Irinotecan

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

[(19S)-10,19-diethyl-19-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-7-yl] 4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxylate

Nhóm thuốc

Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế topoisomerase

Mã ATC

L – Chất chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Thuốc chống ung thư

L01C – Alkaloid thực vật và các sản phẩm tự nhiên khác

L01CE – Chất ức chế Topoisomerase 1 (top1)

L01CE02 – Irinotecan

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

Mã UNII

7673326042

Mã CAS

97682-44-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C33H38N4O6

Phân tử lượng

586.7 g/mol

Cấu trúc phân tử

Irinotecan là một dẫn xuất của nhóm pyranoindolizinoquinolines, có cấu trúc là este carbamate thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm carboxy của axit [1,4′-bipiperidine]-1′-carboxylic với nhóm hydroxy phenolic của (4S)-4,11-dietyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-hydroclorua]quinolin-3,14-dione. Nó là một pyranoindolizinoquinoline, một N-acylpiperidine, một este carbamate, một rượu bậc ba, một hợp chất amino bậc ba, một delta-lacton và một tổ hợp vòng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 8

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 113Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 43

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 222-223 °C

Điểm sôi: 873.4±65.0 °C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.4±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.107 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 10.9

Chu kì bán hủy: 6 – 12 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 30 – 68%

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm, truyền tĩnh mạch dạng irinotecan hydroclorid 20 mg/ml, lọ hoặc ống 2 ml (irinotecan bidiphar 40mg/2ml), 5 ml (irinotecan bidiphar 100mg/5ml), 25 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản chế phẩm ở nhiệt độ phòng (15 – 30°C), tránh ánh sáng.

Thuốc được pha trong dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% một liều với 250 – 500 ml dung dịch để đạt nồng độ 0,12 – 2,6 mg/ml. Do liên quan đến độ pH, nên thuốc pha trong dung dịch glucose 5% ổn định hơn pha trong natri clorid 0,9%.

Thuốc được pha trong dung dịch glucose 5% ổn định trong vòng 24 giờ ở nhiệt độ phòng và trong vòng 48 giờ nếu bảo quản ở tủ lạnh nhiệt độ 2 – 8 °C.

Dung dịch thuốc pha trong nước muối sinh lý nếu bảo quản trong tủ lạnh có thể bị tủa.

Nguồn gốc

Irinotecan là một loại thuốc hóa trị gây độc tế bào, được dùng để điều trị ung thư đại trực tràng và ruột, cũng như một số loại ung thư khác. Thuốc này được tiêm vào tĩnh mạch và có thể gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng.

Nguồn gốc của irinotecan là từ một chất chiết xuất từ cây Camptotheca acuminata, một loài cây bản địa của Trung Quốc và Tây Tạng. Chất chiết xuất này được gọi là camptothecin, và nó có khả năng ức chế enzyme topoisomerase I, một enzyme cần thiết cho quá trình sao chép ADN của tế bào ung thư.

Camptothecin được phát hiện vào năm 1958 bởi nhà sinh học người Ý Federico Arcamone, khi ông làm việc tại công ty dược phẩm Farmitalia ở Milan. Tuy nhiên, camptothecin không thể được sử dụng làm thuốc do độc tính cao và khả năng tan trong nước kém.

Vào những năm 1970, các nhà khoa học đã cố gắng cải tiến cấu trúc của camptothecin để tạo ra các dẫn xuất an toàn và hiệu quả hơn. Một trong số đó là irinotecan, được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của nhà hóa học người Nhật Yoshiharu Mizobuchi, khi ông làm việc tại công ty dược phẩm Yakult Honsha ở Tokyo.

Irinotecan được cấp bằng sáng chế vào năm 1983 và được Yakult Honsha đưa vào thử nghiệm lâm sàng vào năm 1986. Sau đó, công ty này đã ký hợp đồng với công ty dược phẩm Pháp Sanofi để phân phối irinotecan trên toàn thế giới.

Irinotecan được chấp thuận sử dụng tại Nhật Bản vào năm 1994, tại Hoa Kỳ vào năm 1996 và tại Liên minh châu Âu vào năm 1998. Irinotecan được bán dưới tên thương mại Camptosar® hoặc Campto®.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Irinotecan là một phiên bản bán tổng hợp của camptothecin – một alcaloid được trích lọc từ cây Camptotheca acuminata. Các dẫn chất của camptothecin chủ yếu hoạt động bằng cách ức chế enzyme topoisomerase I, dẫn tới sự chết của tế bào.

