Interferon

Danh pháp

Interferon

Dạng bào chế

Thuốc tiêm: thuốc interferon gamma

Viên ngậm

Siro uống

Cơ chế hoạt động

Interferon là thuốc gì? Interferon (IFN) là các protein thuộc nhóm phân tử tín hiệu được gọi là cytokine liên quan đến việc điều chỉnh lại phản ứng miễn dịch. Các tế bào của hệ miễn dịch ở hầu hết các động vật sản xuất interferon nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như ký sinh trùng, vi khuẩn, virus và tế bào ung thư. Interferon đặc biệt quan trọng trong việc chống nhiễm virus nhưng cũng đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế khối u, điều hòa MHC Loại 1 và 2, truyền tín hiệu và kích hoạt các tế bào miễn dịch, bao gồm các tế bào giết người tự nhiên và đại thực bào. Interferon có thể được phân loại thành ba loại chính là interferon-alpha, beta và gamma, với interferon-alpha và beta thuộc phân lớp interferon loại 1 và interferon-gamma thuộc phân lớp loại 2. Gần đây hơn, người ta đã phát hiện ra phân lớp thứ ba của interferon, cụ thể là Loại 3, bao gồm interferon lambda.
Các interferon thể hiện tác dụng điều hòa miễn dịch bằng cách bắt đầu các chuỗi tín hiệu dẫn đến sự biểu hiện của các sản phẩm gen như MHC lớp 1, microglobulin B2 và các loại khác. Interferon alpha và beta liên kết với thụ thể IFNA, có hai phần là IFNAR1 và IFNAR2. IFNAR1 có ái lực thấp với interferon, nhưng sự gắn kết được tăng cường khi đi kèm với IFNAR2. Phosphatase SHP-1 và 2 liên kết với IFNAR1 và thể hiện phản hồi tiêu cực khi kích hoạt tín hiệu JAK. IFNAR2 có ba biến thể, dạng ngắn, dạng hòa tan và dạng dài. Dạng dài dẫn đến kích hoạt con đường JAK-STAT và phản ứng chống vi-rút. Khi được kích thích bởi interferon, các phức hợp protein sẽ hình thành và di chuyển vào nhân và kích hoạt STAT. Ngược lại, điều này dẫn đến sự giảm thiểu IFNAR1 và IFNAR2, kích hoạt một tầng phosphoryl hóa. Đầu tiên, JAK kinase, Tyk 2, được liên kết với IFNAR1, ngay lập tức bị phosphoryl hóa bởi JAK1, một JAK kinase khác liên kết với IFNAR2. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 tại các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các yếu tố trình tự kích hoạt gamma, hiện diện trong các chất khởi động của gen kích thích interferon-gamma. được liên kết với IFNAR1, ngay lập tức bị phosphoryl hóa bởi JAK1, một JAK kinase khác liên kết với IFNAR2. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 tại các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các yếu tố trình tự kích hoạt gamma, hiện diện trong các chất khởi động của gen kích thích interferon-gamma. được liên kết với IFNAR1, ngay lập tức bị phosphoryl hóa bởi JAK1, một JAK kinase khác liên kết với IFNAR2. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 tại các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các yếu tố trình tự kích hoạt gamma, hiện diện trong các chất khởi động của gen kích thích interferon-gamma. ngay lập tức bị phosphoryl hóa bởi JAK1, một JAK kinase khác liên kết với IFNAR2. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 tại các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các yếu tố trình tự kích hoạt gamma, hiện diện trong các chất khởi động của gen kích thích interferon-gamma. ngay lập tức bị phosphoryl hóa bởi JAK1, một JAK kinase khác liên kết với IFNAR2. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến sự phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 ở các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, yếu tố này tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến sự phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 ở các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 bị phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, STAT1 cũng bị phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, yếu tố này tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó di chuyển vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. Kích hoạt Tyk2 sau đó phosphoryl hóa JAK1, dẫn đến sự phosphoryl hóa IFNAR1 và 2. Tiếp theo, STAT2 liên kết với IFNAR1 ở các gốc phosphoryl hóa cụ thể. Sau đó, STAT2 được phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, cổng này cũng được phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, yếu tố này tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó chuyển vị trí vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. Sau đó, STAT2 được phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, cổng này cũng được phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, yếu tố này tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó chuyển vị trí vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. Sau đó, STAT2 được phosphoryl hóa bởi JAK kinase, tạo ra một cổng cho STAT1, cổng này cũng được phosphoryl hóa. Sau khi bị phosphoryl hóa, STATS phân tách và liên kết với yếu tố điều hòa interferon 9, yếu tố này tạo thành yếu tố phiên mã interferon chính, ISGF-3. IGSF-3 sau đó chuyển vị trí vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. IGSF-3 sau đó chuyển vị trí vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma. IGSF-3 sau đó chuyển vị trí vào nhân và liên kết với ISRE, bắt đầu phiên mã các gen cảm ứng interferon. Đối với interferon-gamma, có các trình tự điều hòa DNA khác nhau được gọi là các phần tử trình tự được kích hoạt bằng gamma, hiện diện trong các yếu tố thúc đẩy các gen kích thích interferon-gamma.
Interferon thuốc thể hiện hoạt tính kháng virus ở nhiều giai đoạn của chu kỳ nhân lên của virus, bao gồm sự xâm nhập, phiên mã, ổn định RNA, dịch mã, trưởng thành và giải phóng. Hành động này được thực hiện dưới sự trung gian của sự biểu hiện của các gen kháng virus. Interferon kích thích sự biểu hiện PKR thông qua ISRE và GAS trong chất khởi động gen PKR. Hoạt động kinase của gen PKR lần lượt phosphoryl hóa yếu tố khởi đầu dịch mã eIF2-a tại Ser51. eIF2-a-GTP là cần thiết để bắt đầu dịch mã virus. PKR cũng đóng vai trò trong sự tăng sinh tế bào, ức chế khối u và truyền tín hiệu thông qua việc điều hòa quá trình phosphoryl hóa serine của STAT1 và sự phosphoryl hóa IkB, dẫn đến kích hoạt các gen phụ thuộc NF-kB. Ngoài ra, hệ thống 2-5 A oligosynthetase/RNAse L được cảm ứng mạnh mẽ bởi các interferon. RNAse Ls được kích hoạt bởi RNA sợi đôi và làm suy giảm tất cả RNA sợi đơn, do đó ức chế sự nhân lên của virus. Các protein Mx là một họ GTPase được tạo ra bởi các interferon và tập hợp thành oligomeric và cản trở quá trình phiên mã trong quá trình nhân lên của virus theo cảm giác tiêu cực. Một loại protein bổ sung liên quan đến việc ức chế sự nhân lên của virus do interferon gây ra là protein liên kết guanylate.
Ngoài các đặc tính chống vi-rút của interferon, chúng còn thể hiện các đặc tính chống tăng sinh. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng các đặc tính chống tăng sinh này của interferon là do hoạt động của STAT1 và PKR, tạo ra các chất ức chế CDK và làm giảm cyclin D và cdc25A. Interferon cũng được biết là hoạt động kết hợp với DSRNA, TNF và LPS để thúc đẩy quá trình chết theo chương trình.
Nghiên cứu đã chỉ ra rằng interferon beta điều hòa tăng và giảm điều hòa nhiều bản phiên mã gen phụ thuộc interferon (SOCS 1, mô-đun CC, CCL1, CCL7, CCL2, JAK2, ISG20 và CCL20 được điều hòa tăng, trong khi CXCL6 và IL-8 bị điều hòa giảm). Interferon beta cũng đã được chứng minh là làm tăng nồng độ IL-10, IL-23A và IL-5 trong khi làm giảm số lượng tế bào lympho, bao gồm tế bào T, tế bào CT, tế bào Th, tế bào B và tế bào NK.
Hơn nữa, interferon có tác dụng điều hòa miễn dịch đáng kể, trong đó interferon-gamma là interferon điều hòa miễn dịch chiếm ưu thế. Interferon loại 1 hoạt động như các cytokine kháng vi-rút. Các interferon alpha kích hoạt các tế bào NK, từ đó tiêu diệt các mục tiêu virus và các mục tiêu khác; tăng sự tăng sinh của tế bào B, tiết ra kháng thể chống lại mầm bệnh; và tăng cường phản ứng của tế bào T CD8 bằng cách điều chỉnh lại sự biểu hiện của MHC lớp 1 trên các tế bào bề mặt. Interferon loại 1 cũng điều hòa IL-12Rb và tăng sự biểu hiện của các phân tử MHC lớp II.

