Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Isotretinoin

Tên danh pháp theo IUPAC

(2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị mụn trứng cá

Mã ATC

D — Thuốc trên da liễu

D10 — Các chế phẩm chống mụn

D10A — Chế phẩm chống mụn bên ngoài

D10AD — Retinoids để sử dụng tại chỗ trong mụn trứng cá

D10AD04 — Isotretinoin

Mã UNII

EH28UP18IF

Mã CAS

4759-48-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 20 H 28 O 2

Phân tử lượng

300,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Isotretinoin là một axit retinoic là axit all-trans-retinoic trong đó liên kết đôi là alpha,beta- với nhóm carboxyl được đồng phân hóa thành cấu hình Z. Nó là một axit liên hợp của 13-cis-retinoate .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 37,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 174-175°C

Điểm sôi: 462.8oC

Độ hòa tan trong nước: 0,126 mg/L ở 25 °C (est)

LogP: 5.66

Áp suất hơi: 1,02X10-7 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 5.15

Cảm quan

Axit cis-retinoic là một loại bột kết tinh màu vàng cam đến cam; chất rắn màu nâu cam. Tinh thể màu vàng hoặc tấm màu cam đỏ từ rượu isopropyl. Tan ít trong rượu, hầu như không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén Isotretinoin hàm lượng 10mg, 20mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Isotretinoin

Bảo quản Isotretinoin ở nơi khô mát, tránh ẩm. Để Isotretinoin ở nhiệt độ dưới 30°C. Tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Dược lý và cơ chế hoạt động

Isotretinoin thực hiện vai trò trong việc điều chỉnh chu trình tế bào, sự biệt hóa tế bào và phân hủy chu kỳ để tạo ra tác dụng điều trị. Các thay đổi này giúp giảm sản xuất bã nhờn, ngăn chặn tắc nghẽn lỗ chân lông và sự phát triển của vi khuẩn gây mụn. Isotretinoin và 4-oxo-isotretinoin đều giảm sản xuất bã nhờn một cách đáng kể. Isotretinoin không tương tác nhiều với các protein liên kết với retinol (RBP) và các thụ thể hạt nhân axit retinoic (RAR). Tretinoin và 4-oxo-tretinion tương tác với thụ thể RAR-γ, một phần trong tác dụng điều trị mụn của isotretinoin. Isotretinoin thúc đẩy phân hủy chu kỳ tế bào bã nhờn, giảm sản xuất bã nhờn và giảm sự hình thành nhân mụn. Cơ chế chính để làm giảm sừng hóa vẫn chưa rõ. Isotretinoin không tiêu diệt vi khuẩn trực tiếp, nhưng nó làm giảm kích thước của ống dẫn bã nhờn, tạo ra môi trường ít thân thiện hơn cho vi khuẩn gây mụn và cũng có thể thúc đẩy cơ chế miễn dịch để giảm viêm.

Có bằng chứng sơ bộ cho thấy isotretinoin có thể tương tác với FoxO1, điều này có thể giải thích cho các hành động chưa giải thích được của isotretinoin.

Ứng dụng trong y học của Isotretinoin

Isotretinoin được sử dụng chủ yếu cho mụn trứng cá nặng và mụn trứng cá không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác. Nhiều bác sĩ da liễu cũng ủng hộ việc chỉ định sử dụng nó để điều trị mụn trứng cá ở mức độ nhẹ hơn, kháng lại các phương pháp điều trị khác hoặc để lại sẹo về thể chất hoặc tâm lý. Isotretinoin không được chỉ định để điều trị mụn trứng cá trước tuổi dậy thì và không nên dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi.

Nó cũng có hiệu quả phần nào đối với bệnh viêm tuyến mồ hôi mủ và một số trường hợp bệnh hồng ban nặng . Nó cũng có thể được sử dụng để giúp điều trị bệnh vảy cá harlequin , bệnh vảy cá lamellar và được sử dụng trong các trường hợp xeroderma pigmentosum để làm giảm dày sừng . Isotretinoin đã được sử dụng để điều trị tình trạng cực kỳ hiếm gặp fibrodysplasia ossificans Progressiva . Isotretinoin cũng được sử dụng như một liệu pháp để điều trị u nguyên bào thần kinh.

Ngoài ra, liệu pháp isotretinoin đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại mụn cóc sinh dục trong thực nghiệm, nhưng hiếm khi được sử dụng cho chỉ định này vì có nhiều phương pháp điều trị hiệu quả hơn. Isotretinoin có thể thay thế cho một hình thức trị liệu toàn thân thay thế hiệu quả và an toàn đối với condylomata acuminata (RCA) ở cổ tử cung. Ở hầu hết các quốc gia, liệu pháp này hiện không được chấp thuận và chỉ được sử dụng nếu các liệu pháp khác không thành công.

Hạn chế kê đơn

Ở hầu hết các quốc gia, isotretinoin chỉ có thể được kê đơn bởi bác sĩ da liễu hoặc bác sĩ chuyên khoa; một số quốc gia cũng cho phép kê đơn hạn chế bởi bác sĩ đa khoa và bác sĩ gia đình.

Tại Vương quốc Anh và Úc, isotretinoin chỉ có thể được kê đơn bởi hoặc dưới sự giám sát của bác sĩ da liễu tư vấn . Bởi vì mụn nang nghiêm trọng có khả năng gây ra sẹo vĩnh viễn trong một thời gian rất ngắn, do vậy, những hạn chế về tính khả dụng của Isotretinoin đang gặp rất nhiều tranh cãi.

Tại New Zealand, isotretinoin có thể được kê đơn bởi bất kỳ bác sĩ nào nhưng chỉ được trợ cấp khi được kê đơn bởi bác sĩ đa khoa, bác sĩ da liễu hoặc y tá đã đăng ký nghề nghiệp.

Dược động học

Hấp thụ

Isotretinoin được hấp thụ qua đường tiêu hóa, và dùng nó với thức ăn có thể làm tăng khả dụng sinh học của nó do độ hòa tan lipid cao.

Phân phối

Isotretinoin liên kết chặt chẽ với protein huyết thanh, chủ yếu là albumin (99,9%).

Khối lượng phân phối isotretinoin ở người chưa được xác định vì nó không có sẵn dưới dạng công thức tiêm tĩnh mạch. Có thông tin hạn chế về sự phân bố isotretinoin vào các mô.

Nồng độ isotretinoin trong da bằng một nửa so với huyết thanh.

Nồng độ isotretinoin trong huyết thanh cao hơn khoảng 1,7 lần so với máu toàn phần do sự xâm nhập kém vào các tế bào hồng cầu.

Chuyển hóa

Isotretinoin được chuyển hóa ở gan và cũng có thể xảy ra ở ruột non. Chất chuyển hóa chính của Isotretinoin được tìm thấy trong nước tiểu và máu là 4-oxo-isotretinoin. Các chất chuyển hóa khác bao gồm tretinoin và 4-oxo-tretinoin.

Bài tiết

Isotretinoin chủ yếu được bài tiết qua quá trình trao đổi chất ở gan và bài tiết mật. Isotretinoin bài tiết qua phân và nước tiểu với số lượng xấp xỉ giống nhau. Nửa đời thải trừ của isotretinoin là từ 10 đến 20 giờ.

Độc tính của Isotretinoin

Bệnh nhân bị quá liều có thể bị nôn mửa, đỏ bừng mặt, cheilosis, đau bụng, nhức đầu, chóng mặt và mất điều hòa. Những triệu chứng này có thể nhanh chóng giải quyết. Nói chung không cần điều trị cho những trường hợp quá liều này.

Liều thấp nhất đường uống gây độc (TDLO) cho trẻ em là 30mg/kg/21W, TDLO đường uống cho nam là 24mg/kg/4W, TDLO đường uống cho nữ là 56mg/kg/8W. LD 50 trong phúc mạc đối với chuột cống là 901 mg/kg, LD 50 đường uống đối với chuột nhắt là 3389 mg/kg, LD 50 đường miệng đối với chuột cống là >4000 mg/kg.

Isotretinoin có liên quan đến dị tật bẩm sinh lớn, sảy thai tự nhiên và sinh non. Không biết liệu isotretinoin có được thể hiện trong sữa mẹ hay không nhưng do các nguy cơ liên quan, nên đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng isotretinoin.

Trong các nghiên cứu trên động vật, isotretinoin có liên quan đến việc tăng nguy cơ u tế bào ưa crôm và tăng sản tủy thượng thận ở liều cao hơn liều khuyến cáo trong lâm sàng. Isotretinoin âm tính với xét nghiệm Ames về khả năng gây đột biến một lần và dương tính yếu lần thứ hai. Nó đã không được chứng minh là clastogen. Một nghiên cứu trên chó ghi nhận chứng teo tinh hoàn sau liều gấp 10-30 lần liều khuyến cáo lâm sàng trong 30 tuần. Trong các thử nghiệm với nam giới, không thấy có ảnh hưởng nào đối với số lượng tinh trùng, khả năng vận động, hình thái, thể tích xuất tinh và fructose huyết tương của tinh dịch.

Tương tác của Isotretinoin với thuốc khác

Tránh sử dụng isotretinoin và vitamin A cùng nhau vì nó có thể làm tăng các triệu chứng dư thừa vitamin A.

Một số trường hợp tăng áp lực nội sọ đã được báo cáo khi sử dụng kết hợp isotretinoin và tetracycline. Do đó, không sử dụng tetracycline trong khi điều trị isotretinoin.

Tác dụng progesterone liều thấp có thể giảm khi sử dụng đồng thời với isotretinoin. Do đó, không sử dụng các sản phẩm có chứa progesterone liều thấp trong khi điều trị isotretinoin.

Hãy thận trọng khi sử dụng phenytoin và isotretinoin đồng thời, vì nó có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.

Sử dụng ketoconazole đồng thời có thể làm tăng nồng độ corticosteroid trong huyết thanh bằng cách giảm loại bỏ chúng. Điều chỉnh liều corticosteroid có thể cần thiết nếu sử dụng đồng thời.

Lưu ý khi dùng Isotretinoin

Lưu ý và thận trọng chung

Isotretinoin chỉ nên được sử dụng theo chỉ dẫn của một chuyên gia chăm sóc sức khỏe có kinh nghiệm, tốt nhất là bác sĩ da liễu, người hiểu những nguy cơ dị tật bẩm sinh nếu được sử dụng bởi phụ nữ mang thai.

Chức năng gan nên được kiểm tra trước khi điều trị, một tháng sau khi bắt đầu điều trị và thường xuyên ba tháng một lần sau đó.

Nồng độ lipid huyết thanh cũng nên được kiểm tra trước khi điều trị, một tháng sau khi bắt đầu điều trị và sau ba đến bốn tháng điều trị.

Đã có báo cáo về trầm cảm, rối loạn tâm thần, suy nghĩ tự tử và những nỗ lực liên quan đến điều trị isotretinoin. Mặc dù cơ chế không rõ ràng, cần đặc biệt cẩn thận với những bệnh nhân có tiền sử trầm cảm và các dấu hiệu của các tình trạng này cần được theo dõi ở tất cả các bệnh nhân để xác định phương pháp điều trị thích hợp.

Bệnh nhân nên đi khám bác sĩ nếu họ gặp vấn đề về thị lực hoặc khó chịu khi đeo kính áp tròng. Giảm thị lực bao gồm các triệu chứng như nhạy cảm với ánh sáng, khô mắt hoặc mờ mắt, có thể ảnh hưởng đến việc lái xe và vận hành máy móc.

Đánh giá cẩn thận về lợi ích và rủi ro tiềm ẩn cho bệnh nhân là cần thiết, và isotretinoin chỉ nên được sử dụng trong trường hợp bệnh nặng.

Mụn trứng cá là một bệnh liên quan đến hormone androgen, vì vậy nó không nên được sử dụng kết hợp với thuốc tránh thai có chứa androgen progesterone, chẳng hạn như tiền chất của 19-nortestosterone (norsteroid), đặc biệt là trong trường hợp rối loạn nội tiết.

Không lột da trong khi điều trị isotretinoin và trong 5-6 tháng sau khi ngừng thuốc vì nó có thể gây sẹo tăng.

Không sử dụng sáp tẩy lông trong khi điều trị isotretinoin và trong 5-6 tháng sau khi ngừng thuốc vì nó có thể gây viêm da.

Đối với các nhóm bệnh nhân đặc biệt: Theo dõi thường xuyên các giá trị xét nghiệm là cần thiết cho những bệnh nhân có nguy cơ cao (tiểu đường, béo phì, nghiện rượu hoặc rối loạn chuyển hóa lipid) đang được điều trị bằng isotretinoin.

Đường huyết nên được theo dõi thường xuyên ở bệnh nhân tiểu đường hoặc nghi ngờ mắc bệnh tiểu đường. Mặc dù mối quan hệ chưa được thiết lập, đã có báo cáo về sự gia tăng nhanh chóng lượng đường trong máu, nguy cơ viêm tụy, viêm ruột và ảnh hưởng đến tai, xương và một số trường hợp bệnh tiểu đường mới được chẩn đoán trong quá trình sử dụng isotretinoin.

Khô miệng có thể gây ra vấn đề với răng và làm trầm trọng thêm các vấn đề về răng miệng như sâu răng, bệnh nướu răng và nhiễm nấm. Để giảm các vấn đề về răng miệng, bệnh nhân có thể sử dụng nước súc miệng dưỡng ẩm hoặc nhai kẹo cao su để tăng sản xuất nước bọt.

Lưu ý cho người đang mang thai

Isotretinoin là chất gây quái thai ; có khoảng 20–35% nguy cơ dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với thuốc trong tử cung và khoảng 30–60% trẻ em tiếp xúc với isotretinoin trước khi sinh đã được báo cáo là có biểu hiện suy giảm nhận thức thần kinh. Vì nguy cơ này, có những biện pháp kiểm soát chặt chẽ khi kê đơn isotretinoin cho những phụ nữ có khả năng (hoặc) mang thai khi dùng isotretinoin và nhiều người khuyên nên chấm dứt thai kỳ vì nguy cơ 20-60%.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Isotretinoin có tính chất ưa lipid, do đó dễ dàng bài xuất vào sữa mẹ. Không khuyến cáo dùng isotretinoin trong thời gian đang cho con bú vì có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ cho trẻ nhỏ.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Bệnh nhân sử dụng isotretinoin cần thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc vì đã có báo cáo về các triệu chứng thị giác như hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ khi sử dụng.