Khi Irinotecan nhập vào cơ thể, dưới sự biến đổi của enzyme carboxylesterase, nó được chuyển hóa thành SN-38 (7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin), một hợp chất mạnh mẽ hơn nhiều so với irinotecan.

SN-38 kết hợp với phức hợp topoisomerase I-DNA, ngăn chặn việc tái hợp hai chuỗi đơn của DNA. Hậu quả là chuỗi đơn DNA tích tụ trong tế bào, cản trở sự hình thành chuỗi kép DNA và cuối cùng dẫn đến sự chết của tế bào.

Ứng dụng trong y học

Irinotecan, một chất chống ung thư trong lớp thuốc Topoisomerase I inhibitors, đã đóng một vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng. Được phát triển dựa trên một chất chiết xuất từ cây Camptotheca acuminata, thuốc này đã mang lại những tiến bộ đáng kể trong việc cải thiện chất lượng sống và gia tăng tuổi thọ của bệnh nhân.

Ung thư đại trực tràng: Irinotecan thường được sử dụng, dù đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác, trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, đặc biệt là trong những trường hợp mà bệnh đã di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Thuốc giảm sự phân chia của tế bào ung thư, từ đó giảm tốc độ phát triển của bệnh. Kết hợp với các chất khác như 5-fluorouracil và acid folinic, Irinotecan đã giúp tăng hiệu suất điều trị, mang lại kết quả tốt hơn và giảm nguy cơ tái phát.

Ung thư dạ dày: Ngoài ung thư đại trực tràng, Irinotecan cũng đã được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị ung thư dạ dày. Đối với một số bệnh nhân, việc sử dụng Irinotecan, đặc biệt là trong các phác đồ kết hợp với các chất khác, đã giúp kiểm soát bệnh và cải thiện triệu chứng, dù rằng hiệu quả cụ thể có thể thay đổi tùy từng trường hợp.

Điều trị kết hợp: Tính linh hoạt của Irinotecan đã cho phép nó được kết hợp với nhiều loại thuốc khác nhau. Điều này cho phép các bác sĩ tối ưu hóa phác đồ điều trị dựa trên từng tình huống cụ thể, từ đó gia tăng cơ hội thành công trong việc kiểm soát và đẩy lùi bệnh.

Một điểm đáng chú ý là việc sử dụng Irinotecan không giống nhau đối với mỗi bệnh nhân. Những biến thể gen cụ thể có thể ảnh hưởng đến cách mà cơ thể một người chuyển hóa thuốc. Điều này có nghĩa là, trong một số trường hợp, một liều lượng nhất định có thể hiệu quả và an toàn, nhưng đối với một số người khác, cùng một liều có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Vì vậy, việc xác định thông tin di truyền có thể giúp tùy chỉnh liều lượng và phác đồ điều trị phù hợp hơn.

Dược động học

Hấp thu

Khi truyền vào tĩnh mạch một liều trong vòng 90 phút, nồng độ cao nhất của SN-38 trong huyết tương sẽ xuất hiện sau khoảng 1 giờ.

Phân bố

Thuốc chủ yếu kết hợp với albumin trong huyết tương: irinotecan chiếm từ 30% đến 68%, còn SN-38, chất chuyển hóa hoạt tính, chiếm đến 95%. Thể tích phân bố nằm trong khoảng 33 – 150 lít/m2.

Chuyển hóa

Ở gan, irinotecan được chuyển hóa thành SN-38 bởi enzyme carboxylesterase. Sau đó, SN-38 được UGT1A1 (UDP-glucuronosyl transferase 1A1) biến đổi thành hợp chất glucuronid.

Ở những người hút thuốc, việc chuyển hóa từ irinotecan sang SN-38 bị ức chế, trong khi glucoronid của SN-38 tăng cao, làm giảm nồng độ chất hoạt tính trong máu và tổng lượng chất hoạt tính trong cơ thể.

Cả irinotecan và SN-38 đều có thể thủy phân thành các dạng chuyển hóa không hoạt tính. Thêm vào đó, irinotecan còn bị oxy hóa bởi cytochrom P450 thành một dạng không hoạt tính.