Các loại interferon

Interferon-alpha

Để điều trị viêm gan siêu vi mãn tính, dùng 10 MIU interferon-alpha ba lần một tuần tiêm dưới da trong 24 tuần kết hợp với ribavirin. Đối với ung thư hạch không Hodgkin, bệnh bạch cầu tế bào lông và đa u tủy, 3 MIU interferon-alpha được tiêm dưới da cho đến khi khối u ngừng phát triển. Trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận, dùng 10 MIU interferon-alpha cho đến khi khối u ngừng phát triển. Đối với bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính, 10 MIU interferon-alpha được tiêm dưới da ba đến năm lần một tuần kết hợp với cytarabine cho đến khi khối u ngừng phát triển. Để điều trị khối u ác tính, tiêm dưới da 3 đến 10 MIU interferon-alpha ba lần một tuần như liệu pháp bổ trợ. Interferon-alpha cũng được sử dụng để điều trị bệnh condylomata acuminata, bệnh Behcet và Kaposi sarcoma với các lịch trình khác nhau.

Interferon-beta

Interferon-beta 1a và 1b được sử dụng để điều trị bệnh đa xơ cứng. Interferon-beta 1b được tiêm dưới da với liều 250 ug mỗi ngày. Interferon-beta 1a được tiêm bắp một lần mỗi tuần với liều 30 mcg và tiêm dưới da ba lần một tuần với liều 22 đến 42 mcg.

Interferon-gamma

Interferon-gamma được sử dụng để điều trị bệnh u hạt mãn tính. Nó được tiêm dưới da ba lần mỗi tuần vào cơ delta hoặc đùi trước. Liều lượng là 50 JLg/m2 đối với những người có diện tích bề mặt cơ thể lớn hơn 0,5 m2. Đối với người có diện tích bề mặt cơ thể nhỏ hơn hoặc bằng 0,5 m, công thức tính liều là 1,5 JLg/kg

Ứng dụng trong y học

Tác dụng của Interferon như sau:

Interferon hiện đang được sử dụng lâm sàng để điều trị các bệnh nhiễm virus như viêm gan C, ung thư bao gồm ung thư hạch không Hodgkin và các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ cứng. Interferon lambda hiện không có công dụng được FDA chấp thuận, nhưng các nhà nghiên cứu sử dụng nó trong các mô hình nghiên cứu về các bệnh tự miễn, ung thư và nhiễm virus. Các loại interferon khác nhau bao gồm interferon-gamma 1b, interferon beta 1a, đông khô, PEGylat interferon-alpha 2b, interferon 1b, interferon beta 1a, dạng sinh học, interferon-alpha 2b, PEGylat interferon-alpha 2a, PEGylat interferon-alpha 2b plus ribavirin, PEGylat interferon-alpha 2b, interferon beta 1a dạng lỏng, PEGylat interferon-alpha 2a và interferon-alpha 2a.

Interferon-alpha 2a được FDA chấp thuận để điều trị viêm gan C mãn tính và bệnh bạch cầu tế bào lông ở người lớn và giai đoạn mãn tính, bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia. Nó cũng được sử dụng để điều trị ung thư hạch không Hodgkin dạng nang, ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển và khối u ác tính giai đoạn 2. Interferon-alpha 2-b (tên thương hiệu: Intron A) được FDA chấp thuận cho người lớn bị viêm gan C mãn tính, bệnh bạch cầu tế bào lông, Kaposi sarcoma liên quan đến AIDS, viêm gan B và như một chất hỗ trợ cho những người bị u hắc tố ác tính.10 Nó cũng có chấp thuận cho u lympho không Hodgkin nang kết hợp với hóa trị liệu anthracycline, cũng như điều trị nội nhãn cho condylomata acuminata. Interferon-beta 1a và b được FDA chấp thuận để điều trị bệnh đa xơ cứng. IFN-y1b được FDA chấp thuận để điều trị bệnh u hạt mãn tính và loãng xương. Interferon-alpha 2a được FDA chấp thuận để điều trị viêm gan C mãn tính ở những người trên 5 tuổi và người lớn bị đồng nhiễm CHC/HIV. Interferon-alpha 2a cũng là thuốc điều trị cho người lớn bị nhiễm viêm gan B mãn tính. Interferon-alpha 2a được sử dụng để điều trị viêm gan C mãn tính ở người lớn kết hợp với ribavirin. Interferon-alpha 2b được FDA chấp thuận để điều trị viêm gan C mãn tính ở người lớn kết hợp với ribavirin. Ropeginterferon alpha 2b được FDA chấp thuận để điều trị bệnh đa hồng cầu nguyên phát, bệnh xơ tủy, bệnh mảnh ghép so với vật chủ và bệnh tăng tiểu cầu thiết yếu. Interferon lambda đã được sử dụng trong các mô hình động vật mắc bệnh tự miễn dịch, ung thư và nhiễm virus nhưng chỉ được chứng minh bằng thực nghiệm là có lợi ích điều trị ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính. Tiêm interferon trị sùi mào gà mức độ nhẹ.

Tác dụng phụ

Interferon-alpha

Bệnh nhân dùng interferon-alpha có thể gặp các triệu chứng giống cúm (sốt, nhức đầu, buồn nôn, ớn lạnh, đau cơ, v.v.) trong vài giờ sau khi dùng cũng như mệt mỏi mãn tính, phát ban trên da, rụng tóc và phản ứng tự miễn dịch. Ngoài ra còn có báo cáo về tình trạng chán ăn và rối loạn cương dương.

Interferon-beta

Bệnh nhân đang điều trị bằng Interferon-beta thường gặp các triệu chứng giống cúm trong vòng 2 đến 8 giờ sau khi tiêm, kéo dài dưới 24 giờ. Những triệu chứng này có thể bao gồm sốt, ớn lạnh, đau cơ, nhức đầu và đau lưng.’

Interferon-gamma

Các tác dụng phụ của Interferon-gamma bao gồm sốt, nhức đầu, mệt mỏi, phát ban, ớn lạnh, ban đỏ hoặc đau tại chỗ tiêm, tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, sụt cân, đau cơ, phản ứng viêm/tự miễn, chán ăn và đau khớp.

Độc tính ở người

Interferon-alpha

Trầm cảm, mê sảng và suy giảm nhận thức đã xảy ra khi điều trị bằng interferon-alpha. Bệnh nhân dùng interferon-alpha có nguy cơ bị giảm lượng máu, nhiễm độc tim, nhiễm độc phổi, nhiễm độc gan, rối loạn chức năng nội tiết (biểu hiện phổ biến nhất là đái tháo đường và rối loạn chức năng tuyến giáp), nhiễm độc thận biểu hiện dưới dạng protein niệu và nhiễm độc đường tiêu hóa (dẫn đến buồn nôn, nôn)., tiêu chảy và thay đổi khẩu vị). Bệnh nhân dùng interferon-alpha cũng có nguy cơ mắc các rối loạn tự miễn dịch và suy giảm thần kinh, chẳng hạn như co giật.

Interferon-beta

Interferon-beta làm tăng nguy cơ ức chế tủy xương, viêm tụy, suy gan cấp và phản ứng tại chỗ tiêm, bao gồm nhiễm trùng và hoại tử.

Interferon-gamma

Interferon-gamma làm tăng nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hóa, gây ra bệnh tự miễn, bệnh não, suy thận cấp và bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ sau ghép tủy xương.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng với liệu pháp interferon bao gồm rối loạn chức năng thận, xơ gan, viêm gan, bệnh tự miễn, điều trị trước đây bằng liệu pháp ức chế miễn dịch, ghép tạng, bệnh tuyến giáp không kiểm soát được, động kinh, rối loạn tâm thần và thần kinh nghiêm trọng, rối loạn thần kinh trung ương, ghép tạng và bệnh vẩy nến.

Lưu ý khi sử dụng

Interferon-alpha

Trước khi bắt đầu điều trị bằng interferon-alpha, nên thực hiện công thức máu toàn phần, creatinine, aspartate huyết thanh và alanine aminotransferase, lactic dehydrogenase, điện giải đồ, triglycerid, creatine kinase và xét nghiệm đường huyết hàng tuần trong bốn tuần đầu tiên, hàng tháng trong các tháng 1 đến thứ 3 và cứ 3 tháng sau đó. Nồng độ hormone tuyến giáp cũng nên được kiểm tra 3 tháng một lần sau tháng thứ 3 điều trị.

Interferon-beta

Bệnh nhân đang điều trị bằng interferon-beta nên được xét nghiệm chức năng gan và công thức máu trước khi bắt đầu điều trị và 6 tháng sau đó. Hơn nữa, bệnh nhân nên được sàng lọc sự hình thành kháng thể trung hòa 6 tháng một lần trong hai năm đầu điều trị.

Interferon-gamma

Bệnh nhân dùng interferon-gamma nên được kiểm tra thường xuyên về tình trạng giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng transaminase và kháng thể kháng interferon.