Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Insulin glargine

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đái tháo đường

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10A – Insulin và các chất tương tự

A10AE – Insulin và các chất tương tự, tác dụng kéo dài

A10AE04 – Insulin glargine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

2ZM8CX04RZ

Mã CAS

160337-95-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C267H404N72O78S6

Phân tử lượng

6063

Cấu trúc phân tử

Insulin glargine là một chất tương tự insulin người nội sinh nhưng gốc asparagine ở vị trí A21 của chuỗi A được thay thế bằng glycine và hai arginine được thêm vào đầu C (vị trí B31 và 32) của chuỗi B.

Dạng bào chế

Dung dịch tiêm: 100 IU/ml; 300 IU/ml

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Do những sửa đổi đối với chuỗi A và B, điểm đẳng điện của insulin glargine chuyển sang pH trung tính và ổn định hơn trong điều kiện axit so với insulin thông thường.

Các lọ và hộp insulin glargine chưa mở nên được bảo quản trong tủ lạnh, 2°C – 8°C. Insulin glargine không được bảo quản trong tủ đông và không được để đông lạnh. Nếu không thể làm lạnh, lọ hoặc hộp insulin glargine đang sử dụng có thể được giữ trong tối đa 28 ngày, tránh xa nguồn nhiệt và ánh sáng trực tiếp, miễn là nhiệt độ không lớn hơn 30°C.

Nguồn gốc

Insulin glargine đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 2000. Hiện nay, insulin glargine nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Insulin là một loại hormone tự nhiên được sản xuất bởi các tế bào beta của tuyến tụy. Ở những người không mắc bệnh đái tháo đường, tuyến tụy sản xuất một lượng insulin cơ bản thấp và liên tục cùng với lượng insulin tăng đột biến sau bữa ăn. Sự tăng tiết insulin sau bữa ăn chịu trách nhiệm cho những thay đổi về hoạt động trao đổi chất, diễn ra khi cơ thể chuyển từ trạng thái sau hấp thụ sang trạng thái hấp thụ.

Insulin có tác dụng thúc đẩy sự hấp thu glucose của tế bào (đặc biệt là ở cơ và mô mỡ), thúc đẩy dự trữ năng lượng cho cơ thể (thông qua quá trình tạo glycogen) và chống dị hóa năng lượng dự trữ, đồng thời tăng sao chép DNA và tổng hợp protein bằng cách kích thích gan, cơ và mô mỡ tăng hấp thu axit amin, điều hòa hoạt động của nhiều enzym tham gia vào quá trình tổng hợp glycogen và đường phân. Ngoài ra, insulin cũng thúc đẩy tăng trưởng và cần thiết cho các hoạt động của hormone tăng trưởng (tổng hợp protein, phân chia tế bào, tổng hợp DNA).

Insulin glargine là một chất tương tự insulin người tái tổ hợp với hoạt tính hạ đường huyết kéo dài và được sử dụng để bắt chước insulin cơ bản ở những người mắc bệnh đái tháo đường. Đích tác động của insulin glargine là thụ thể insulin (IR), một protein dị vòng bao gồm hai đơn vị alpha ngoại bào và hai đơn vị beta xuyên màng.

Sự liên kết của insulin với tiểu đơn vị alpha của IR làm kích thích hoạt động của enzyme tyrosine kinase nội tại của tiểu đơn vị beta của thụ thể. Các thụ thể sau đó tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa nhiều chất nền nội bào như protein cơ chất thụ thể insulin (IRS), APS, Cbl, Shc và Gab 1.

Việc kích hoạt các protein này dẫn đến kích hoạt các phân tử tín hiệu xuôi dòng bao gồm PI3 kinase và Akt. Trong đó, Akt điều chỉnh hoạt động của chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) và protein kinase C (PKC), cả hai chất này đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất.

Ứng dụng trong y học

Insulin glargine là một dạng insulin tác dụng kéo dài được ứng dụng trong điều trị chứng tăng đường huyết do bệnh đái tháo đường type 1 và type 2 gây ra. Insulin glargine có thời gian tác dụng lên đến 24 giờ cho phép dùng liều một lần mỗi ngày, thường là trước khi đi ngủ. Do thời gian tác dụng của nó, insulin glargine được coi là “insulin nền” vì nó cung cấp nồng độ insulin nền thấp có thể giữ cho lượng đường trong máu ổn định giữa các bữa ăn hoặc qua đêm.