Thải trừ

Nửa đời của irinotecan là từ 6 đến 12 giờ và của SN-38 là từ 10 đến 20 giờ. Khoảng 11-20% irinotecan được loại trừ thông qua nước tiểu. Trong khi đó, chỉ có dưới 1% SN-38 và 3% dạng glucuronid của SN-38 được bài tiết qua nước tiểu.

Độc tính ở người

Những tác dụng phụ thường gặp:

Hệ tim mạch: Giãn mạch (9-11%), phù mạch (10%), giảm huyết áp (6%), tắc mạch do huyết khối (5%).
Hệ thần kinh trung ương: Các triệu chứng liên quan đến hệ cholinergic (47%) như viêm mũi, tăng tiết nước bọt và mắt, vã mồ hôi, co đồng tử, sốt (45%), đau (24%), chóng mặt (21%), mất ngủ (19%), giật mình trong giấc ngủ (9%), đau đầu (17%), ớn lạnh (14%).
Da: Tóc mỏng và rụng (72%), ngứa (14%).
Hệ nội tiết: Mất nước (15%).
Hệ tiêu hóa: Tiêu chảy sau 24 giờ (88%), buồn nôn (86%), đau bụng (68%), nôn mửa (67%), chuột rút (57%), táo bón (32%), viêm loét niêm mạc dạ dày (30%), giảm cân (30%), loét trong miệng (12%), đầy bụng (10%).
Huyết học: Thiếu máu (97%), giảm số lượng bạch cầu và tiểu cầu (96%), nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu trung tính mức độ cao (2-6%).
Gan: Tăng bilirubin (84%), tăng các enzym gan và vàng da (9%).
Hệ cơ xương: Yếu cơ (76%), đau lưng (14%).
Hệ hô hấp: Khó thở (22%), ho khan (20%), viêm mũi (16%).
Tác dụng phụ khác: Nhiễm khuẩn (14%).

Những tác dụng phụ hiếm gặp: Tăng amylase, sốc dị ứng, đau thắt ngực, chảy máu, nhồi máu não, suy tuần hoàn, viêm loét đại tràng, tăng glucose huyết, giảm natri và bạch cầu lympho, chuột rút, viêm tụy, nhồi máu phổi, và rối loạn chức năng thận.

Lưu ý: Dữ liệu về tác dụng phụ ở trẻ em còn hạn chế: mất nước và giảm natri, kali trong máu (tới 29%); nhiễm khuẩn (24%).

Tính an toàn

Sử dụng Irinotecan ở phụ nữ mang thai có thể gây hại cho thai nhi và dẫn đến những biến chứng như quái thai.

Đến thời điểm hiện tại, chưa có dữ liệu chính xác về việc Irinotecan có thể chuyển qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, với nguy cơ có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ sơ sinh, việc cho con bú nên được cân nhắc kỹ khi mẹ đang điều trị bằng Irinotecan.

Tương tác với thuốc khác

Tác động của thảo dược và thực phẩm: Thảo dược ban xuyên (St John’s wort) có thể làm suy giảm hiệu quả điều trị của irinotecan.

Thuốc cần tránh khi dùng cùng irinotecan: Atazanavir, natalizumab, thảo dược St John’s wort và các loại vắc xin sống giảm độc lực.

Tác dụng tăng cường: Khi dùng chung, irinotecan có thể tăng nồng độ và tác dụng của natalizumab và các vắc xin sống giảm độc lực. Một số thuốc khác có thể củng cố tác dụng hoặc nồng độ của irinotecan, bao gồm thuốc chống nấm azol, atazanavir, bevacizumab, các chất ức chế CYP2B6 và CYP3A4, dasatinib, eltrombopag, chất ức chế P-glycoprotein, sorafenib và trastuzumab.

Tác dụng giảm đi: Irinotecan có thể làm giảm hiệu quả của các vắc xin bất hoạt. Ngoài ra, một số thuốc có thể giảm nồng độ và hiệu quả của irinotecan, gồm các chất kích hoạt CYP2B6 và CYP3A4, deferasirox, echinacea, phenytoin, chiết xuất thảo dược St John’s wort và chất kích hoạt P-glycoprotein.

Lưu ý khi sử dụng Irinotecan

Bảo quản và sử dụng: Irinotecan là chất độc, nên thực hiện theo hướng dẫn về bảo quản, vận chuyển, và tiêu hủy độc chất. Thuốc này có thể gây ra phản ứng quá mẫn nghiêm trọng.

Tác dụng phụ: Cần chú ý đến việc thuốc có thể gây tiêu chảy trầm trọng, có thể xuất hiện trong 24 giờ đầu hoặc sau đó, gây ra mất nước và rối loạn cân bằng điện giải, đôi khi gây suy thận thứ phát. Khi gặp tình trạng tiêu chảy, cần theo dõi và xử lý nhanh chóng.

Tham số theo dõi: Trong quá trình điều trị, cần kiểm tra công thức máu, tiểu cầu, hemoglobin (với mỗi liều) và điện giải đồ nếu có tiêu chảy nặng.

Nguy cơ từ tủy xương: Irinotecan có thể ức chế tủy xương, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Khi bạch cầu trung tính < 1,000/mm3, cần tạm dừng hoặc điều chỉnh liều thuốc. Bệnh nhân có biến thể UGT1A1* hoặc hội chứng Gilbert cần được xem xét việc giảm liều hoặc tạm ngừng sử dụng thuốc khi xuất hiện triệu chứng giảm bạch cầu.

Trạng thái sức khỏe: Dùng cẩn thận ở bệnh nhân có tiền sử điều trị tia xạ ở vùng bụng và khung chậu, ở người già có bệnh phối hợp, và những ai có rối loạn chức năng gan hoặc tăng bilirubin máu. Đối với các trường hợp này, cần theo dõi chặt chẽ và xem xét việc giảm liều.

Một vài nghiên cứu của Irinotecan trong Y học

Hiệu quả của việc bổ sung irinotecan đối với bệnh ung thư đại trực tràng: Phân tích tổng hợp các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng

The efficacy of irinotecan supplementation for colorectal cancer: A meta-analysis of randomized controlled studies

Bối cảnh: Hiệu quả của irinotecan như liệu pháp bổ trợ cho fluorouracil và leucovorin vẫn còn gây tranh cãi ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Chúng tôi tiến hành phân tích tổng hợp này để khám phá hiệu quả của việc bổ sung irinotecan đối với bệnh ung thư đại trực tràng.

Phương pháp: Chúng tôi đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu thư viện PubMed, EMBASE, Web of Science, EBSCO và Cochrane cho đến ngày 19 tháng 3 năm 2020 và bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá hiệu quả của irinotecan cộng với fluorouracil và leucovorin đối với bệnh ung thư đại trực tràng.

Kết quả: Năm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được đưa vào phân tích tổng hợp. So với fluorouracil và leucovorin trong điều trị ung thư đại trực tràng, việc bổ sung irinotecan có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót không tiến triển (tỷ lệ nguy cơ = 0,72; khoảng tin cậy 95% [CI] = 0,58-0,90; P = 0,003), tỷ lệ sống không tiến triển trung bình (chênh lệch trung bình tiêu chuẩn = -0,30; KTC 95% = -0,44 đến -0,15; P < 0,0001), tỷ lệ sống sót chung (tỷ lệ nguy cơ = 0,77; KTC 95% = 0,66-0,90; P = 0,001) và đáp ứng khách quan (rủi ro tỷ lệ [RR] = 0,57; KTC 95% = 0,49-0,66; P < 0,00001) và giảm bệnh tiến triển (RR = 2,10; KTC 95% = 1,40-3,14; P = 0,0003), nhưng cho thấy không có tác dụng rõ ràng đối với phản ứng hoàn toàn (RR = 0,88; KTC 95% = 0,33-2,29; P = 0,79). Tỷ lệ tác dụng phụ cấp ≥3 ở nhóm bổ sung irinotecan tăng lên so với nhóm đối chứng (RR = 0,67; 95% CI = 0,57-0,79; P < 0,00001).

Kết luận: Irinotecan là liệu pháp bổ sung cho fluorouracil và leucovorin có thể làm tăng khả năng sống sót và đáp ứng khách quan của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, nhưng tỷ lệ tác dụng phụ cấp độ ≥3 được phát hiện sẽ tăng lên sau khi bổ sung irinotecan.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Irinotecan, truy cập ngày 26 tháng 10 năm 2023.
Jiang, W., Liu, Q., Yang, D., & Yang, S. B. (2022). The efficacy of irinotecan supplementation for colorectal cancer: A meta-analysis of randomized controlled studies. Medicine, 101(41), e28090. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000028090
Pubchem, Irinotecan, truy cập ngày 26 tháng 10 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội