Ipratropium

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ipratropium

Tên danh pháp theo IUPAC

[(1S,5R)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate

Nhóm thuốc

Ipratropium thuộc nhóm nào? Thuốc thông mũi và các chế phẩm dùng tại chỗ cho mũi khác

Mã ATC

R01 Thuốc dùng cho mũi

R01A Thuốc thông mũi và các chế phẩm dùng tại chỗ cho mũi khác

R01AX Các chế phẩm mũi khác

R01AX03 Ipratropium bromua

Mã UNII

VJV4X1P2Z1

Mã CAS

22254-24-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H30NO3+

Phân tử lượng

332.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt cực tôpô: 46,5

Số lượng nguyên tử nặng: 24

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 2

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Ipratropium là một este propanoate, một alkaloid nhiệt đới và một ion amoni bậc bốn.

Tính chất

Ipratropium dược thư ở dạng chất rắn. Phân hủy ở 230ºC. Dễ tan

Dạng bào chế

Việc sử dụng ipratropium được thực hiện bằng đường hít, bằng đường uống hoặc qua đường mũi.

Thuốc khí dung: Combivent (ipratropium + salbutamol), Berodual (Fenoterol+Ipratropium)

Hít thở bằng miệng

Công thức uống có thể là dạng hít khí dung hoặc dung dịch xông khí dung.

Hít khí dung

Nếu bệnh nhân gặp khó khăn khi hít thuốc sau khi kích hoạt, họ có thể sử dụng buồng giữ có van (VHC) hoặc miếng đệm. Bệnh nhân có thể lựa chọn giữa ống ngậm hoặc mặt nạ cùng với VHC hoặc miếng đệm tùy theo sự thuận tiện của bệnh nhân. Thông thường, bệnh nhân dưới 4 tuổi sử dụng khẩu trang kín sẽ thuận tiện hơn và VHC hoặc miếng đệm sẽ thu được hiệu quả điều trị cao nhất. Khi sử dụng mặt nạ, bệnh nhân nên được hướng dẫn hít vào 3 đến 5 lần mỗi lần. Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân được hướng dẫn súc miệng bằng nước để giảm tác dụng phụ gây khô miệng. Bệnh nhân nên được hướng dẫn không sử dụng ống hít của người khác để ngăn ngừa lây truyền bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào có thể xảy ra

Nguồn gốc

Ipratropium bromide được cấp bằng sáng chế vào năm 1966 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1974. Ipratropium có sẵn dưới dạng thuốc gốc. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 312 tại Hoa Kỳ, với hơn 900 nghìn đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc Ipratropium là thuốc gì? Ipratropium là một tác nhân tác dụng ngắn có tác dụng ức chế hệ thần kinh phó giao cảm ở mức độ đường thở, sau đó gây giãn phế quản. Tác dụng của tác nhân này bắt đầu sau 1-2 giờ và được biết là chỉ kéo dài từ 4 đến 6 giờ. Là một phần của tác dụng, ipratropium làm giãn đường thở phế quản, đảo ngược tình trạng thu hẹp gây ra thở khò khè, tức ngực, ho và trao đổi khí bất thường. Trong các thử nghiệm lâm sàng trong đó ipratropium được sử dụng trong điều trị ban đầu tình trạng hen suyễn, nó đã được chứng minh là có lợi ích rõ ràng đối với chức năng phổi ở trẻ em và người lớn. Tuy nhiên, việc sử dụng ipratropium liên tục sau cơn hen cấp tính không được chứng minh là có lợi ích đáng kể cũng như việc sử dụng thuốc này để phòng ngừa.

Ipratropium cơ chế như sau:

Ipratropium là chất đối kháng acetylcholine thông qua việc phong tỏa các thụ thể cholinergic muscarinic. Việc ngăn chặn các thụ thể cholinergic làm giảm sản xuất guanosine monophosphate tuần hoàn (cGMP). Sự suy giảm đường thở của phổi sẽ dẫn đến giảm sự co bóp của các cơ trơn. Tác dụng của ipratropium qua đường mũi bắt chước tác dụng của atropine bằng cách ức chế sự tiết nước bọt và tuyến nhầy cũng như làm giãn cơ trơn phế quản. Chức năng của hệ phó giao cảm trong đường thở là tạo ra dịch tiết và co thắt phế quản, do đó, việc ức chế hoạt động này có thể dẫn đến giãn phế quản và ít tiết dịch hơn. Ở cấp độ tế bào, đường kính của đường thở được kiểm soát bằng cách giải phóng acetylcholine vào tế bào cơ khiến chúng co lại và tạo ra đường thở hẹp. Do đó, sử dụng ipratropium sẽ làm ngừng hoạt động của acetylcholine trong cơ trơn, ngăn cản sự co bóp và tạo ra đường thở thư giãn.
So với atropine, ipratropium dạng hít qua đường uống là thuốc kháng muscarinic và thuốc giãn phế quản mạnh hơn của cơ trơn.
Ipratropium xịt mũi tạo ra phản ứng phó giao cảm cục bộ, dẫn đến giảm tiết nước ở các tuyến niêm mạc của hệ thống mũi, làm giảm các triệu chứng chảy nước mũi (dị ứng hoặc không dị ứng).
Các nghiên cứu cho thấy mức tăng phần trăm đỉnh trung bình của FEV1 so với mức cơ bản là 24 đến 25% đối với ipratropium dạng hít qua đường uống ở bệnh nhân COPD. Nghiên cứu này ghi nhận những thay đổi tương tự trong đường cong dung tích sống gắng sức. Tuy nhiên, khi dùng qua ống hít định liều cho bệnh nhân mắc COPD, sự kết hợp giữa ipratropium và albuterol tỏ ra hiệu quả hơn so với dùng riêng lẻ một trong hai thuốc

Dược động học

Hấp thu

Ipratropium SAMA Ipratropium là thuốc có tác dụng tại chỗ nhưng hấp thu kém. Việc thiếu khả năng hấp thu ở bề mặt niêm mạc có liên quan đến sự hiện diện của điện tích trong nitơ hóa trị 5 . Bản thân phân tử này mang lại hiệu quả chủ đề rất lớn, tuy nhiên, nó không tạo ra nồng độ trong máu cũng như tác dụng toàn thân có thể phát hiện được. Nồng độ ipratropium trong huyết thanh sau khi uống hoặc hít rất thấp, chỉ tương ứng với 1-2% liều dùng. Mức độ thấp này đạt đỉnh điểm sau 1-2 giờ và có sinh khả dụng thấp ở mức 2%.

Chuyển hóa

Ipratropium được chuyển hóa ở đường tiêu hóa nhờ hoạt động của các isoenzym cytochrome P-450. Từ liều dùng qua đường uống, khoảng 90% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi. Phần hấp thu được chuyển hóa một phần bằng quá trình thủy phân este thành các chất chuyển hóa không hoạt động, axit tropic và tropan.

Phân bố

Ipratropium có thể tích phân bố là 4,6 L/kg và do đó nó được biết là phân bố cao trong các mô.

Thải trừ

Khoảng 80-100% liều dùng ipratropium được bài tiết qua nước tiểu, chỉ còn dưới 20% liều dùng được thải trừ qua phân. Từ phần thải trừ qua nước tiểu, hầu hết thuốc được tìm thấy ở dạng không đổi. Tuy nhiên, khi dùng ipratropium qua đường uống, do khả năng hấp thu thấp nên phần lớn liều dùng được tìm thấy trong phân với một lượng rất nhỏ được tìm thấy trong nước tiểu. Tốc độ thanh thải trung bình của ipratropium là 2,3 L/phút và độ thanh thải qua thận là 0,9 L/phút.

Liều dùng

Người lớn:

17 mcg mỗi lần xịt
COPD: 2 lần xịt mỗi 6 giờ
Đợt cấp của bệnh hen suyễn, từ trung bình đến nặng: 8 lần xịt mỗi 20 phút khi cần thiết trong tối đa 3 giờ
Không cần điều chỉnh suy thận.

Nhi khoa:

NEB (0,02%): 0,25 mg cứ sau 20 phút, tối đa 3 liều đối với tình trạng hen suyễn từ trung bình đến nặng: nếu dưới 6 tuổi.
NEB (0,02%): 0,25 đến 0,5 mg mỗi 20 phút khi cần thiết trong tối đa 3 giờ đối với tình trạng hen suyễn từ trung bình đến nặng: từ 6 đến 12 tuổi.
NEB (0,02%): 0,5 mg cứ sau 20 phút khi cần thiết trong tối đa 3 giờ đối với tình trạng hen suyễn từ trung bình đến nặng: nếu từ 13 tuổi trở lên.

Ứng dụng trong y học

Ipratropium là LAMA (thuốc kháng muscarinic tác dụng kéo dài). Ipratropium là thuốc giãn phế quản có tác dụng làm giãn đường thở của phổi. Các chỉ định được FDA chấp thuận là co thắt phế quản liên quan đến bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), bao gồm khí thũng và viêm phế quản mãn tính. Các chỉ định không phải của FDA bao gồm cơn hen kịch phát và làm sạch dịch tiết, đặc biệt ở những bệnh nhân được đặt nội khí quản trong ICU.

Ipratropium khí dung có thể được sử dụng để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và tình trạng trầm trọng của bệnh hen suyễn. Nó được cung cấp trong hộp để sử dụng trong ống hít hoặc trong lọ liều đơn để sử dụng trong máy phun sương

Tác dụng phụ

Phản ứng bất lợi phổ biến nhất: viêm phế quản, buồn nôn, khô miệng, da đỏ bừng, khó thở, triệu chứng của cảm lạnh thông thường, chóng mặt, viêm xoang, chứng khó tiêu, nhịp tim nhanh, đau lưng, nhiễm trùng tiểu, rối loạn nhịp tim, bệnh tăng nhãn áp góc đóng
Phản ứng có hại nghiêm trọng: phản ứng quá mẫn, co thắt phế quản nghịch lý, sốc phản vệ, bệnh tăng nhãn áp góc đóng

Ipratropium xịt mũi

Phản ứng bất lợi phổ biến nhất: nhiễm trùng đường hô hấp trên, chảy máu cam, viêm họng, đau đầu, thay đổi khẩu vị, buồn nôn, kích ứng mũi, tối loạn nhịp tim
Phản ứng có hại nghiêm trọng: Phản ứng quá mẫn, sốc phản vệ

Chống chỉ định

Chống chỉ định sử dụng ống hít ipratropium bao gồm những bệnh nhân quá mẫn cảm với atropine; đây là thứ yếu do sự tương đồng về cấu trúc với atropine.
Khí dung Ipratropium có thể gây co thắt phế quản (nghịch lý), điều này thường xảy ra khi sử dụng thuốc này lần đầu. Bệnh nhân nên hiểu khả năng này. Nếu phản ứng bất lợi này xảy ra thì nên ngừng thuốc này ngay lập tức.
Các triệu chứng phản ứng dị ứng nghiêm trọng trước đây khi sử dụng ipratropium hoặc atropine và các dẫn xuất khác của nó, chẳng hạn như phù mạch, nổi mề đay, khó thở nghiêm trọng, phù hầu họng và cuối cùng là sốc phản vệ là chống chỉ định sử dụng ipratropium.
Cần thận trọng khi sử dụng ipratropium dạng xịt/hít ở bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt.
Thận trọng khi sử dụng ipratropium dạng xịt/hít ở bệnh nhân bị tắc nghẽn cổ bàng quang.
Khuyến cáo thận trọng khi sử dụng ipratropium dạng xịt/hít ở bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc đóng.
Ipratropium được dán nhãn là loại B liên quan đến thai kỳ vì không có báo cáo về quái thai ở động vật hoặc người sử dụng ipratropium (thuốc xịt hoặc thuốc xịt mũi), nhưng các nghiên cứu ở người còn hạn chế. Ipratropium chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích của người mẹ vượt trội hơn những nguy cơ có thể xảy ra với thai nhi

Độc tính ở người

LD50 được báo cáo ở chuột sau khi uống ipratropium là 1500 mg/kg. [MSDS] Tuy nhiên, khả năng xảy ra quá liều không cao do ipratropium hấp thu kém. Ipratropium không được chứng minh là có khả năng gây ung thư, gây quái thai, không gây đột biến và không gây ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Tác dụng duy nhất sau khi dùng liều cao ipratropium là giảm tỷ lệ thụ thai.
Liều cao ipratropium có thể gây độc tính tương tự như các triệu chứng ngộ độc kháng cholinergic.
Những triệu chứng này bao gồm tăng thân nhiệt, kích động, lú lẫn, bệnh giãn đồng tử, khô niêm mạc
Các báo cáo đã chứng minh ipratropium làm trầm trọng thêm các tổn thương do thiếu máu cục bộ ở các cơ sở phi lâm sàng.

Tương tác với thuốc khác

Ipratropium bromide đã được chứng minh là thuốc giãn phế quản an toàn và hiệu quả khi được sử dụng kết hợp với thuốc giãn phế quản beta adrenergic. Ipratropium bromide cũng đã được sử dụng với các thuốc điều trị bệnh phổi khác, bao gồm methylxanthines và corticosteroid mà không có tương tác thuốc bất lợi.
Sử dụng diphenhydramine, ipratropium cùng với ipratropium có thể làm tăng tác dụng phụ như đỏ bừng mặt,táo bón, tim đập nhanh, giảm tiết mồ hôi, khô miệng,buồn ngủ, mờ mắt, khó tiểu, đau bụng, lú lẫn, các vấn đề về trí nhớ và bệnh tăng nhãn áp.

Lưu ý khi sử dụng

Ipratropium khí dung dạng hít là thuốc giãn phế quản để kiểm soát mãn tính chứng co thắt phế quản thứ phát sau COPD và không phải là thuốc hàng đầu cho chứng co thắt phế quản cấp tính và không được sử dụng như một tác nhân phản ứng nhanh trong các tình huống cấp tính.
Cần theo dõi các triệu chứng của sốc phản vệ (phù mạch, nổi mề đay, co thắt phế quản, phát ban), đặc biệt là khi sử dụng thuốc này lần đầu tiên. Như đã đề cập ở trên, nếu những triệu chứng này xảy ra, nên ngừng thuốc.
Thận trọng đối với bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt, tắc cổ bàng quang, tăng nhãn áp góc đóng.

Một vài nghiên cứu của Ipratropium trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của ipratropium bromide/albuterol so với albuterol ở bệnh nhân hen suyễn từ trung bình đến nặng: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Efficacy and safety of ipratropium bromide/albuterol compared with albuterol in patients with moderate-to-severe asthma: a randomized controlled trial

Bối cảnh: Nhiều bệnh nhân hen cần dùng thuốc cấp cứu thường xuyên cho các triệu chứng cấp tính mặc dù có các liệu pháp kiểm soát thích hợp. Vì vậy, việc xác định chế độ điều trị hiệu quả nhất là rất quan trọng trong việc kiểm soát bệnh hen nặng hơn. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá xem liệu thuốc hít định liều ipratropium bromide/albuterol ipratropium bromide/albuterol có giúp giảm co thắt phế quản cấp tính hiệu quả hơn ở bệnh hen suyễn từ trung bình đến nặng so với dùng albuterol hydrofluoroalkaline (albuterol hydrofluoroalkaline) đơn thuần sau 4 tuần hay không.

Phương pháp: Trong nghiên cứu chéo, mù đôi này, những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc bệnh hen suyễn trong ≥1 năm được chọn ngẫu nhiên vào hai đợt dùng thuốc nghiên cứu “khi cần thiết” để giảm triệu chứng (nghỉ thuốc 1-7 ngày trước giai đoạn điều trị 4 tuần thứ hai). ): ipratropium bromide/albuterol/albuterol hydrofluoroalkaline hoặc albuterol hydrofluoroalkaline/ipratropium bromide/albuterol. Vào ngày 1 và 29 của mỗi trình tự, đo phế dung nối tiếp trong 6 giờ được thực hiện sau khi dùng thuốc nghiên cứu. Các điểm cuối chính là diện tích FEV1 dưới đường cong (AUC0-6) và thể tích thở ra gắng sức tối đa (sau liều) trong phản ứng 1 giây (FEV1) (thay đổi so với mức cơ bản của ngày thử nghiệm) sau 4 tuần. Tác động của việc điều trị “khi cần” bằng albuterol hydrofluoroalkaline/ipratropium bromide/albuterol được phân tích bằng cách sử dụng các biện pháp lặp lại mô hình hiệu ứng hỗn hợp (MMRM).

Kết quả: Tổng cộng có 226 bệnh nhân, ≥18 tuổi, bị hen suyễn không được kiểm soát đầy đủ, mức độ từ trung bình đến nặng được chọn ngẫu nhiên. Nghiên cứu đã đáp ứng cả hai tiêu chí chính đồng thời chứng tỏ lợi ích điều trị có ý nghĩa thống kê của ipratropium bromide/albuterol so với albuterol hydrofluoroalkaline. Phản ứng FEV1 AUC 0-6h là 167 ml đối với albuterol hydrofluoroalkaline, 252 ml đối với ipratropium bromide/albuterol (p <0,0001); phản ứng FEV1 cao nhất là 357 ml đối với albuterol hydrofluoroalkaline, 434 ml đối với ipratropium bromide/albuterol (p <0,0001). Các tác dụng phụ có thể so sánh được giữa các nhóm.

Kết luận: ipratropium bromide/albuterol cải thiện đáng kể tình trạng giãn phế quản cấp tính so với albuterol hydrofluoroalkaline đơn thuần sau 4 tuần sử dụng “khi cần thiết” để giảm triệu chứng, với đặc điểm an toàn tương tự. Điều này cho thấy tác dụng giãn phế quản bổ sung của thuốc chủ vận β2 và thuốc kháng cholinergic ở bệnh hen có triệu chứng từ trung bình đến nặng.