Mặt khác, các loại insulin tác dụng kéo dài, bao gồm cả insulin glargine, không có hiệu quả tốt hơn nhiều so với insulin Hagedorn (NPH) protamine trung tính, nhưng lại có chi phí cao hơn. Do đó, insulin glargine không được xem là có hiệu quả về mặt chi phí trong điều trị bệnh đái tháo đường type 2.

Trong một đánh giá trước đây, không rõ liệu có sự khác biệt về hiệu quả hạ đường huyết của insulin glargine hay không, vì không có đủ dữ liệu để xác định bất kỳ sự khác biệt nào đối với kết quả lâu dài.

Tuy nhiên, một tổng quan hệ thống của Cochrane gần đây hơn đã không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng khi so sánh giữa insulin glargine với insulin NHP, insulin detemir hoặc insulin degludec trong việc kiểm soát bệnh đái tháo đường type 1 ở cả người lớn và trẻ em trong khoảng thời gian 6 tháng hoặc lâu hơn. Hơn nữa, insulin glargine thường không phải là loại insulin tác dụng kéo dài được khuyên dùng ở Anh.

Dược động học

Hấp thu

Vì insulin glargine ít hòa tan hơn ở pH trung tính nên một khi được tiêm sẽ tạo thành kết tủa vi mô. Sự giải phóng chậm insulin glargine từ kết tủa vi mô cung cấp nồng độ insulin tương đối ổn định trong 24 giờ. Thời gian bắt đầu tác dụng là khoảng 1,1 giờ và kéo dài trong 24 giờ.

Thời gian trung bình để nồng độ insulin huyết thanh tối đa lần lượt là 12 (8–14), 12 (12–18) và 16 (12–20) giờ, tương ứng với các liều đơn 0,4, 0,6 và 0,9 U/kg. Nồng độ insulin ở trạng thái ổn định đạt được sau ít nhất 5 ngày khi tiêm dưới da một lần mỗi ngày với liều từ 0,4 U/kg đến 0,6 U/kg và thời gian đạt tác dụng tối đa là 12 giờ.

Phân bố

Không có thông tin về sự phân bố của insulin glargine.

Chuyển hóa

Insulin glargine được chuyển hóa ở gan thành hai chất chuyển hóa có hoạt tính với hoạt tính tương tự như insulin: 21a-Gly-insulin người (M1) và 21a-Gly-des-30b-threonine insulin (M2), với M1 là chất chuyển hóa chủ yếu.

Thải trừ

Không có thông tin về sự thải trừ của insulin glargine.

Phương pháp sản xuất

Insulin glargine được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp thông qua sử dụng chủng vi khuẩn Escherichia coli (K12) trong phòng thí nghiệm không gây bệnh làm sinh vật sản xuất.

Độc tính ở người

Insulin glargine liều cao không phù hợp so với lượng thức ăn ăn vào và/hoặc năng lượng tiêu hao có thể dẫn đến hạ đường huyết nghiêm trọng, đôi khi kéo dài và đe dọa tính mạng. Hạ đường huyết nhẹ được đặc trưng bởi sự hiện diện của các triệu chứng tự chủ. Hạ đường huyết vừa phải được đặc trưng bởi sự hiện diện của các triệu chứng tự chủ và thần kinh.

Các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh (tự chủ) của hạ đường huyết bao gồm run rẩy, đánh trống ngực, đổ mồ hôi, lo lắng, đói, buồn nôn và ngứa ran.

Các dấu hiệu và triệu chứng giảm glucose thần kinh của hạ đường huyết bao gồm khó tập trung, thờ ơ/yếu, lú lẫn, buồn ngủ, thay đổi thị lực, khó nói, nhức đầu và chóng mặt.

Các tác dụng phụ khác có thể xảy ra khi sử dụng insulin glargine bao gồm phản ứng dị ứng, loạn dưỡng mỡ, phản ứng tại chỗ tiêm, ngứa và phát ban.

Tính an toàn

Tuổi, chủng tộc và giới tính

Không có thông tin về ảnh hưởng của tuổi tác, chủng tộc và giới tính đối với dược động học của insulin glargine. Tuy nhiên, kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở người lớn (n=3890) và thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở bệnh nhi (n=349), các phân tích phân nhóm dựa trên tuổi tác, chủng tộc và giới tính không cho thấy sự khác biệt về tính an toàn và hiệu quả giữa insulin glargine và insulin người NPH.

Béo phì

Trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát, bao gồm những bệnh nhân có Chỉ số khối cơ thể (BMI) lên đến và bao gồm 49,6 kg/m2, các phân tích phân nhóm dựa trên BMI không cho thấy bất kỳ sự khác biệt nào về độ an toàn và hiệu quả giữa insulin glargine và insulin người NPH.

Suy gan, suy thận

Ảnh hưởng của suy thận hoặc suy gan đối với dược động học của insulin glargine chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, một số nghiên cứu với insulin người cho thấy nồng độ insulin lưu thông tăng ở những bệnh nhân này. Do đó, có thể cần phải theo dõi glucose cẩn thận và điều chỉnh liều insulin, bao gồm cả insulin glargine.

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu về quái thai và sinh sản dưới da đã được thực hiện với insulin glargine và insulin người thông thường ở chuột cống và thỏ Himalayan.

Thuốc được dùng cho chuột cống cái trước khi giao phối, trong khi giao phối và trong suốt thời kỳ mang thai với liều lên tới 0,36 mg/kg/ngày, gấp khoảng 7 lần liều khởi đầu tiêm dưới da được khuyến cáo ở người là 10 IU (0,008 mg/kg/ngày), dựa trên trên mg/m2. Ở thỏ, liều 0,072 mg/kg/ngày, gấp khoảng 2 lần liều khởi đầu tiêm dưới da khuyến cáo ở người là 10 IU (0,008 mg/kg/ngày), dựa trên mg/m2, được sử dụng trong quá trình hình thành cơ quan.

Tác dụng của insulin glargine nhìn chung không khác biệt so với tác dụng được quan sát thấy với insulin người thông thường ở chuột hoặc thỏ. Tuy nhiên, ở thỏ, 5 bào thai từ 2 lứa của nhóm dùng liều cao có biểu hiện giãn não thất. Khả năng sinh sản và sự phát triển phôi sớm xuất hiện bình thường.

Không có nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát tốt về việc sử dụng insulin glargine ở phụ nữ mang thai. Điều cần thiết đối với bệnh nhân đái tháo đường hoặc có tiền sử đái tháo đường thai kỳ là duy trì kiểm soát trao đổi chất tốt trước khi thụ thai và trong suốt thai kỳ. Nhu cầu insulin có thể giảm trong 3 tháng đầu, thường tăng trong 3 tháng giữa và cuối thai kỳ, và giảm nhanh chóng sau khi sinh.

Cần theo dõi cẩn thận việc kiểm soát glucose ở những bệnh nhân này vì các nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người. Chỉ nên sử dụng insulin glargine trong thời kỳ mang thai nếu thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Không biết liệu insulin glargine có được bài tiết với lượng đáng kể trong sữa mẹ hay không. Nhưng nhiều loại thuốc, kể cả insulin người, được bài tiết qua sữa mẹ. Vì lý do này, nên thận trọng khi dùng insulin glargine cho phụ nữ đang cho con bú. Những người bệnh này có thể cần điều chỉnh liều insulin và chế độ ăn uống.

Đột biến

Insulin glargine không gây đột biến trong các thử nghiệm phát hiện đột biến gen ở vi khuẩn và tế bào động vật có vú (thử nghiệm Ames và HGPRT) và trong các thử nghiệm phát hiện sai lệch nhiễm sắc thể (di truyền tế bào in vitro ở tế bào V79 và in vivo ở chuột đồng Trung Quốc).

Ung thư

Ở chuột nhắt và chuột cống, các nghiên cứu tiêu chuẩn về khả năng gây ung thư trong hai năm với insulin glargine đã được thực hiện ở liều lên tới 0,455 mg/kg, tức là gấp khoảng 10 lần đối với chuột cống và đối với chuột nhắt xấp xỉ 5 lần so với liều khởi đầu tiêm dưới da được khuyến cáo ở người là 10 IU (0,008 mg/kg/ngày), dựa trên mg/m2.

Những phát hiện ở chuột cái không được kết luận do tỷ lệ tử vong quá cao ở tất cả các nhóm liều trong quá trình nghiên cứu. U mô bào được tìm thấy tại các vị trí tiêm ở chuột cống đực (có ý nghĩa thống kê) và chuột nhắt đực (không có ý nghĩa thống kê) trong các nhóm chứa chất xúc tác axit. Tuy nhiên, những khối u này không được tìm thấy ở những con cái, trong nhóm kiểm soát mặn hoặc nhóm so sánh insulin sử dụng một phương tiện khác.

Mặt khác, sự liên quan của những phát hiện này với con người vẫn chưa được làm rõ.

Tương tác với thuốc khác

Một số chất ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và có thể cần điều chỉnh liều lượng insulin và theo dõi đặc biệt chặt chẽ.

Các chất có thể làm tăng nguy cơ và tác dụng hạ đường huyết: Các sản phẩm trị đái tháo đường dạng uống, thuốc ức chế men chuyển, disopyramide, fibrate, fluoxetine, thuốc ức chế MAO, propoxyphen, salicylat, chất tương tự somatostatin (octreotide), kháng sinh sulfonamide.

Các chất có thể làm giảm tác dụng hạ đường huyết của insulin: Corticosteroid, danazol, thuốc lợi tiểu, thuốc cường giao cảm (ví dụ: epinephrine, albuterol, terbutaline), isoniazid, dẫn xuất phenothiazin, somatropin, hormone tuyến giáp, estrogen, progestogen (trong thuốc tránh thai đường uống).

Thuốc chẹn beta, clonidine, muối lithium và rượu có thể tăng cường hoặc làm suy yếu tác dụng hạ đường huyết của insulin. Pentamidine có thể gây hạ đường huyết, nhưng đôi khi cũng có thể dẫn đến tăng đường huyết.

Ngoài ra, dưới ảnh hưởng của các thuốc cường giao cảm như thuốc chẹn beta, clonidine, guanethidine và reserpine, các dấu hiệu hạ đường huyết có thể giảm hoặc không có.

Lưu ý khi sử dụng Insulin glargine

Insulin glargine không dành cho tiêm tĩnh mạch.

Tiêm tĩnh mạch insulin glargine với liều tiêm dưới da thông thường có thể gây hạ đường huyết nghiêm trọng.

Insulin glargine không được pha loãng hoặc trộn với bất kỳ loại insulin hoặc dung dịch nào khác. Nếu insulin glargine được pha loãng hoặc trộn lẫn, dung dịch có thể bị vẩn đục và đặc tính dược động học/dược lực học (ví dụ: thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian đạt hiệu quả cao nhất) của insulin glargine và/hoặc insulin hỗn hợp có thể bị thay đổi theo cách không dự đoán được.

Như với tất cả các chế phẩm insulin, thời gian tác dụng của insulin glargine có thể khác nhau ở những đối tượng khác nhau hoặc vào những thời điểm khác nhau ở cùng một người và tốc độ hấp thu phụ thuộc vào nguồn cung cấp máu, nhiệt độ và hoạt động thể chất.

Insulin có thể gây giữ natri và phù nề, đặc biệt nếu kiểm soát trao đổi chất kém trước đây được cải thiện bằng liệu pháp insulin tăng cường.

Bất kỳ sự thay đổi insulin nào cũng phải được thực hiện một cách thận trọng và chỉ dưới sự giám sát y tế. Những thay đổi về nồng độ insulin, nhà sản xuất, loại (ví dụ: insulin thông thường, NPH hoặc insulin tương tự), loài (động vật, người) hoặc phương pháp sản xuất (DNA tái tổ hợp so với insulin nguồn động vật) có thể cần phải thay đổi liều. Tương tự đối với trường hợp điều trị đồng thời thuốc trị đái tháo đường đường uống.

Thời gian khởi phát hạ đường huyết phụ thuộc vào đặc tính tác dụng của insulin được sử dụng và có thể thay đổi khi chế độ điều trị thay đổi. Bệnh nhân được chuyển từ insulin NPH hai lần mỗi ngày sang insulin glargine một lần mỗi ngày nên giảm 20% liều insulin glargine so với tổng liều NPH hàng ngày trước đó để giảm nguy cơ hạ đường huyết.

Tác dụng kéo dài của insulin glargine tiêm dưới da có thể làm chậm quá trình phục hồi do hạ đường huyết.

Một vài nghiên cứu của Insulin glargine trong Y học

Insulin detemir so với insulin glargine cho bệnh đái tháo đường type 2

Cơ sở: Nồng độ glucose trong máu tăng cao mãn tính có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Nhiều bệnh nhân đái tháo đường cuối cùng sẽ cần điều trị bằng insulin để duy trì kiểm soát đường huyết tốt.

Vẫn còn những điều không chắc chắn về chế độ điều trị insulin tối ưu cho bệnh đái tháo đường type 2, nhưng các chất tương tự insulin tác dụng kéo dài dường như có lợi. Một số đánh giá đã so sánh insulin detemir hoặc insulin glargine với insulin NPH, nhưng nghiên cứu so sánh trực tiếp cả hai chất tương tự insulin còn hạn chế.

Mục tiêu: Đánh giá tác dụng của insulin detemir và insulin glargine so với nhau trong điều trị đái tháo đường týp 2.

Phương pháp: Tìm kiếm MEDLINE, EMBASE, Thư viện Cochrane, đăng ký trực tuyến các thử nghiệm đang diễn ra và sách tóm tắt. Ngày tìm kiếm cuối cùng là tháng 1 năm 2011. Tiêu chí lựa chọn là tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh insulin detemir với insulin glargine trong thời gian 12 tuần hoặc lâu hơn đều được đưa vào.

Kết quả: Đánh giá này đã kiểm tra bốn thử nghiệm kéo dài từ 24 đến 52 tuần liên quan đến 2250 người được chọn ngẫu nhiên để sử dụng insulin detemir hoặc glargine. Nhìn chung, nguy cơ sai lệch của các nghiên cứu được đánh giá là cao.

Insulin glargine được dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối. Insulin detemir được bắt đầu dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối với tùy chọn liều bổ sung vào buổi sáng trong ba nghiên cứu và bắt đầu hai lần mỗi ngày trong một nghiên cứu.

Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 13,6% đến 57,2% đã tiêm insulin detemir hai lần mỗi ngày khi kết thúc thử nghiệm. Kiểm soát đường huyết, được đo bằng huyết sắc tố glycosyl hóa A1c (HbA1c) và HbA1c bằng hoặc thấp hơn 7% có hoặc không có hạ đường huyết, không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về hạ đường huyết tổng thể, ban đêm và nghiêm trọng giữa các nhóm điều trị . Insulin detemir có liên quan đến tăng cân ít hơn.

Điều trị bằng insulin glargine dẫn đến liều insulin cơ bản hàng ngày thấp hơn và số lượng phản ứng tại chỗ tiêm thấp hơn. Không có sự khác biệt đáng kể về sự thay đổi của giá trị FPG hoặc glucose trong hồ sơ 24 giờ giữa các nhóm điều trị. Không thể đưa ra kết luận về chất lượng cuộc sống, chi phí hoặc tỷ lệ tử vong. Chỉ có một thử nghiệm báo cáo kết quả về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe và cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Kết luận: Không có sự khác biệt có liên quan về mặt lâm sàng về hiệu quả hoặc độ an toàn giữa insulin detemir và insulin glargine trong mục tiêu tăng đường huyết. Tuy nhiên, để đạt được cùng mức kiểm soát đường huyết, insulin detemir thường được tiêm hai lần mỗi ngày với liều lượng cao hơn nhưng ít làm tăng cân hơn, trong khi insulin glargine được tiêm một lần mỗi ngày, với ít phản ứng tại chỗ tiêm hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Insulin glargine, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
2. Pubchem, Insulin glargine, truy cập ngày 14 tháng 4 năm 2023.
3. Swinnen, S. G., Simon, A. C., Holleman, F., Hoekstra, J. B., & Devries, J. H. (2011). Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane database of systematic reviews, 2011(7), CD006383. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006383.pub2
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội