Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Lente

Tên khác

Insulin NPH, insulin isophane

Tên danh pháp theo IUPAC

(4S)-4-[[2-[[(1R,6R,12S,15S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,50S,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,74R,77S,80S,83S,88R)-88-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-(4H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-47-[[(1S)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]carbamoyl]-53-(2-amino-2-oxoethyl)-62-(3-amino-3-oxopropyl)-77-[(2S)-butan-2-yl]-24,56-bis(2-carboxyethyl)-83-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12,71,80-tris(hydroxymethyl)-33,50,65-tris[(4-hydroxyphenyl)methyl]-15-(4H-imidazol-4-ylmethyl)-27-methyl-18,30,36,59,68-pentakis(2-methylpropyl)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,87-hexacosaoxo-21,39-di(propan-2-yl)-3,4,44,45,90,91-hexathia-8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,86-hexacosazabicyclo[72.11.7]dononacontane-42-carbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-1-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;zinc

Nhóm thuốc

Thuốc chống đái tháo đường

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10A – Insulin và các chất tương tự

A10AE – Insulin và các chất tương tự, tác dụng kéo dài

A10AE01 – Insulin (Bò)

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10A – Insulin và các chất tương tự

A10AD – Insulin và các chất tương tự, tác dụng trung bình kết hợp với tác dụng nhanh

A10AD01 – Insulin (Bò)

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10A – Insulin và các chất tương tự

A10AC – Insulin và các chất tương tự, tác dụng trung bình

A10AC01 – Insulin (Bò)

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

B

Mã CAS

8049-62-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C257H383N65O77S6Zn

Phân tử lượng

5873

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 76

Số liên kết hydro nhận: 89

Số liên kết có thể xoay: 179

Diện tích bề mặt tôpô: 2440 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 406

Cảm quan

Insulin isophane ở dạng huyền phù tinh thể và chất vô định hình theo tỷ lệ xấp xỉ 7:3.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: 100 IU/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Insulin isophane nên được bảo trong lọ kín, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Vào năm 1936, Hagedorn và B. Norman Jensen đã phát hiện ra rằng tác dụng của insulin đường tiêm có thể kéo dài bằng cách bổ sung protamine, nhưng dung dịch sẽ phải được đưa về pH 7 để tiêm.

Đến năm 1946, Nordisk đã tạo ra các tinh thể protamine và insulin và đưa ra thị trường vào năm 1950, dưới dạng insulin trung tính Protamine Hagedorn (NPH – neutral protamine Hagedorn).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Insulin isophane là một loại insulin tác dụng trung bình được dùng để giúp kiểm soát lượng glucose trong máu ở những người mắc bệnh đái tháo đường với hoạt động chính là điều hòa chuyển hóa glucose.

Trong cơ và các mô khác (trừ não), insulin làm tăng tốc độ vận chuyển glucose và axit amin vào trong tế bào. Nó cũng thúc đẩy quá trình đồng hóa và ức chế quá trình dị hóa protein.

Ở gan, insulin thúc đẩy quá trình hấp thu và dự trữ glucose dưới dạng glycogen, ức chế quá trình tân tạo glucose và thúc đẩy quá trình chuyển hóa glucose dư thừa thành chất béo.

Cơ chế hoạt động của insulin là liên kết với thụ thể insulin (IR), một protein dị vòng bao gồm hai đơn vị alpha ngoại bào và hai đơn vị beta xuyên màng. Khi insulin liên kết với tiểu đơn vị alpha của IR, nó sẽ kích thích hoạt động tyrosine kinase nội tại của tiểu đơn vị beta của thụ thể.

Thụ thể sau khi liên kết có thể tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa nhiều chất nền nội bào như protein cơ chất thụ thể insulin (IRS), Shc, APS, Cbl và Gab 1. Những protein này sau khi được kích hoạt sẽ dẫn đến việc kích hoạt các phân tử tín hiệu xuôi dòng ba gồm PI3 kinase và Akt.

Akt có tác dụng điều chỉnh hoạt động của chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) và protein kinase C (PKC), đóng một vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất của cơ thể.

Ứng dụng trong y học

Insulin isophane có tác dụng kéo dài và thường được sử dụng kết hợp với insulin tác dụng ngắn trong điều trị bệnh đái tháo đường. Với liều dùng một lần mỗi ngày, insulin isophane bắt đầu hạ đường huyết trong vòng 1 đến 3 giờ sau khi tiêm và phát huy tác dụng cao nhất từ 6 đến 8 giờ sau khi tiêm.

Insulin isophane có thời gian tác dụng trung bình, nghĩa là dài hơn so với insulin thông thường và có tác dụng nhanh, tuy nhiên thời gian tác dụng lại ngắn hơn so với insulin tác dụng kéo dài (ultralente, glargine hoặc detemir).

Một tổng quan hệ thống của Cochrane gần đây đã so sánh tác dụng của insulin NPH với các chất tương tự insulin khác (insulin detemir, insulin glargine, insulin degludec) ở cả trẻ em và người lớn mắc bệnh đái tháo đường type 1. Kết quả cho thấy, insulin detemir mang lại nguy cơ tăng đường huyết nghiêm trọng thấp hơn so với insulin NPH, tuy nhiên phát hiện này là không nhất quán giữa các nghiên cứu được đưa vào.

Trong cùng một đánh giá, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào khác giữa các chất tương tự insulin khác nhau ở cả người lớn và trẻ em.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm, insulin isophane bắt đầu tác dụng hạ đường huyết trong vòng 1 đến 3 giờ và đạt tác dụng tối đa từ 6 đến 8 giờ.

Phân bố

Insulin có thể phân bố vào cơ và nhiều mô khác nhau, có thể qua được nhau thai nhưng không vượt qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Insulin được chuyển hóa chủ yếu ở gan và thận, và một lượng nhỏ được chuyển hóa ở cơ và mô mỡ.

Thải trừ

Không có thông tin về thải trừ của insulin isophane.

Phương pháp sản xuất

Insulin isophane được tổng hợp bằng cách trộn insulin thông thường và protamine theo tỷ lệ chính xác với kẽm và phenol để duy trì độ pH trung tính và hình thành tinh thể.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ phổ biến nhất của insulin isophane là hạ đường huyết. Các tác dụng phụ khác có thể bao gồm đau hoặc kích ứng da tại chỗ tiêm, giảm kali huyết và phản ứng dị ứng.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Không có hạn chế về việc sử dụng insulin isophane để điều trị bệnh đái tháo đường trong thai kỳ vì insulin không qua được hàng rào nhau thai.

Thời kỳ cho con bú

Không có hạn chế sử dụng insulin isophane để điều trị đái tháo đường ở phụ nữ đang cho con bú vì không có rủi ro cho trẻ bú.

Tương tác với thuốc khác

Các loại thuốc làm giảm nhu cầu insulin: Thuốc hạ đường huyết đường uống, octeotride, salicylat, chất ức chế enzym monoamin oxidase (MAOI), chất ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), chất ức chế beta không chọn lọc, rượu và các steroid đồng hóa.

Các loại thuốc làm tăng nhu cầu insulin: Thuốc tránh thai đường uống, thuốc lợi tiểu thiazid, glucocorticosteroid, thuốc kích thích tuyến giáp và cường giao cảm, danazol,… Ngoài ra, chất ức chế beta có thể che lấp các triệu chứng của hạ đường huyết.

Lưu ý khi sử dụng Insulin isophane

Không dùng insulin isophane để tiêm tĩnh mạch.

Dùng không đủ liều insulin isophane hoặc ngưng điều trị, đặc biệt là ở bệnh đái tháo đường type 1, có thể dẫn đến tăng đường huyết và nhiễm toan ceton. Thông thường các dấu hiệu đầu tiên của tình trạng tăng đường huyết xuất hiện lần lượt, trong khoảng nhiều giờ hoặc nhiều ngày, bao gồm khát nước, lơ mơ, tăng tần suất đi tiểu, da khô đỏ ửng, buồn nôn, nôn mửa, khô miệng, mất cảm giác ngon miệng, và có mùi acetone trong hơi thở.

Bệnh nhân thay đổi loại insulin đang dùng bằng một loại insulin khác hoặc một biệt dược khác nên được thực hiện dưới sự theo dõi chặt chẽ trên lâm sàng. Bất kỳ sự thay đổi về hàm lượng, nhãn hiệu, loại tác dụng (nhanh, trung bình, kéo dài), chủng loại (nguồn gốc động vật hoặc người) đều có thể cần phải thay đổi liều dùng.

Một vài nghiên cứu của Insulin isophane trong Y học

Phân tích tổng hợp ở cấp độ bệnh nhân về hiệu quả và hạ đường huyết ở những người mắc bệnh đái tháo đường type 2 bắt đầu dùng insulin glargine 100U/mL hoặc insulin protamine trung tính Hagedorn được phân tích theo liệu pháp uống đồng thời với thuốc trị đái tháo đường

Mục đích: Đánh giá hiệu quả và hạ đường huyết khi dùng đồng thời thuốc trị đái tháo đường đường uống (OAD) ở những người mắc bệnh đái tháo đường loại 2 bắt đầu dùng insulin glargine 100U/mL (Gla-100) hoặc insulin protamine trung tính Hagedorn (NPH) một lần mỗi ngày.

Phương pháp: Bốn nghiên cứu (mục tiêu đường huyết lúc đói [FPG] 100mg/dL [5,6mmol/L]; thời gian 24 tuần) đã được đưa vào. Dữ liệu chuẩn hóa từ 2091 đối tượng (Gla-100, n=1024; NPH insulin, n=1067) đã được phân tích. Các điểm cuối bao gồm thay đổi huyết sắc tố glycated (HbA1c) và FPG, đạt được mục tiêu đường huyết, hạ đường huyết, thay đổi cân nặng và liều insulin.

Kết quả: Mức giảm HbA1c và FPG trung bình là tương tự với insulin Gla-100 và NPH bất kể dùng đồng thời với OAD (P=0,184 và P=0,553, tương ứng) và tỷ lệ đối tượng đạt được HbA1c <7,0% (P=0,603) tương tự nhau. Có xu hướng nhiều đối tượng được điều trị bằng Gla-100 đạt được FPG 100mg/dL so với insulin NPH (nguy cơ tương đối [RR] 1,09 [khoảng tin cậy (CI) 95% 0,97-1,23]; P=0,135).

Glucose huyết tương được xác nhận (<70mg/dL) tổng thể và tỷ lệ hạ đường huyết tổng thể và về đêm thấp hơn khi sử dụng Gla-100 so với insulin NPH (RR tổng thể 0,93 [KTC 95% 0,87-1,00]; P=0,041; RR về đêm 0,73 [KTC 95% 0,65 -0,83]; P<0,001). Sau 24 tuần, mức tăng cân và liều insulin cao hơn khi sử dụng Gla-100 so với insulin NPH (lần lượt là 2,7kg so với 2,3kg, P=0,009 và 0,42U/kg so với 0,39U/kg; P=0,003). Liều insulin cao hơn khi insulin được thêm vào sulfonylurea đơn thuần.

Kết luận: Kết quả tổng hợp từ các thử nghiệm điều trị theo mục tiêu ở những người chưa từng sử dụng insulin mắc bệnh đái tháo đường loại 2 cho thấy nguy cơ hạ đường huyết tổng thể và về đêm thấp hơn đáng kể qua các định nghĩa glucose huyết tương khác nhau với Gla-100 so với insulin NPH ở mức kiểm soát đường huyết tương tự. Liệu pháp OAD được sử dụng đồng thời với Gla-100 hoặc insulin NPH ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết và nguy cơ hạ đường huyết về đêm nói chung.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Insulin isophane, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Insulin isophane, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
3. Owens, D. R., Traylor, L., Mullins, P., & Landgraf, W. (2017). Patient-level meta-analysis of efficacy and hypoglycaemia in people with type 2 diabetes initiating insulin glargine 100U/mL or neutral protamine Hagedorn insulin analysed according to concomitant oral antidiabetes therapy. Diabetes research and clinical practice, 124, 57–65. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.10.022
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội