Imiquimod

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Imiquimod

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine

Nhóm thuốc

Thuốc kháng virus dùng ngoài. Thuốc trị mụn cóc & chai da

Mã ATC

D – Da liễu

D06 – Kháng sinh và hóa trị liệu dùng trong da liễu

D06B – Hóa trị liệu dùng ngoài da

D06BB – Thuốc kháng virus

D06BB10 – Imiquimod

Mã UNII

P1QW714R7M

Mã CAS

99011-02-6

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B1

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C14H16N4

Phân tử lượng

240,30 g/mol

Cấu trúc phân tử

Imiquimod là một imidazoquinoline được dung hợp [4,5-c] mang isobutyl và các nhóm thế amino ở N-1 và C-4 tương ứng .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 56,7 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 292-294°C

Độ hòa tan trong nước: 2,47e-01 g/L

LogP : 2.7

Hằng số Định luật Henry: 8,26X10-13 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Imiquimod thường được sử dụng dưới dạng chất bột tinh thể màu trắng hoặc một số dạng mỡ như kem hoặc gel.

Imiquimod ít tan trong nước, điều này có thể gây khó khăn trong việc hòa tan và sử dụng trong một số loại sản phẩm dạng dung dịch.

Dạng bào chế

Kem bôi ngoài da 5% ( Imiquimod 5 )

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Imiquimod

Imiquimod thường cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, thường là khoảng 20-25°C (68-77°F). Tránh để nhiệt độ tăng cao hoặc thấp hơn quá mức này để tránh ảnh hưởng đến tính chất của sản phẩm.

Imiquimod nên được bảo quản ở nơi không tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc nguồn ánh sáng mạnh khác. Ánh sáng có thể gây phân hủy hợp chất.

Giữ Imiquimod trong bao bì gốc hoặc hủy bỏ đúng cách để đảm bảo bảo quản tốt nhất. Đậy kín bao bì sau khi sử dụng để tránh nhiễm khuẩn và giảm thiểu tác động của môi trường bên ngoài.

Bảo quản Imiquimod ở nơi khô ráo và thoáng mát để tránh ẩm ướt, vì độ ẩm có thể ảnh hưởng đến tính chất của hợp chất.

Để đảm bảo an toàn, hãy đặt Imiquimod ở nơi trẻ em và thú cưng không thể tiếp cận.

Nguồn gốc

Các nhà khoa học tại bộ phận dược phẩm của công ty 3M đã phát hiện ra imiquimod như một chất ức chế sự nhân lên của vi rút herpes simplex dựa trên một dẫn xuất adenine đã biết .

Năm 1997, 3M đã nhận được sự chấp thuận đầu tiên của FDA như một phương pháp điều trị mụn cóc sinh dục bên ngoài và quanh hậu môn dưới nhãn hiệu “Aldara”.

Năm 2004, 3M đã được FDA chấp thuận đưa imiquimod ra thị trường như một phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào đáy bề mặt .

Năm 2006, 3M đã bán hoạt động kinh doanh dược phẩm của mình ở Châu Mỹ cho Graceway Pharmaceuticals, hoạt động kinh doanh dược phẩm ở Châu Âu cho Meda AB và hoạt động kinh doanh dược phẩm ở các lãnh thổ khác cho hai công ty cổ phần tư nhân.

Tháng 9 năm 1998, Imiquimod 5% được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Liên minh Châu Âu.

Tháng 8 năm 2012, Imiquimod 3,75% được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Liên minh Châu Âu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Imiquimod tác động như một chất điều hòa miễn dịch, khuyến khích phản ứng miễn dịch tự nhiên và cả miễn dịch thu được qua việc kích thích sản xuất interferon α (IFN-α) cùng với sự gia tăng số lượng các loại tế bào, như đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và đặc biệt là tế bào lympho B, đồng thời tập trung vào tế bào tua gai.

Imiquimod khởi đầu hoạt động miễn dịch bằng cách tác động lên các tế bào TLR7 và TLR8, sau đó tăng hoạt động của yếu tố NF-κB (factors hạt nhân-kappa B) và khởi đầu phản ứng cảm ứng từ các hợp chất sinh ra trong quá trình viêm, như IFN-α, TNFα (yếu tố gây hoại tử khối u), interleukin như IL-2, IL-6, IL-8, IL-12.

Mặc dù không có tác dụng trực tiếp chống lại virus trong môi trường in-vitro, Imiquimod giúp tạo ra hiệu ứng gián tiếp chống virus thông qua việc tăng cường sự hoạt động của cytokin và kích hoạt hệ thống miễn dịch.

Ngoài việc thúc đẩy sản xuất cytokin từ tế bào tua gai trong quá trình viêm, Imiquimod còn làm tăng sự xuất hiện của dấu hiệu CCR7, giúp tế bào tua gai di chuyển vào hệ thống mạch máu và hạch bạch huyết, nâng cao khả năng sinh tồn của chúng.

Imiquimod cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ sự trưởng thành của tế bào tua gai, mặc dù mức độ di chuyển của chúng vào lớp biểu bì vẫn chưa được xác định. Hơn nữa, trong môi trường in-vitro, Imiquimod cũng kích thích sự tăng sinh của tế bào lympho B.

Ứng dụng trong y học của Imiquimod

Điều trị tăng sinh biểu bì và tăng sinh tế bào biểu bì

Imiquimod được sử dụng để điều trị các tình trạng da như tăng sinh biểu bì (actinic keratosis) và tăng sinh tế bào biểu bì (basal cell carcinoma). Thuốc tác động thông qua việc kích thích hệ thống miễn dịch cục bộ để tấn công và loại bỏ các tế bào bất thường trong da.

Điều trị tận bào biểu bì

Tận bào biểu bì (squamous cell carcinoma in situ) là một loại tình trạng da có nguy cơ biến chứng thành ung thư da. Imiquimod có thể được sử dụng để điều trị tận bào biểu bì, giúp kích thích miễn dịch tự nhiên của cơ thể để loại bỏ tế bào bất thường.

Điều trị mụn có mủ và mụn cóc

Imiquimod cũng có thể được sử dụng trong điều trị mụn có mủ và Imiquimod điều trị mụn cóc . Thuốc có khả năng tác động lên các tế bào viêm nhiễm và tăng cường phản ứng miễn dịch để giúp loại bỏ các biểu hiện da bất thường.

Điều trị viêm da

Imiquimod cũng đã được sử dụng trong việc điều trị các tình trạng như bệnh viêm da cơ địa (lichen planus) và bệnh bề mặt da thấp nhiệt độ (erythema dyschromicum perstans).

Các ứng dụng nghiên cứu

Ngoài những ứng dụng trên, Imiquimod cũng được nghiên cứu để xem xét khả năng sử dụng trong điều trị các bệnh ngoài da khác, như một phương pháp kích thích hệ thống miễn dịch để chống lại một số bệnh nhiễm trùng và ung thư da.

Dược động học

Hấp thu

Imiquimod dùng ở dạng bôi nên gần như có tác dụng tại chỗ. Do đó, sự hấp thu của Imiquimod là rất thấp.

Phân bố

Không có dữ liệu

Chuyển hóa

Không có dữ liệu

Đào thải

Không có dữ liệu

Phương pháp sản xuất

Chuẩn bị nguyên liệu

Các hợp chất hóa học cần thiết cho quá trình tổng hợp Imiquimod cần được chuẩn bị kỹ lưỡng và cẩn thận, bao gồm các chất tạo nền, tác nhân hóa học và các chất tá dược cần thiết.

Tổng hợp Imiquimod

Bước 1: Tổng hợp hợp chất trung gian

Quá trình sản xuất Imiquimod thường bắt đầu bằng việc tổng hợp các hợp chất trung gian thông qua các phản ứng hóa học. Các phản ứng này bao gồm sự kết hợp của các hợp chất và các bước hoá học khác nhau để tạo ra cấu trúc cơ bản của Imiquimod.

Bước 2: Chế biến và tinh chế

Sau khi tạo ra hợp chất trung gian, quá trình chế biến và tinh chế sẽ được thực hiện để loại bỏ các tạp chất và tạo ra sản phẩm sạch hơn.

Kiểm tra chất lượng

Sau khi sản xuất, sản phẩm Imiquimod sẽ được kiểm tra chất lượng để đảm bảo rằng nó đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết. Các phương pháp kiểm tra chất lượng bao gồm phân tích hóa học, kiểm tra độ tinh khiết, kiểm tra độ sạch và kiểm tra hiệu suất.

Đóng gói và lưu trữ

Sau khi kiểm tra chất lượng, Imiquimod được đóng gói vào các đơn vị sử dụng như ống kem hoặc gel, hoặc trong dạng bột tinh thể. Quá trình đóng gói đảm bảo tính vệ sinh và bảo vệ sản phẩm khỏi ánh sáng, độ ẩm và các yếu tố môi trường khác.

Độc tính của Imiquimod

Các triệu chứng quá liều bao gồm các triệu chứng giống cúm, chẳng hạn như sốt, mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, tiêu chảy và đau cơ.

Tương tác của Imiquimod với thuốc khác

Đa phần các thuốc dùng đường bôi trên da thường ít hấp thu và ít có tương tác với các thuốc khác. Tuy nhiên, từ một số dữ liệu thu thập được, Imiquimod có thể sẽ xảy ra khi dùng chung với thuốc này như:

Thuốc chống viêm non-steroid (NSAIDs)

Việc sử dụng Imiquimod cùng với NSAIDs, như ibuprofen hoặc naproxen, có thể gia tăng nguy cơ tổn thương dạ dày và ruột.

Thuốc ức chế miễn dịch

Sử dụng Imiquimod cùng với các loại thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporine hoặc tacrolimus có thể gây ra tác dụng phụ hoặc giảm hiệu quả của cả hai loại thuốc.

Thuốc điều trị ung thư da khác

Khi sử dụng Imiquimod trong điều trị ung thư da, có thể cần xem xét tương tác với các loại thuốc hoá trị khác, chẳng hạn như 5-fluorouracil.

Thuốc gây mất cảm giác da

Sử dụng Imiquimod cùng với thuốc gây mất cảm giác da có thể làm tăng khả năng phản ứng của da đối với tác nhân gây mất cảm giác.

Thuốc dùng trong điều trị nhiễm trùng HIV/AIDS

Sử dụng Imiquimod cùng với các loại thuốc điều trị nhiễm trùng HIV/AIDS có thể tạo ra tương tác không mong muốn hoặc ảnh hưởng đến hiệu quả của cả hai loại thuốc.

Thuốc chống dị ứng

Có thể cần cân nhắc tương tác của Imiquimod với thuốc chống dị ứng, đặc biệt khi sử dụng kem Imiquimod , vì có thể gây ra tác dụng phụ không mong muốn.

Lưu ý khi dùng Imiquimod

Lưu ý và thận trọng chung

Hãy sử dụng Imiquimod theo hướng dẫn của bác sĩ hoặc nhà cung cấp dịch vụ y tế.

Không sử dụng Imiquimod cho các vùng da bị tổn thương, viêm nhiễm hoặc loại trừ các trường hợp được chỉ định.

Tránh để Imiquimod tiếp xúc với miệng, mắt, hay niêm mạc.

Nếu gặp phản ứng phụ không mong muốn, hãy tham khảo ý kiến của các bác sĩ.

Lưu ý cho người đang mang thai

Không khuyến cáo sử dụng Imiquimod cho phụ nữ có thai khi chưa tham khảo ý kiến với bác sĩ.

Trước khi sử dụng Imiquimod, phụ nữ có thai nên tham khảo với bác sĩ để đảm bảo an toàn cho thai nhi.

Trong tình huống cần thiết, bác sĩ mới sẽ quyết định liệu có nên sử dụng Imiquimod trong thai kỳ hay không.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Imiquimod có thể được bài tiết qua sữa mẹ.

Không khuyến cáo sử dụng Imiquimod cho phụ nữ có thai khi chưa tham khảo ý kiến với bác sĩ.

Phụ nữ đang cho con bú nên thảo luận với bác sĩ trước khi sử dụng sản phẩm.

Bác sĩ sẽ đánh giá các lợi ích và rủi ro của việc sử dụng Imiquimod trong việc quyết định liệu nên tiếp tục cho con bú hay không.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Imiquimod có thể gây ra các tác dụng phụ như ngứa, đỏ, hoặc sưng da ở vùng được điều trị.

Nếu gặp các triệu chứng này, hãy cẩn trọng khi tham gia giao thông hoặc vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Imiquimod trong Y học

Thuốc kháng sinh và Imiquimod điều trị u lympho tế bào T ở da ở cựu chiến binh: Nhóm bệnh nhân phơi nhiễm chất độc màu da cam

Antibiotics and Imiquimod for Cutaneous T-Cell Lymphoma in Veterans: A Patient Population with Agent Orange Exposure

Bài học kinh nghiệm: Nhiễm Staphylococcus aureus trong u lympho tế bào T ở da (CTCL) được cho là góp phần vào sự tiến triển của bệnh; do đó, điều trị bổ sung bằng kháng sinh cần được điều tra thêm. Thử nghiệm điều trị bằng kháng sinh này sau đó là imiquimod trong CTCL giai đoạn đầu đã không được hoàn thành vì những khó khăn trong việc tích lũy bệnh nhân.

Lý lịch: U lympho tế bào T ở da (CTCL), một dạng u lympho không Hodgkin, là một nhóm các khối u ác tính không đồng nhất của các tế bào lympho T có trí nhớ trưởng thành. Nó có tỷ lệ mắc hàng năm được điều chỉnh theo độ tuổi là 7,5 trên một triệu người trong dân số Hoa Kỳ [1]. Nguyên nhân của CTCL vẫn chưa được biết, nhưng các nghiên cứu dịch tễ học đã báo cáo các mối liên hệ tiềm ẩn với các yếu tố môi trường và nghề nghiệp, bao gồm phơi nhiễm chất độc màu da cam ở các cựu chiến binh Việt Nam [2]. Cả phương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân đều được xác định là có hiệu quả trong CTCL; việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, với mục tiêu tổng thể là cải thiện các triệu chứng do tính chất mãn tính và tái phát của bệnh. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng CTCL trở nên trầm trọng hơn do sự hiện diện của Staphylococcus aureus trên da và có thể được cải thiện bằng cách điều trị bằng kháng sinh [3].

Phương pháp: Nghiên cứu của chúng tôi được thiết kế để đánh giá tác dụng của kháng sinh và imiquimod đối với CTCL giai đoạn đầu. Bệnh nhân trong độ tuổi từ 30-89 với CTCL giai đoạn I và II đủ điều kiện đăng ký. Họ không thể được điều trị đồng thời và thiết kế nghiên cứu bao gồm thời gian rửa sạch 14 ngày sau khi ngừng điều trị CTCL. Giai đoạn rửa trôi được theo sau bởi doxycycline 100 mg pobid trong 14 ngày và sau đó hai gói (250 mg mỗi gói) kem imiquimod 5% bôi lên các tổn thương hoạt động lâm sàng nhiều nhất 3 ngày một tuần (thứ Hai, thứ Tư và thứ Sáu) trong 28 ngày . Các tổn thương da được đo bằng Công cụ đánh giá theo trọng số mức độ nghiêm trọng đã sửa đổi (mSWAT).

Kết quả: Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận hai bệnh nhân mắc CTCL giai đoạn đầu vì khó xác định bệnh nhân mắc CTCL hoạt động có thể ngừng tất cả các liệu pháp. Hai bệnh nhân ghi danh đã hoàn thành tất cả các liệu pháp. Một bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn sau imiquimod, trong khi bệnh nhân kia có bệnh ổn định.

Kết luận: Thuốc kháng sinh và imiquimod đã được báo cáo là có tác dụng đơn lẻ trong CTCL; chúng tôi đã không đăng ký đủ bệnh nhân để đánh giá giá trị trong trình tự điều trị bằng kháng sinh sau đó là imiquimod.

Tài liệu tham khảo

Drugbank, Imiquimod , truy cập ngày 18/08/2023.
Pubchem, Imiquimod , truy cập ngày 18/08/2023.
Del Guzzo, C. A., Kojadinovic, A., Vinnakota, R. R., Geskin, L. J., Newman, J. C., Langhoff, E., … & Dana, A. N. (2021). Antibiotics and Imiquimod for Cutaneous T-Cell Lymphoma in Veterans: A Patient Population with Agent Orange Exposure . The Oncologist, 26(9), 727-e1488.