trễ trong quá trình hồi phục sau gây mê cho bệnh nhân.

Ngoài ra, các thuốc hạ huyết áp và thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương, kể cả các thuốc được sử dụng để chuẩn bị cho gây mê, khởi đầu, bổ sung hoặc duy trì trạng thái mê, khi dùng chung với ketamine, có thể gây ra sự gia tăng rủi ro của việc hạ huyết áp và/hoặc ức chế hô hấp.

Lưu ý khi sử dụng Ketamine

Sử dụng thuốc an thần này chỉ nên diễn ra tại các cơ sở y tế dưới sự giám sát chặt chẽ của các bác sĩ chuyên môn về gây mê, trừ khi tình huống khẩn cấp đòi hỏi.

Cũng giống như với mọi loại thuốc gây mê khác, cần phải chuẩn bị đầy đủ thiết bị hồi sức sẵn sàng cho mọi tình huống.

Khi xét về mặt hóa học, ketamine không tương thích với các barbiturat, vì chúng có thể tạo ra kết tủa, do đó không nên chung châm trong cùng một bơm tiêm.

Việc kết hợp barbiturat và/hoặc các loại thuốc ngủ khác với ketamine có khả năng làm chậm quá trình phục hồi.

Trong quá trình tỉnh lại, có thể xảy ra tình trạng mê sảng cấp tính. Tuy nhiên, việc giảm thiểu sự kích thích bằng lời nói và tiếp xúc có thể giảm bớt phản ứng này, mặc dù vẫn cần giám sát chặt chẽ các chỉ số sinh tồn. Ketamine không nên được sử dụng cho những người có khuynh hướng hoặc tiền sử mắc các rối loạn tâm thần hay trải nghiệm ảo giác.

Ketamine cũng có thể gây tăng áp lực nhãn cầu, do đó không nên dùng trong trường hợp có chấn thương mắt hoặc tình trạng tăng nhãn áp.

Trong trường hợp bệnh nhân có hội chứng trào ngược dạ dày – thực quản, cần hết sức thận trọng do phản xạ họng và thanh quản có thể vẫn hoạt động, tránh kích thích cơ học vào khu vực này trừ khi đã được xử lý bằng thuốc giãn cơ.

Mặc dù trong nghiên cứu thực nghiệm có báo cáo về hiện tượng hít phải chất cản quang khi dùng ketamine, nhưng trong thực hành lâm sàng điều này hiếm khi xảy ra.

Quan sát liên tục chức năng tim là bắt buộc đối với những bệnh nhân có vấn đề về tăng huyết áp, bệnh lý mạch vành, nhịp tim nhanh hoặc suy tim.

Do có báo cáo về trường hợp tăng áp lực nội sọ khi dùng ketamine để gây mê, sự chú ý đặc biệt là cần thiết cho bệnh nhân với áp lực nội sọ cao trước khi thực hiện gây mê.

Tiêm tĩnh mạch ketamine nên kéo dài trong khoảng 60 giây để tránh nguy cơ gặp phải tình trạng suy hô hấp tạm thời hoặc ngừng thở.

Trong những ca phẫu thuật gây đau nội tạng, sẽ tốt hơn nếu ketamine được sử dụng cùng với một loại thuốc giảm đau khác.

Đối với những bệnh nhân có bất kỳ vấn đề nào về chức năng gan, lạm dụng rượu hoặc trường hợp ngộ độc rượu cấp tính, sự thận trọng là điều không thể bỏ qua.

Đối với những bệnh nhân ngoại trú sử dụng ketamine, không được phép ra về cho đến khi hồi tỉnh hoàn toàn.

Và cuối cùng, những người điều khiển máy móc hoặc phương tiện giao thông nên tránh làm việc trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng ketamine.

Một vài nghiên cứu của Ketamine trong Y học

Tác dụng của việc truyền Ketamine trong điều trị Hội chứng đau cục bộ phức tạp: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

The Effect of Ketamine Infusion in the Treatment of Complex Regional Pain Syndrome: a Systemic Review and Meta-analysis

Mục đích đánh giá: Hội chứng đau cục bộ phức hợp (CRPS) là một tình trạng thần kinh gây đau đớn, suy nhược, chiếm khoảng 1,2% dân số bị đau mãn tính ở người trưởng thành. Ketamine, một chất đối kháng thụ thể NMDA, là một chất gây mê đã được một số chuyên gia về đau sử dụng để điều trị CRPS. Ngày càng có nhiều bằng chứng lâm sàng ủng hộ việc sử dụng ketamine trong điều trị đau thần kinh, đặc biệt là CRPS. Nghiên cứu phân tích tổng hợp này nhằm mục đích kiểm tra hiệu quả của ketamine trong điều trị CRPS.

Những phát hiện gần đây: Tìm kiếm trên Embase, Pubmed, Web of Knowledge, Cochrane, Lâm sàng Trial.gov và FDA.gov trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 1950 đến ngày 1 tháng 8 năm 2017, đã được tiến hành để đánh giá liệu pháp truyền ketamine trong điều trị CRPS.

Chúng tôi đã chọn các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoặc nghiên cứu đoàn hệ để phân tích tổng hợp. Ước tính chỉ số I2 được tính toán để kiểm tra tính biến thiên và tính không đồng nhất trong các nghiên cứu được đưa vào. Kết quả chính là giảm đau. Hiệu quả của việc điều trị bằng ketamine đối với hội chứng đau cục bộ phức tạp được đánh giá bằng điểm số đánh giá mức độ đau theo thang điểm 0-10. Kết quả phụ là tỷ lệ biến cố giảm đau, được định nghĩa là tỷ lệ phần trăm số người tham gia đạt được mức giảm đau từ 30% trở lên trong mỗi nghiên cứu đủ điều kiện.

Kết quả phân tích tổng hợp của chúng tôi cho thấy rằng điều trị bằng Ketamine dẫn đến giảm điểm đau trung bình so với mức cơ bản tự kiểm soát (p < 0,000001). Tuy nhiên, có ý nghĩa thống kê về tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Tỷ lệ biến cố giảm đau ngay lập tức là 69% (khoảng tin cậy (CI) 95% 53%, 84%). Tỷ lệ biến cố giảm đau sau 1-3 tháng theo dõi là 58% (KTC 95% 41%, 75%).

Các nghiên cứu hiện có về việc truyền ketamine cho CRPS đã được xem xét và các phân tích tổng hợp đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả của việc truyền ketamine trong điều trị CRPS. Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng truyền ketamine có thể giúp giảm đau hiệu quả về mặt lâm sàng trong thời gian ngắn dưới 3 tháng. Tuy nhiên, do tính không đồng nhất cao của các nghiên cứu được thu nhận và sai lệch công bố, nên cần có thêm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và nghiên cứu đa trung tâm được tiêu chuẩn hóa để xác nhận kết luận này. Hơn nữa, cần có các nghiên cứu để chứng minh hiệu quả lâu dài của việc truyền ketamine trong điều trị CRPS.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Ketamine, truy cập ngày 5 tháng 11 năm 2023.
Pubchem, Ketamine, truy cập ngày 5 tháng 11 năm 2023.
Zhao J, Wang Y, Wang D. The Effect of Ketamine Infusion in the Treatment of Complex Regional Pain Syndrome: a Systemic Review and Meta-analysis. Curr Pain Headache Rep. 2018 Feb 5;22(2):12. doi: 10.1007/s11916-018-0664-x. PMID: 29404715.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội